RU2411244C2 - Производные камптотецина и их применение - Google Patents

Производные камптотецина и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2411244C2
RU2411244C2 RU2008138749/04A RU2008138749A RU2411244C2 RU 2411244 C2 RU2411244 C2 RU 2411244C2 RU 2008138749/04 A RU2008138749/04 A RU 2008138749/04A RU 2008138749 A RU2008138749 A RU 2008138749A RU 2411244 C2 RU2411244 C2 RU 2411244C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
piperidylpiperidine
carbonyloxy
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
RU2008138749/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008138749A (ru
Inventor
Вэй ЛУ (CN)
Вэй ЛУ
Цзянь ДИН (CN)
Цзянь ДИН
Хэюн ГАО (CN)
Хэюн ГАО
Липин ЛИНЬ (CN)
Липин ЛИНЬ
И Чэнь (Cn)
И Чэнь
Original Assignee
Шанхай Инститьют Оф Материа Медика, Чайниз Акэдеми Оф Сайенсиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38509032&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2411244(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шанхай Инститьют Оф Материа Медика, Чайниз Акэдеми Оф Сайенсиз filed Critical Шанхай Инститьют Оф Материа Медика, Чайниз Акэдеми Оф Сайенсиз
Publication of RU2008138749A publication Critical patent/RU2008138749A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2411244C2 publication Critical patent/RU2411244C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным капмтотецина с нижеследующей структурой формулы (I)
Figure 00000010
где R1 представляет собой Н, С1-С4алкил, разветвленный С1-С4алкил или винил, а также к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, на основе данных соединений и к их применению для получения лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые обладают высокими противоопухолевыми активностями и имеют хорошую растворимость в воде, их можно применять для разработки лекарственных средств. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии, особенно к новым производным камптотецина, которые обладают противоопухолевой активностью и являются растворимыми в воде, их применению и содержащим их фармацевтическим композициям.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Камптотецин (далее здесь сокращенно обозначаемый СТР, J. Am. Chem. Soc, 1966, 88, 3888), который был экстрагирован и выделен впервые из camptotheca acuminata Wall et al., является алкалоидом пирроло[3,4-b]хинолином со структурой
Figure 00000001
Он имеет пентациклическую структуру с хиральным центром S-типа в 20-положении кольца E и лактоновой структурой около хирального центра. Хотя камптотецин обладает некоторым терапевтическим действием на рак желудка, рак прямой кишки и тому подобное, его клиническое изучение ограничивается вследствие его низкой растворимости в воде и токсического побочного действия.
Интенсивное исследование было проведено по модификациям молекулярной структуры СРТ для получения производных СРТ с более высокой активностью и более низкой токсичностью. Согласно этому, было синтезировано большое число производных СРТ с хорошими результатами. Между тем, обнаружено, что противоопухолевую активность можно повысить введением подходящей группы в 9-положение 10-гидроксикамптотецина. Например, коммерчески доступный в настоящее время топотекан является таким соединением.
В отличие от обычных неорганических оснований и органических оснований, хотя производные СРТ являются алкалоидами, их соли имеют низкую растворимость в воде. В общем, имеется две применяемые схемы для разрешения проблемы растворимости. Одной схемой является введение водорастворимой группы, которую можно превратить в соль, такой как аминогруппа, в производные СРТ, и топотекан является таким примером. Другой схемой является введение предварительной водорастворимой группы, которая может диссоциировать in vivo с образованием производных СРТ, и иринотекан (соединение 4, СРТ-11), водорастворимое лекарственное производное СРТ, является таким примером.
Во время скрининга противоопухолевых лекарственных средств авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения, полученные введением низшего алкила в 9-положение 10-гидроксикамптотецина (представляемого нижеследующей формулой II, где R1 представляет собой H, C1-C4алкил, разветвленный С1-C4алкил или С1-C4алкил, замещенный гидрокси и/или аминогруппой), обладают превосходной противоопухолевой активностью. Среди этих соединений некоторые обладают превосходным терапевтическим действием на ксенотрансплантаты солидных опухолей у имеющих опухоли голых мышей и более высокими терапевтическими индексами, что, таким образом, указывает на перспективу применения указанных соединений для дальнейшей разработки противоопухолевых лекарственных средств.
Figure 00000002
Однако соединения, представленные формулой II, имеют проблему низкой растворимости в воде.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поэтому задачей настоящего изобретения является обеспечение новыми производными камптотецина с высокой противоопухолевой активностью и хорошей растворимостью в воде на основе соединений, представленных формулой II.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтическими композициями, содержащими указанные выше производные камптотецина.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение применений указанных выше производных камптотецина для получения лекарственного средства для лечения опухоли.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение применения указанных выше фармацевтических композиций для получения лекарственного средства для лечения опухоли.
Настоящее изобретение относится к соединениям со структурой, представленной нижеследующей формулой I, их изомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям.
