JP2002154963A - 徐放性抗腫瘍剤 - Google Patents
徐放性抗腫瘍剤Info
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- JP2002154963A JP2002154963A JP2000346430A JP2000346430A JP2002154963A JP 2002154963 A JP2002154963 A JP 2002154963A JP 2000346430 A JP2000346430 A JP 2000346430A JP 2000346430 A JP2000346430 A JP 2000346430A JP 2002154963 A JP2002154963 A JP 2002154963A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 カンプトテシン又はその誘導体を内包
し、ポリマーで形成されたマイクロスフェアを含有する
ことを特徴とする徐放性抗腫瘍剤。 【効果】 本発明のマイクロスフェアは、従来の注射製
剤と比較して、抗腫瘍効果が向上し、且つ効果が持続
し、注入部より離れた部位に有る腫瘍にも効果を発揮し
うる。
し、ポリマーで形成されたマイクロスフェアを含有する
ことを特徴とする徐放性抗腫瘍剤。 【効果】 本発明のマイクロスフェアは、従来の注射製
剤と比較して、抗腫瘍効果が向上し、且つ効果が持続
し、注入部より離れた部位に有る腫瘍にも効果を発揮し
うる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カンプトテシン又
はその誘導体を含有する徐放性抗腫瘍剤に関する。
はその誘導体を含有する徐放性抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】中国原産の喜樹（Camptotheca acuminat
a）の樹皮、根、果実、葉等から単離されたカンプトテ
シン（以下ＣＰＴと略記する）は、五環性のアルカロイ
ドであり、核酸合成を阻害することによって抗腫瘍活性
を示すことが知られている。また、毒性の低減、効果の
増強等を目的とした９−アミノメチル−１０−ヒドロキ
シカンプトテシン、７−エチルカンプトテシン、７−エ
チル−１０−ヒドロキシカンプトテシン等で代表される
各種誘導体も報告されており、肺癌、消化器癌、卵巣
癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌、睾
丸腫瘍等の治療に用いられている。ＣＰＴの水溶性半合
成誘導体である７−エチル−１０−［４−（１−ピペリ
ジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテ
シン（以下ＣＰＴ−１１と略記する）も同様に多種の腫
瘍に対して抗腫瘍作用を有し、かつＣＰＴに比べ毒性が
軽減された化合物として知られている。また、ＣＰＴ−
１１は生体内で代謝され、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを
強く阻害する７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテ
シン（以下ＳＮ−３８と略記する）となって、活性が現
れるとされている。また、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍作用は
ＳＮ−３８濃度に決定的に依存しているとされ、例えば
Ｌ１２１０細胞に対するＳＮ−３８のＥＤ50値は１ｎｇ
／ｍｌ前後であり、血漿中のＳＮ−３８濃度をＥＤ50値
よりも高く維持することが良好な有効性を得るために重
要であると報告されている（N.Kaneda等，Cancer Re
s.，50，1715-1720(1990)、Y.Kawato等，Cancer Res.，
51，4187-4191(1991)、K.Okada等，Antibiot. Chemothe
r.，9，221-228(1993)）。
a）の樹皮、根、果実、葉等から単離されたカンプトテ
シン（以下ＣＰＴと略記する）は、五環性のアルカロイ
ドであり、核酸合成を阻害することによって抗腫瘍活性
を示すことが知られている。また、毒性の低減、効果の
増強等を目的とした９−アミノメチル−１０−ヒドロキ
シカンプトテシン、７−エチルカンプトテシン、７−エ
チル−１０−ヒドロキシカンプトテシン等で代表される
各種誘導体も報告されており、肺癌、消化器癌、卵巣
癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌、睾
丸腫瘍等の治療に用いられている。ＣＰＴの水溶性半合
成誘導体である７−エチル−１０−［４−（１−ピペリ
ジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテ
シン（以下ＣＰＴ−１１と略記する）も同様に多種の腫
瘍に対して抗腫瘍作用を有し、かつＣＰＴに比べ毒性が
軽減された化合物として知られている。また、ＣＰＴ−
１１は生体内で代謝され、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを
強く阻害する７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテ
シン（以下ＳＮ−３８と略記する）となって、活性が現
れるとされている。また、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍作用は
ＳＮ−３８濃度に決定的に依存しているとされ、例えば
Ｌ１２１０細胞に対するＳＮ−３８のＥＤ50値は１ｎｇ
／ｍｌ前後であり、血漿中のＳＮ−３８濃度をＥＤ50値
よりも高く維持することが良好な有効性を得るために重
要であると報告されている（N.Kaneda等，Cancer Re
s.，50，1715-1720(1990)、Y.Kawato等，Cancer Res.，
51，4187-4191(1991)、K.Okada等，Antibiot. Chemothe
r.，9，221-228(1993)）。
【０００３】一方、カンプトテシン誘導体の徐放性製剤
に関する報告としては、例えば乳酸−グリコール酸共重
合体よりなるマトリックスに担持させた徐放性薬剤が開
示されている（特開平１０−０１７４７２号公報）。し
かしながら、この方法により製造し得るのは錠剤であ
り、経口投与や皮下投与等の使用形態には適しているも
のの、肺内投与用肺癌治療剤のような吸入粉剤、又は注
射剤のような剤形には難い等、その使用方法には制限が
あった。
に関する報告としては、例えば乳酸−グリコール酸共重
合体よりなるマトリックスに担持させた徐放性薬剤が開
示されている（特開平１０−０１７４７２号公報）。し
かしながら、この方法により製造し得るのは錠剤であ
り、経口投与や皮下投与等の使用形態には適しているも
のの、肺内投与用肺癌治療剤のような吸入粉剤、又は注
射剤のような剤形には難い等、その使用方法には制限が
あった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、カンプトテシン又はその誘導体の局所、或いは血中
濃度を長期間にわたり有効域に保つ事が出来、且ついか
なる剤形にも対応しうる徐放性製剤を提供することにあ
る。
は、カンプトテシン又はその誘導体の局所、或いは血中
濃度を長期間にわたり有効域に保つ事が出来、且ついか
なる剤形にも対応しうる徐放性製剤を提供することにあ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる事情を鑑み鋭意研
究した結果、本発明者は、カンプトテシン又はその誘導
体をポリマーで形成されたマクロスフェア中に内包せし
めれば、カンプトテシン誘導体の局所、及び血中濃度が
長期間にわたり有効域に保たれ、持続的な抗腫瘍効果を
発現する徐放性抗腫瘍剤が得られることを見出し、本発
明を完成した。すなわち、本発明は、カンプトテシン又
はその誘導体を内包し、ポリマーで形成されたマイクロ
スフェアを含有することを特徴とする徐放性抗腫瘍剤を
提供するものである。
究した結果、本発明者は、カンプトテシン又はその誘導
体をポリマーで形成されたマクロスフェア中に内包せし
めれば、カンプトテシン誘導体の局所、及び血中濃度が
長期間にわたり有効域に保たれ、持続的な抗腫瘍効果を
発現する徐放性抗腫瘍剤が得られることを見出し、本発
明を完成した。すなわち、本発明は、カンプトテシン又
はその誘導体を内包し、ポリマーで形成されたマイクロ
スフェアを含有することを特徴とする徐放性抗腫瘍剤を
提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明におけるカンプトテシン又
はカンプトテシン誘導体としては、天然のカンプトテシ
ン、天然由来のカンプトテシン誘導体（１０−ヒドロキ
シカンプトテシン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、
９−メトキシカンプトテシン、１０−メトキシカンプト
テシン、１１−メトキシカンプトテシン等）、及び全合
成法で得られたカンプトテシン及びカンプトテシン誘導
体（特開平１−１８６８９２号公報、特開平１−２７９
８９１号公報）などが挙げられる。また、天然のカンプ
トテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる、半合
成法によるカンプトテシン誘導体等も挙げられる。
はカンプトテシン誘導体としては、天然のカンプトテシ
ン、天然由来のカンプトテシン誘導体（１０−ヒドロキ
シカンプトテシン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、
９−メトキシカンプトテシン、１０−メトキシカンプト
テシン、１１−メトキシカンプトテシン等）、及び全合
成法で得られたカンプトテシン及びカンプトテシン誘導
体（特開平１−１８６８９２号公報、特開平１−２７９
８９１号公報）などが挙げられる。また、天然のカンプ
トテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる、半合
成法によるカンプトテシン誘導体等も挙げられる。
【０００７】半合成法によるカンプトシン誘導体として
は、７−ヒドロキシメチル体及びその誘導体（特公昭６
２−４２９１１号公報及び特公昭６２−４２９１３号公
報）、７−アルデヒド体及びその誘導体（特公昭６２−
４７１９１号公報、特公昭６２−４７１９２号公報及び
特公昭６２−４７１８９号公報）、７−エチルカンプト
テシン、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシ
ン、７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１
−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシンなどの
７−アルキル体（特公昭６２−４２９１４号公報）、７
−カルボン酸誘導体（特開昭５８−１５４５８２号公
報）、５−ヒドロキシ体及びその誘導体（特公昭６２−
４２９１２号公報、特開昭５６−１２３９４号公報、特
公昭６３−６０７２号公報）、カンプトテシンのＡ環の
９位、１０位、１１位及び１２位にニトロ基、アミノ
基、ハロゲン基などの種々の置換基を有する誘導体（特
公昭６２−４７１９３号公報、特公昭６３−６０７０号
公報、特公平３−１０６３０号公報、特公平３−１２０
７０号公報、特公平４−３４９９９号公報）が挙げられ
る。更に、カンプトテシン誘導体を水溶性型のプロドラ
ッグタイプのものとした誘導体群、例えば、Ａ環にアミ
ノカルボニロキシ基を有するもの（特公平３−６８００
７号公報）、Ａ環のヒドロキシル基をリン酸エステル、
硫酸エステル、グリコシドとしたもの（特公平５−６９
１１２号公報、特開昭６２−１９５３８４号公報、特開
昭６３−２３８０９８号公報）、また、２０位水酸基に
各種可溶化基を結合させたもの（特公平５−６９１１１
号公報、特開平１−２４９７７７号公報）、Ｅ環ラクト
ン環開環型の可溶化誘導体（特開平１−１３１１７９号
公報）などが挙げられる。
は、７−ヒドロキシメチル体及びその誘導体（特公昭６
２−４２９１１号公報及び特公昭６２−４２９１３号公
報）、７−アルデヒド体及びその誘導体（特公昭６２−
４７１９１号公報、特公昭６２−４７１９２号公報及び
特公昭６２−４７１８９号公報）、７−エチルカンプト
テシン、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシ
ン、７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１
−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシンなどの
７−アルキル体（特公昭６２−４２９１４号公報）、７
−カルボン酸誘導体（特開昭５８−１５４５８２号公
報）、５−ヒドロキシ体及びその誘導体（特公昭６２−
４２９１２号公報、特開昭５６−１２３９４号公報、特
公昭６３−６０７２号公報）、カンプトテシンのＡ環の
９位、１０位、１１位及び１２位にニトロ基、アミノ
基、ハロゲン基などの種々の置換基を有する誘導体（特
公昭６２−４７１９３号公報、特公昭６３−６０７０号
公報、特公平３−１０６３０号公報、特公平３−１２０
７０号公報、特公平４−３４９９９号公報）が挙げられ
る。更に、カンプトテシン誘導体を水溶性型のプロドラ
ッグタイプのものとした誘導体群、例えば、Ａ環にアミ
ノカルボニロキシ基を有するもの（特公平３−６８００
７号公報）、Ａ環のヒドロキシル基をリン酸エステル、
硫酸エステル、グリコシドとしたもの（特公平５−６９
１１２号公報、特開昭６２−１９５３８４号公報、特開
昭６３−２３８０９８号公報）、また、２０位水酸基に
各種可溶化基を結合させたもの（特公平５−６９１１１
号公報、特開平１−２４９７７７号公報）、Ｅ環ラクト
ン環開環型の可溶化誘導体（特開平１−１３１１７９号
公報）などが挙げられる。
【０００８】また、カンプトテシン誘導体には、上記カ
ンプトテシン又はカンプトテシン誘導体の塩も含まれ
る。当該塩としてはアルカリ金属塩、有機酸塩、無機酸
塩等が挙げられ、具体的にはカンプトテシンナトリウム
塩、塩酸イリノテカンが挙げられる。
ンプトテシン又はカンプトテシン誘導体の塩も含まれ
る。当該塩としてはアルカリ金属塩、有機酸塩、無機酸
塩等が挙げられ、具体的にはカンプトテシンナトリウム
塩、塩酸イリノテカンが挙げられる。
【０００９】本発明に使用されるカンプトテシン又はそ
の誘導体の量は、標的となる腫瘍に有効で且つ白血球減
少などの重篤な副作用を招かない濃度であればよく、各
々の活性又は目的に合わせて適宜決定すればよい。例え
ば、塩酸イリノテカンであれば１回の投与量は、体重あ
たり１０〜２００ｍｇ／ｋｇ、特に５０〜１００ｍｇ／
ｋｇが好ましい。
の誘導体の量は、標的となる腫瘍に有効で且つ白血球減
少などの重篤な副作用を招かない濃度であればよく、各
々の活性又は目的に合わせて適宜決定すればよい。例え
ば、塩酸イリノテカンであれば１回の投与量は、体重あ
たり１０〜２００ｍｇ／ｋｇ、特に５０〜１００ｍｇ／
ｋｇが好ましい。
【００１０】本発明のマイクロスフェアを形成するポリ
マーとしては、マイクロスフェアを形成することにより
徐放性機能を発揮するポリマーであれば、いずれも好適
に使用する事ができ、例えばポリ乳酸、乳酸−グリコー
ル酸共重合体、ポリグリコール酸、アルブミン、ゼラチ
ン、コラーゲン等の生分解性を有する高分子類を挙げる
ことができるが、このうち特にポリ乳酸、乳酸−グリコ
ール酸共重合体が好ましい。乳酸−グリコール酸共重合
体における乳酸とグリコール酸の重合比は１０：１〜
１：１０が好ましい。ここで乳酸としてはＤ−乳酸、Ｌ
−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸のいずれも使用できるが、Ｄ，Ｌ
−乳酸が特に好ましい。
マーとしては、マイクロスフェアを形成することにより
徐放性機能を発揮するポリマーであれば、いずれも好適
に使用する事ができ、例えばポリ乳酸、乳酸−グリコー
ル酸共重合体、ポリグリコール酸、アルブミン、ゼラチ
ン、コラーゲン等の生分解性を有する高分子類を挙げる
ことができるが、このうち特にポリ乳酸、乳酸−グリコ
ール酸共重合体が好ましい。乳酸−グリコール酸共重合
体における乳酸とグリコール酸の重合比は１０：１〜
１：１０が好ましい。ここで乳酸としてはＤ−乳酸、Ｌ
−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸のいずれも使用できるが、Ｄ，Ｌ
−乳酸が特に好ましい。
【００１１】用いるポリマーの重量平均分子量は５，０
００〜２０，０００であるのが、徐放性の点から特に好
ましい。
００〜２０，０００であるのが、徐放性の点から特に好
ましい。
【００１２】本発明で用いられるマイクロスフェアとし
ては、通常の方法で製造したものであれば良い。このよ
うな製造方法としては例えば、クロロホルム等の有機溶
媒にカンプトテシン又はその誘導体とポリマーを任意の
配合比で溶解した後、その溶解液をゼラチン水溶液中に
攪拌しながら滴下する。得られた乳濁液を減圧下で加熱
攪拌した後、遠心分離によって得られたマイクロスフェ
アを回収し、乾燥して用いればよい。なお、特開平１０
−０１７４７２号には、カンプトテシン誘導体と乳酸−
グリコール酸共重合体とをジクロロメタンに溶解後、乾
固せしめ粉末化する方法が記載されているが、かかる手
段ではマイクロスフェアは形成されない。
ては、通常の方法で製造したものであれば良い。このよ
うな製造方法としては例えば、クロロホルム等の有機溶
媒にカンプトテシン又はその誘導体とポリマーを任意の
配合比で溶解した後、その溶解液をゼラチン水溶液中に
攪拌しながら滴下する。得られた乳濁液を減圧下で加熱
攪拌した後、遠心分離によって得られたマイクロスフェ
アを回収し、乾燥して用いればよい。なお、特開平１０
−０１７４７２号には、カンプトテシン誘導体と乳酸−
グリコール酸共重合体とをジクロロメタンに溶解後、乾
固せしめ粉末化する方法が記載されているが、かかる手
段ではマイクロスフェアは形成されない。
【００１３】本発明で使用されるポリマーの量として
は、剤形や用いる基剤等によって適宜調製すればよい
が、例えばカンプトテシン又はその誘導体に対して２０
重量倍以下であればよく、特に３〜７重量倍投入するの
が好ましい。
は、剤形や用いる基剤等によって適宜調製すればよい
が、例えばカンプトテシン又はその誘導体に対して２０
重量倍以下であればよく、特に３〜７重量倍投入するの
が好ましい。
【００１４】本発明のマイクロスフェアは、目的とする
剤形によっても異なるが、２００μｍよりも小さい粒径
であることが好ましく、より好ましくは２〜７０μｍ、
特に１０〜３０μｍであることが好ましい。剤形ごとに
考えた場合、例えば腫瘍の栄養血管に投与する塞栓療法
の場合は５０〜７０μｍ程度、皮下投与用製剤としては
２０〜５０μｍ、エアゾール剤或いは吸入粉剤としては
２〜５μｍが好ましい。
剤形によっても異なるが、２００μｍよりも小さい粒径
であることが好ましく、より好ましくは２〜７０μｍ、
特に１０〜３０μｍであることが好ましい。剤形ごとに
考えた場合、例えば腫瘍の栄養血管に投与する塞栓療法
の場合は５０〜７０μｍ程度、皮下投与用製剤としては
２０〜５０μｍ、エアゾール剤或いは吸入粉剤としては
２〜５μｍが好ましい。
【００１５】かかるマイクロスフェアには、このほかに
分散補助剤、賦形剤等の製薬的に不活性な担体を用いて
もよく、ガス等の噴射剤、推進剤と混合して用いること
もできる。このような担体としては、例えば、マンニト
ール、乳糖、デキストランなどの水溶性の単糖類、オリ
ゴ糖類及び多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例え
ば結晶性セルロース、α―セルロース、架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体など
の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒド
ロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱
粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれら
の誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例え
ばアラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及び
それらの誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性のガム
類；例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸
及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキ
シエチルメタクリレート及びそれらの誘導体などの架橋
ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソ
ーム等分子集合体を形成する脂質類糖を挙げることがで
きる。
分散補助剤、賦形剤等の製薬的に不活性な担体を用いて
もよく、ガス等の噴射剤、推進剤と混合して用いること
もできる。このような担体としては、例えば、マンニト
ール、乳糖、デキストランなどの水溶性の単糖類、オリ
ゴ糖類及び多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例え
ば結晶性セルロース、α―セルロース、架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体など
の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒド
ロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱
粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれら
の誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例え
ばアラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及び
それらの誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性のガム
類；例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸
及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキ
シエチルメタクリレート及びそれらの誘導体などの架橋
ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソ
ーム等分子集合体を形成する脂質類糖を挙げることがで
きる。
【００１６】噴射剤、推進剤としては、例えばクロロフ
ルオロカーボン類、ハイドロフルオロカーボン類、ハイ
ドロカーボン類、ジメチルエーテル、窒素ガスなどを挙
げることができる
ルオロカーボン類、ハイドロフルオロカーボン類、ハイ
ドロカーボン類、ジメチルエーテル、窒素ガスなどを挙
げることができる
【００１７】本発明のマイクロスフェアは、吸入粉剤、
吸入液剤、エアゾール剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、
乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠
剤、トローチ剤、リモナーデ剤等の内服、又は注射剤等
の剤形で使用することができる。
吸入液剤、エアゾール剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、
乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠
剤、トローチ剤、リモナーデ剤等の内服、又は注射剤等
の剤形で使用することができる。
【００１８】
【実施例】以下に実施例をもって本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれに制限されるものではない。
明するが、本発明はこれに制限されるものではない。
【００１９】実施例１（マイクロスフェアの調製） カンプトテシン誘導体としては塩酸イリノテカン（７−
エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリ
ジノ］カルボニルオキシカンプトテシン塩酸塩；（株）
ヤクルト本社製）を、ポリマーとしては、（Ｄ，Ｌ−乳
酸−グリコール酸）のコポリマー（３：１、ｍｏｌ／ｍ
ｏｌ）、（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）のコポリマー
（１：１、ｍｏｌ／ｍｏｌ）、及びポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸
（いずれも分子量１０，０００；和光純薬（株）製）を
用いた。
エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリ
ジノ］カルボニルオキシカンプトテシン塩酸塩；（株）
ヤクルト本社製）を、ポリマーとしては、（Ｄ，Ｌ−乳
酸−グリコール酸）のコポリマー（３：１、ｍｏｌ／ｍ
ｏｌ）、（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）のコポリマー
（１：１、ｍｏｌ／ｍｏｌ）、及びポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸
（いずれも分子量１０，０００；和光純薬（株）製）を
用いた。
【００２０】塩酸イリノテカン（以下ＣＰＴ−１１と略
記する）をｐＨ８．５の弱アルカリ性水溶液に懸濁し、
クロロホルムで抽出した後に、溶媒を蒸発させて凝固さ
せた。このＣＰＴ−１１（３００ｍｇ）とポリマー（１
２００ｍｇ）をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解した
後、その溶解液を２％（ｗ／ｖ）ゼラチン水溶液中に６
００ｒｐｍで攪拌しながら滴下した。その結果得られた
乳濁液を４５℃まで徐々に加熱し、アスピレーターを用
い減圧下で攪拌した。形成したマイクロスフェアは３０
００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離により回収した。マイ
クロスフェアは十分量の水を用いた３０００ｒｐｍ、１
０分間の遠心分離により３回繰り返し洗浄した。洗浄し
たマイクロスフェアはシリカゲルを入れたデシケーター
内で室温乾燥した。ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、（Ｄ，Ｌ−乳
酸−グリコール酸）のコポリマー（１：１、ｍｏｌ／ｍ
ｏｌ）、及び（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）のコポリ
マー（３：１、ｍｏｌ／ｍｏｌ）を用いて調製したＣＰ
Ｔ−１１を含むマイクロスフェアを、以後それぞれＭ０
０１０、Ｍ５０１０、Ｍ７５１０と略記する。
記する）をｐＨ８．５の弱アルカリ性水溶液に懸濁し、
クロロホルムで抽出した後に、溶媒を蒸発させて凝固さ
せた。このＣＰＴ−１１（３００ｍｇ）とポリマー（１
２００ｍｇ）をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解した
後、その溶解液を２％（ｗ／ｖ）ゼラチン水溶液中に６
００ｒｐｍで攪拌しながら滴下した。その結果得られた
乳濁液を４５℃まで徐々に加熱し、アスピレーターを用
い減圧下で攪拌した。形成したマイクロスフェアは３０
００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離により回収した。マイ
クロスフェアは十分量の水を用いた３０００ｒｐｍ、１
０分間の遠心分離により３回繰り返し洗浄した。洗浄し
たマイクロスフェアはシリカゲルを入れたデシケーター
内で室温乾燥した。ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、（Ｄ，Ｌ−乳
酸−グリコール酸）のコポリマー（１：１、ｍｏｌ／ｍ
ｏｌ）、及び（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）のコポリ
マー（３：１、ｍｏｌ／ｍｏｌ）を用いて調製したＣＰ
Ｔ−１１を含むマイクロスフェアを、以後それぞれＭ０
０１０、Ｍ５０１０、Ｍ７５１０と略記する。
【００２１】実施例２（薬物含量、粒子サイズ、形状） 得られたマイクロスフェアの薬物含量、粒子サイズ、及
び形状について測定した。すなわち、一定量のマイクロ
スフェアをクロロホルム中に溶解した後、ＨＩＴＡＣＨ
Ｉ ２２Ａ分光光度計（日立製作所（株）製）を用いた
３６５ｎｍの吸光光度法により薬物含量を測定した。一
方、粒子径と形状の測定には以下の方法を用いた。すな
わち、約２００Åの膜厚で金をコーティングした後に、
ＪＥＯＬＪＳＭ−Ｔ２００走査電子顕微鏡（日本電子
（株）製）を用いて測定した。
び形状について測定した。すなわち、一定量のマイクロ
スフェアをクロロホルム中に溶解した後、ＨＩＴＡＣＨ
Ｉ ２２Ａ分光光度計（日立製作所（株）製）を用いた
３６５ｎｍの吸光光度法により薬物含量を測定した。一
方、粒子径と形状の測定には以下の方法を用いた。すな
わち、約２００Åの膜厚で金をコーティングした後に、
ＪＥＯＬＪＳＭ−Ｔ２００走査電子顕微鏡（日本電子
（株）製）を用いて測定した。
【００２２】測定の結果、得られたマイクロスフェアの
平均粒子径は約１０μｍであり、変動領域は５〜４０μ
ｍであった。また、マイクロスフェアの形状は、ほぼ球
状であった。Ｍ００１０、Ｍ５０１０、及びＭ７５１０
の薬物含量は、各々７．２、７．５、及び７．２％（ｗ
／ｖ）であり、ＨＰＬＣの分析により、各マイクロスフ
ェアに含有されているＣＰＴ−１１は、ラクトン型とし
て存在していることがわかった。
平均粒子径は約１０μｍであり、変動領域は５〜４０μ
ｍであった。また、マイクロスフェアの形状は、ほぼ球
状であった。Ｍ００１０、Ｍ５０１０、及びＭ７５１０
の薬物含量は、各々７．２、７．５、及び７．２％（ｗ
／ｖ）であり、ＨＰＬＣの分析により、各マイクロスフ
ェアに含有されているＣＰＴ−１１は、ラクトン型とし
て存在していることがわかった。
【００２３】実施例３（薬物放出特性） マイクロスフェアの薬物放出は、１０ｍｇのマイクロス
フェアを２５ｍｌの１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．
５）に懸濁し、３７℃で１分間に６０回往復振盪するこ
とにより調べた。適時溶液１ｍｌを採取し、３０００ｒ
ｐｍ、１０分間遠心分離した後に上清を上述の緩衝液で
希釈し、３６５ｎｍの分光分析により放出されたＣＰＴ
−１１量を定量した。また、遠心分離後のペレットには
１ｍｌの新鮮な緩衝液を加え、その混合物を上述の反応
溶液に戻した。測定結果を図１〜図３に示す。図中のＣ
ＰＴ−１１放出率（％）は、平均±ＳＤ（ｎ＝３）であ
る。
フェアを２５ｍｌの１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．
５）に懸濁し、３７℃で１分間に６０回往復振盪するこ
とにより調べた。適時溶液１ｍｌを採取し、３０００ｒ
ｐｍ、１０分間遠心分離した後に上清を上述の緩衝液で
希釈し、３６５ｎｍの分光分析により放出されたＣＰＴ
−１１量を定量した。また、遠心分離後のペレットには
１ｍｌの新鮮な緩衝液を加え、その混合物を上述の反応
溶液に戻した。測定結果を図１〜図３に示す。図中のＣ
ＰＴ−１１放出率（％）は、平均±ＳＤ（ｎ＝３）であ
る。
【００２４】その結果、図１〜図３に示したように、放
出速度はＭ５０１０が最も早く、ついでＭ７５１０、Ｍ
００１０の順であった。Ｍ５０１０、及びＭ７５１０は
放出実験開始後４日間でＣＰＴ−１１をそれぞれ６５
％、及び４０％（ｗ／ｖ）放出した。一方、Ｍ００１０
の放出は緩慢で、放出実験開始後４日間で６％（ｗ／
ｖ）放出した。
出速度はＭ５０１０が最も早く、ついでＭ７５１０、Ｍ
００１０の順であった。Ｍ５０１０、及びＭ７５１０は
放出実験開始後４日間でＣＰＴ−１１をそれぞれ６５
％、及び４０％（ｗ／ｖ）放出した。一方、Ｍ００１０
の放出は緩慢で、放出実験開始後４日間で６％（ｗ／
ｖ）放出した。
【００２５】実施例４（薬物動態） （４．１．試料の投与、及び採血方法）実験動物として
は雄Ｗｉｓｔａｒラット（７週齢、Tokyo Laboratory A
nimalScience製）を用いた。麻酔はラットの体重１ｋｇ
に対し０．９ｇとなるようにウレタンを含む生理食塩液
４ｍｌを腹腔内投与して行い、飼料及び水を投与せずに
背部を固定し、８時間後まで採血を行い、その後は固定
せずに飼料及び水を自由摂取させ、採血は浅麻酔下で行
った。ＣＰＴ−１１溶液は、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ
／ｍｌの用量で頚静脈内、或いは腹腔内に投与した。ま
た、ＣＰＴ−１１を含むマイクロスフェアは体重１ｋｇ
あたり５０ｍｇ／ｍｌに相当するＣＰＴ−１１用量で、
以下の手順で腹腔内投与した。すなわち、腹部の皮膚を
約５ｍｍ切開して開腹した後、腹腔内へマイクロスフェ
アを注入し、切開部分を縫合した。採血はヘパリン処理
したシリンジを用いて行い、得られた血液を１５，００
０ｒｐｍ、３０秒間遠心分離した。得られた血漿のうち
０．１ｍｌを試験管に移し、等量の０．１５Ｍリン酸水
溶液を加えて激しくボルテックス攪拌して、分析用試料
とした。
は雄Ｗｉｓｔａｒラット（７週齢、Tokyo Laboratory A
nimalScience製）を用いた。麻酔はラットの体重１ｋｇ
に対し０．９ｇとなるようにウレタンを含む生理食塩液
４ｍｌを腹腔内投与して行い、飼料及び水を投与せずに
背部を固定し、８時間後まで採血を行い、その後は固定
せずに飼料及び水を自由摂取させ、採血は浅麻酔下で行
った。ＣＰＴ−１１溶液は、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ
／ｍｌの用量で頚静脈内、或いは腹腔内に投与した。ま
た、ＣＰＴ−１１を含むマイクロスフェアは体重１ｋｇ
あたり５０ｍｇ／ｍｌに相当するＣＰＴ−１１用量で、
以下の手順で腹腔内投与した。すなわち、腹部の皮膚を
約５ｍｍ切開して開腹した後、腹腔内へマイクロスフェ
アを注入し、切開部分を縫合した。採血はヘパリン処理
したシリンジを用いて行い、得られた血液を１５，００
０ｒｐｍ、３０秒間遠心分離した。得られた血漿のうち
０．１ｍｌを試験管に移し、等量の０．１５Ｍリン酸水
溶液を加えて激しくボルテックス攪拌して、分析用試料
とした。
【００２６】（４．２．ＨＰＬＣ分析）上述の分析用試
料に、内部標準として既知濃度のＣＰＴ−１１を含む同
用量の０．１５Ｍリン酸水溶液を加えた。その混合液を
HPLCシステムと連結した自動化固相抽出システム（Pros
pekt; Spark Holland, Emmen, The Netherlands）のカ
ートリッジ−Ｃ18 analytichemに注入した。カートリ
ッジを10 mMのりん酸で洗浄した後、カートリッジ中の
化合物ＣＰＴ−１１、ＳＮ−３８、ＳＮ−３８のグルク
ロニド（以下ＳＮ−３８Ｇと略す）を移動層を満たした
分析用カラム中へ直接溶出させ、Ｗａｔｅｒｓ ４７０
走査型蛍光検出器（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定し
た。分析用カラムとしては、Ｗａｔｅｒｓ製対称型Ｃ18
カラム Ｐ／Ｎ ４５９０５（内径４．６ｍｍ×１５０
ｍｍ）とＷａｔｅｒｓ製対称型Ｃ18ガードカラム Ｐ／
Ｎ ５４２２５（内径３．９ｍｍ×２０ｍｍ）を連結
し、Ｗａｔｅｒｓ製カラムヒーターを用いて５０℃に保
温して用いた。移動相は４ｍＭの１−デカンスルホン酸
ナトリウムを含む５０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4‐Ｈ3ＰＯ4緩衝
液（ｐＨ３．５）とアセトニトリルの混液（７：３，ｖ
／ｖ）を用いた。流速は１．５ｍｌ／分とした。ＣＰＴ
−１１とＳＮ−３８Ｇは励起波長３７３ｎｍ、検出波長
４２８ｎｍで蛍光定量的に検出した。ＳＮ−３８は励起
波長３８０ｎｍ、検出波長５４０ｎｍで同様に検出し
た。得られた結果を図４〜図８に示す。図４及び図５は
薬物溶液を直接投与した場合、図６〜図８はＣＰＴ−１
１を内包したマイクロスフェアを投与した場合である。
図中の血漿中濃度は平均±Ｓ．Ｅである（ｎ＝３〜
５）。
料に、内部標準として既知濃度のＣＰＴ−１１を含む同
用量の０．１５Ｍリン酸水溶液を加えた。その混合液を
HPLCシステムと連結した自動化固相抽出システム（Pros
pekt; Spark Holland, Emmen, The Netherlands）のカ
ートリッジ−Ｃ18 analytichemに注入した。カートリ
ッジを10 mMのりん酸で洗浄した後、カートリッジ中の
化合物ＣＰＴ−１１、ＳＮ−３８、ＳＮ−３８のグルク
ロニド（以下ＳＮ−３８Ｇと略す）を移動層を満たした
分析用カラム中へ直接溶出させ、Ｗａｔｅｒｓ ４７０
走査型蛍光検出器（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定し
た。分析用カラムとしては、Ｗａｔｅｒｓ製対称型Ｃ18
カラム Ｐ／Ｎ ４５９０５（内径４．６ｍｍ×１５０
ｍｍ）とＷａｔｅｒｓ製対称型Ｃ18ガードカラム Ｐ／
Ｎ ５４２２５（内径３．９ｍｍ×２０ｍｍ）を連結
し、Ｗａｔｅｒｓ製カラムヒーターを用いて５０℃に保
温して用いた。移動相は４ｍＭの１−デカンスルホン酸
ナトリウムを含む５０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4‐Ｈ3ＰＯ4緩衝
液（ｐＨ３．５）とアセトニトリルの混液（７：３，ｖ
／ｖ）を用いた。流速は１．５ｍｌ／分とした。ＣＰＴ
−１１とＳＮ−３８Ｇは励起波長３７３ｎｍ、検出波長
４２８ｎｍで蛍光定量的に検出した。ＳＮ−３８は励起
波長３８０ｎｍ、検出波長５４０ｎｍで同様に検出し
た。得られた結果を図４〜図８に示す。図４及び図５は
薬物溶液を直接投与した場合、図６〜図８はＣＰＴ−１
１を内包したマイクロスフェアを投与した場合である。
図中の血漿中濃度は平均±Ｓ．Ｅである（ｎ＝３〜
５）。
【００２７】図４に示したように、ＣＰＴ−１１を静注
した場合、ＣＰＴ−１１及びＳＮ−３８Ｇ濃度はＳＮ−
３８よりも高かった。ＳＮ−３８Ｇの濃度が高かったこ
とは、ＳＮ−３８のグルクロン酸抱合が急速であること
を示している。ＳＮ−３８Ｇ濃度は、投与後２４時間を
超えるとＣＰＴ−１１及びＳＮ−３８よりも高かった。
図５から、ＣＰＴ−１１の腹腔内投与３０分後にＣＰＴ
−１１及びＳＮ−３８Ｇは最大濃度に達し、このピーク
の後にこれらの血漿濃度は静注の場合と同様に低下し
た。このことは注入部位から血液循環へＣＰＴ−１１が
迅速に移動することを示している。腹腔内投与１５分後
のＳＮ−３８濃度はＳＮ−３８Ｇ濃度よりもわずかに高
かったが、それ以後は逆転した。腹腔内投与２４時間以
後のＳＮ−３８Ｇ濃度はＣＰＴ−１１やＳＮ−３８の濃
度よりも高かったが、これは静注の場合と同様であっ
た。
した場合、ＣＰＴ−１１及びＳＮ−３８Ｇ濃度はＳＮ−
３８よりも高かった。ＳＮ−３８Ｇの濃度が高かったこ
とは、ＳＮ−３８のグルクロン酸抱合が急速であること
を示している。ＳＮ−３８Ｇ濃度は、投与後２４時間を
超えるとＣＰＴ−１１及びＳＮ−３８よりも高かった。
図５から、ＣＰＴ−１１の腹腔内投与３０分後にＣＰＴ
−１１及びＳＮ−３８Ｇは最大濃度に達し、このピーク
の後にこれらの血漿濃度は静注の場合と同様に低下し
た。このことは注入部位から血液循環へＣＰＴ−１１が
迅速に移動することを示している。腹腔内投与１５分後
のＳＮ−３８濃度はＳＮ−３８Ｇ濃度よりもわずかに高
かったが、それ以後は逆転した。腹腔内投与２４時間以
後のＳＮ−３８Ｇ濃度はＣＰＴ−１１やＳＮ−３８の濃
度よりも高かったが、これは静注の場合と同様であっ
た。
【００２８】一方、図６〜図８に示したように、マイク
ロスフェアを腹腔内投与した場合、投与２４時間後の血
漿中ＣＰＴ−１１濃度は、Ｍ５０１０が最も高く、次い
でＭ７５１０，Ｍ００１０の順に高かった。また、Ｍ５
０１０は投与後２４時間以後、ＣＰＴ−１１溶液を静注
あるいは腹腔内注射した場合よりも高いＣＰＴ−１１濃
度を示した。Ｍ７５１０は投与４８時間後及び７２時間
後に、ＣＰＴ−１１溶液を静注した場合よりも高いＣＰ
Ｔ−１１濃度を示した。一方、Ｍ００１０は投与７２時
間後にＣＰＴ−１１溶液を静注した場合よりも高いＣＰ
Ｔ−１１濃度を示す傾向があったが、一方で投与２４時
間後にＣＰＴ−１１溶液を腹腔内注射した場合よりもＣ
ＰＴ−１１濃度が低くなる傾向があった。血漿中ＳＮ−
３８濃度は、投与４８時間後にはＭ５０１０及びＭ７５
１０はＣＰＴ−１１溶液を静注した場合よりも高い濃度
を示した。一方、Ｍ００１０の投与では投与２４時間後
にはＳＮ−３８濃度は検出不能となった。また、いずれ
のマイクロスフェアも、投与後の血漿中ＳＮ−３８Ｇ濃
度は一定であった。しかしながらＣＰＴ−１１溶液の静
注、あるいは腹腔注射した場合と比べると、すべてのミ
クロスフェアで投与２４時間後まではＳＮ−３８Ｇ濃度
は有意に低かったが、４８時間以降はＳＮ−３８Ｇ濃度
は同等であった。Ｍ５０１０とＭ７５１０に関しては、
ＳＮ−３８濃度とＳＮ−３８Ｇ濃度の比は投与２４時間
後には１／１０〜１／２０程度に維持されていた。以上
の結果は、いずれのマイクロスフェアも、血液循環中に
ＣＰＴ−１１を連続的に供給できることを示している。
特にＭ５０１０、及びＭ７５１０は、抗腫瘍活性を示す
ＳＭ−３８を高い濃度で連続的に供給できることを示し
ている。
ロスフェアを腹腔内投与した場合、投与２４時間後の血
漿中ＣＰＴ−１１濃度は、Ｍ５０１０が最も高く、次い
でＭ７５１０，Ｍ００１０の順に高かった。また、Ｍ５
０１０は投与後２４時間以後、ＣＰＴ−１１溶液を静注
あるいは腹腔内注射した場合よりも高いＣＰＴ−１１濃
度を示した。Ｍ７５１０は投与４８時間後及び７２時間
後に、ＣＰＴ−１１溶液を静注した場合よりも高いＣＰ
Ｔ−１１濃度を示した。一方、Ｍ００１０は投与７２時
間後にＣＰＴ−１１溶液を静注した場合よりも高いＣＰ
Ｔ−１１濃度を示す傾向があったが、一方で投与２４時
間後にＣＰＴ−１１溶液を腹腔内注射した場合よりもＣ
ＰＴ−１１濃度が低くなる傾向があった。血漿中ＳＮ−
３８濃度は、投与４８時間後にはＭ５０１０及びＭ７５
１０はＣＰＴ−１１溶液を静注した場合よりも高い濃度
を示した。一方、Ｍ００１０の投与では投与２４時間後
にはＳＮ−３８濃度は検出不能となった。また、いずれ
のマイクロスフェアも、投与後の血漿中ＳＮ−３８Ｇ濃
度は一定であった。しかしながらＣＰＴ−１１溶液の静
注、あるいは腹腔注射した場合と比べると、すべてのミ
クロスフェアで投与２４時間後まではＳＮ−３８Ｇ濃度
は有意に低かったが、４８時間以降はＳＮ−３８Ｇ濃度
は同等であった。Ｍ５０１０とＭ７５１０に関しては、
ＳＮ−３８濃度とＳＮ−３８Ｇ濃度の比は投与２４時間
後には１／１０〜１／２０程度に維持されていた。以上
の結果は、いずれのマイクロスフェアも、血液循環中に
ＣＰＴ−１１を連続的に供給できることを示している。
特にＭ５０１０、及びＭ７５１０は、抗腫瘍活性を示す
ＳＭ−３８を高い濃度で連続的に供給できることを示し
ている。
【００２９】
【発明の効果】本発明のマイクロスフェアは、従来の注
射製剤と比較して、抗腫瘍効果が向上し、且つ効果が持
続し、注入部より離れた部位に有る腫瘍にも効果を発揮
しうる。また肺癌治療剤としての吸入粉剤や吸入液剤、
エアゾール剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、トローチ
剤、リモナーデ剤等の内服、又は注射剤等様々な剤形に
応用することができ、本発明のマイクロスフェアを使用
することで、治療法により適した効果的な抗腫瘍剤を提
供することことができる。
射製剤と比較して、抗腫瘍効果が向上し、且つ効果が持
続し、注入部より離れた部位に有る腫瘍にも効果を発揮
しうる。また肺癌治療剤としての吸入粉剤や吸入液剤、
エアゾール剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、トローチ
剤、リモナーデ剤等の内服、又は注射剤等様々な剤形に
応用することができ、本発明のマイクロスフェアを使用
することで、治療法により適した効果的な抗腫瘍剤を提
供することことができる。
【図１】インビトロにおけるマイクロスフェアＭ５０１
０からのＣＰＴ−１１の放出特性を示す図である。
０からのＣＰＴ−１１の放出特性を示す図である。
【図２】インビトロにおけるマイクロスフェアＭ７５１
０からのＣＰＴ−１１の放出特性を示す図である。
０からのＣＰＴ−１１の放出特性を示す図である。
【図３】インビトロにおけるマイクロスフェアＭ００１
０からのＣＰＴ−１１の放出特性を示す図である。
０からのＣＰＴ−１１の放出特性を示す図である。
【図４】ＣＰＴ−１１溶液（黒丸）、ＳＮ−３８溶液
（黒三角）及びＳＮ−３８Ｇ溶液（黒四角）を１０ｍｇ
／ｋｇ静脈内投与した時の血漿中濃度変化を示す図であ
る［ａ：ｐ＜０．００１（対ＳＮ−３８）、ｂ：ｐ＜
０．０１（対ＳＮ−３８）、ｃ：ｐ＜０．００１（対Ｃ
ＰＴ−１１及びＳＮ−３８）、ｄ：ｐ＜０．０５（対Ｃ
ＰＴ−１１及びＳＮ−３８）］。
（黒三角）及びＳＮ−３８Ｇ溶液（黒四角）を１０ｍｇ
／ｋｇ静脈内投与した時の血漿中濃度変化を示す図であ
る［ａ：ｐ＜０．００１（対ＳＮ−３８）、ｂ：ｐ＜
０．０１（対ＳＮ−３８）、ｃ：ｐ＜０．００１（対Ｃ
ＰＴ−１１及びＳＮ−３８）、ｄ：ｐ＜０．０５（対Ｃ
ＰＴ−１１及びＳＮ−３８）］。
【図５】ＣＰＴ−１１溶液（黒丸）、ＳＮ−３８溶液
（黒三角）及びＳＮ−３８Ｇ溶液（黒四角）を１０ｍｇ
／ｋｇ腹腔内投与した時の血漿中濃度変化を示す図であ
る［ｂ：ｐ＜０．０１（対ＳＮ−３８）、ｅ：ｐ＜０．
０５（対ＳＮ−３８）］。
（黒三角）及びＳＮ−３８Ｇ溶液（黒四角）を１０ｍｇ
／ｋｇ腹腔内投与した時の血漿中濃度変化を示す図であ
る［ｂ：ｐ＜０．０１（対ＳＮ−３８）、ｅ：ｐ＜０．
０５（対ＳＮ−３８）］。
【図６】ＣＰＴ−１１を内包するマイクロスフェアＭ５
０１０（黒丸）、Ｍ７５１０（黒四角）又はＭ００１０
（黒三角）を腹腔内投与した時、及びＣＰＴ−１１溶液
を静脈内投与（白丸）又は腹腔内投与（白三角）した時
のＣＰＴ−１１の血漿中濃度変化を示す図である［ａ：
ｐ＜０．０５（対Ｍ７５１０、Ｍ００１０及びＣＰＴ−
１１溶液（i.v.）及びＣＰＴ−１１溶液（i.p.））、
ｂ：ｐ＜０．０１（対Ｍ００１０）、ｃ：ｐ＜０．０５
（対Ｍ００１０及びＣＰＴ−１１溶液（i.v.））、ｄ：
ｐ＜０．０１（対ＣＰＴ−１１溶液（i.v.）及びＣＰＴ
−１１溶液（i.p.））、ｅ：ｐ＜０．０５（対ＣＰＴ−
１１溶液(i.v.)及びＭ００１０）］。
０１０（黒丸）、Ｍ７５１０（黒四角）又はＭ００１０
（黒三角）を腹腔内投与した時、及びＣＰＴ−１１溶液
を静脈内投与（白丸）又は腹腔内投与（白三角）した時
のＣＰＴ−１１の血漿中濃度変化を示す図である［ａ：
ｐ＜０．０５（対Ｍ７５１０、Ｍ００１０及びＣＰＴ−
１１溶液（i.v.）及びＣＰＴ−１１溶液（i.p.））、
ｂ：ｐ＜０．０１（対Ｍ００１０）、ｃ：ｐ＜０．０５
（対Ｍ００１０及びＣＰＴ−１１溶液（i.v.））、ｄ：
ｐ＜０．０１（対ＣＰＴ−１１溶液（i.v.）及びＣＰＴ
−１１溶液（i.p.））、ｅ：ｐ＜０．０５（対ＣＰＴ−
１１溶液(i.v.)及びＭ００１０）］。
【図７】ＣＰＴ−１１を内包するマイクロスフェアＭ５
０１０（黒丸）、Ｍ７５１０（黒四角）又はＭ００１０
（黒三角）を腹腔内投与した時、及びＣＰＴ−１１を静
脈内投与（白丸）又は腹腔内投与（白三角）した時のＳ
Ｎ−３８の血漿中濃度変化を示す図である［ａ：ｐ＜
０．０５（対ＣＰＴ溶液（i.v.））、ｂ：ｐ＜０．０５
（対ＣＰＴ−１１溶液（i.v.））、ｃ：ｐ＜０．０５
（対ＣＰＴ−１１溶液（i.p.））］。
０１０（黒丸）、Ｍ７５１０（黒四角）又はＭ００１０
（黒三角）を腹腔内投与した時、及びＣＰＴ−１１を静
脈内投与（白丸）又は腹腔内投与（白三角）した時のＳ
Ｎ−３８の血漿中濃度変化を示す図である［ａ：ｐ＜
０．０５（対ＣＰＴ溶液（i.v.））、ｂ：ｐ＜０．０５
（対ＣＰＴ−１１溶液（i.v.））、ｃ：ｐ＜０．０５
（対ＣＰＴ−１１溶液（i.p.））］。
【図８】ＣＰＴ−１１を内包するマイクロスフェアＭ５
０１０（黒丸）、Ｍ７５１０（黒四角）又はＭ００１０
（黒三角）を腹腔内投与した時、及びＣＰＴ−１１を静
脈内投与（白丸）又は腹腔内投与（白三角）した時のＳ
Ｎ−３８Ｇの血漿中濃度変化を示す図である［ａ：ｐ＜
０．０１（対全マイクロスフェア）、ｂ：ｐ＜０．０５
（対Ｍ５０１０）、ｃ：ｐ＜０．０５（対Ｍ７５１
０）］。
０１０（黒丸）、Ｍ７５１０（黒四角）又はＭ００１０
（黒三角）を腹腔内投与した時、及びＣＰＴ−１１を静
脈内投与（白丸）又は腹腔内投与（白三角）した時のＳ
Ｎ−３８Ｇの血漿中濃度変化を示す図である［ａ：ｐ＜
０．０１（対全マイクロスフェア）、ｂ：ｐ＜０．０５
（対Ｍ５０１０）、ｃ：ｐ＜０．０５（対Ｍ７５１
０）］。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 町田 昌明 埼玉県浦和市太田窪４−17−22−309 (72)発明者 大西 啓 東京都葛飾区東四ツ木４−２−３ シイナ シティハイツＢ103号 (72)発明者 森川 明信 神奈川県藤沢市鵠沼松が岡１−22−12 (72)発明者 町田 良治 神奈川県鎌倉市岡本1241−４ 鎌倉ロジュ マンＣ−401 (72)発明者 栗田 晃伸 東京都港区東新橋１−１−19 株式会社ヤ クルト本社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 CC27 EE24 EE42 FF31 4C086 AA02 CB22 MA02 MA05 MA43 NA12 ZB26
Claims (5)
- 【請求項１】 カンプトテシン又はその誘導体を内包
し、ポリマーで形成されたマイクロスフェアを含有する
ことを特徴とする徐放性抗腫瘍剤。 - 【請求項２】 ポリマーが、ポリ乳酸、又は乳酸−グリ
コール酸コポリマーである請求項１記載の徐放性抗腫瘍
剤。 - 【請求項３】 ポリマーの平均分子量が５，０００〜２
０，０００である請求項１又は２記載の徐放性抗腫瘍
剤。 - 【請求項４】 マイクロスフェアの粒子径が２〜７０μ
ｍである請求項１〜３のいずれか１項記載の徐放性抗腫
瘍剤。 - 【請求項５】 カンプトテシン誘導体が、７−エチル−
１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カ
ルボニルオキシカンプトテシンである請求項１〜４のい
ずれか１項記載の徐放性抗腫瘍剤。
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