Figure 00000003
где R1 представляет собой H, C1-C4алкил, разветвленный C1-C4алкил, C1-C4алкил, замещенный гидрокси- и/или аминогруппой, или аллил. В частности, R1 может быть атомом водорода; метилом, этилом, пропилом, аллилом, бутилом и их возможными изомерами, например изопропилом, изобутилом; и гидроксиметилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, аминометилом, аминоэтилом, аминопропилом и тому подобное.
Примерами указанных фармацевтически приемлемых солей являются соли, которые образованы основной аминогруппой пиперидильной группы, введенной у 10-гидроксигруппы, и фармацевтически приемлемой неорганической кислотой или органической кислотой, и эти соли могут придать лекарственным средствам растворимость в воде. В качестве примера неорганических или органических кислот могут быть хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются нижеследующие соединения:
10-((4'-Пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-метилкамптотецин;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-этилкамптотецин;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-пропилкамптотецин;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-аллилкамптотецин;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-изопропилкамптотецин;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-н-бутилкамптотецин;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-изобутилкамптотецин;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-гидроксиметилкамптотецин;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-гидроксиэтилкамптотецин или
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-аминометилкамптотецин.
Соединения настоящего изобретения можно синтезировать таким же способом, как способ синтеза иринотекана, как описано в предшествующем уровне техники. Эти способы описаны во многих ссылках (например, Chem. Pharm. Bull, 1991, 39, 2574).
В нижеследующих двух схемах иллюстрируются определенные синтетические способы. На схеме 1 алкалоид пирроло[3,4-b]хинолин формулы
Figure 00000004
подвергают взаимодействию с фосгеном или твердым фосгеном с получением сначала ацилхлоридного соединения 6 и затем полученное ацилхлоридное соединение 6 подвергают взаимодействию с пиперидилпиперидином (соединение 7), получая при этом требуемый продукт.
Схема 1
Figure 00000005
На схеме 2 пиперидилпиперидин подвергают взаимодействию с фосгеном или твердым фосгеном с получением сначала производного амида хлормуравьиной кислоты 8 и затем полученное производное амида хлормуравьиной кислоты 8 подвергают взаимодействию с алкалоидом пирроло[3,4-b]хинолином, указанным на схеме 7, получая при этом требуемый продукт.
Схема 2
Figure 00000006
В обеих из указанных выше схем применяют обычные органические синтетические реакции. Что касается родственных документов по синтетической реакции, средний специалист может проводить эти реакции. Для краткости изложения подробное описание здесь не включено.
Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения можно получить общепринятыми способами. Для краткости изложения подробное описание здесь не включено. Можно получать водорастворимые соли согласно химическим свойствам соединений настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей в себя терапевтически эффективное количество указанного выше соединения и общепринятый фармацевтический адъювант. «Эффективным количеством» является количество соединения, которое достаточно для улучшения патологического состояния и не вызывает тяжелые побочные действия. Безопасное и эффективное количество соединения зависит от определенных критериев, таких как возраст, масса тела, терапевтическое показание, путь введения, курс лечения, любая другая родственная терапия и тому подобное. Указанный фармацевтический адъювант включает в себя фармацевтически приемлемые носители, и термин «фармацевтически приемлемый носитель» означают одно или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей или эксципиентов, которые являются подходящими для людей и должны быть достаточно чистыми и иметь достаточно низкую токсичность. «Совместимость» здесь означает, что каждый компонент композиции можно смешать с другим, при том что фармакодинамическое действие соединения несомненно не должно снизиться. Некоторыми примерами фармацевтически приемлемых носителей являются сахарид (такой как глюкоза, сахароза, лактоза и т.д.), крахмал (такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и т.д.), целлюлоза и ее производные (такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натрийэтилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, микрокристаллическая целлюлоза и т.д.), акриловые смолы, полиакрилат натрия, поливидон, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленмоностеарат, желатин, силикагель, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, сульфат кальция, растительное масло (такое как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т.д.). Может присутствовать также эмульгатор (такой как твин (Tween®)), смачивающий агент (такой как додецилсульфат натрия), пластификатор (такой как дибутилсебацинат), красящий агент, корригент (ароматизатор), стабилизатор, консервант, непирогенная вода и тому подобное. Выбор носителя, применяемого в композиции настоящего изобретения, зависит от способа введения соединения, и специалист в данной области может выбрать носитель, который является подходящим для определенного способа введения согласно известному уровню техники.
Настоящее изобретение относится также к лекарственным формам указанной выше фармацевтической композиции. Лекарственная форма может быть подходящей для перорального введения, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции и тому подобное, такой как порошок, таблетка, капсула и т.д.
Соединения настоящего изобретения обладают противоопухолевой активностью, поэтому соединения настоящего изобретения и содержащую такие соединения фармацевтическую композицию можно применять для получения лекарственных средств для лечения опухолей и дополнительного лечения опухолей и можно также применять в качестве интервенциональной терапии опухолей.
Соединения настоящего изобретения обладают высокой противоопухолевой активностью и хорошей растворимостью в воде. Эти соединения имеют превосходную перспективу в разработке лекарственного средства.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг.1 показано, что активный метаболит СРТ-4 ингибирует TOPO I-опосредуемую релаксацию сильнозакрученной pBR322.
На фиг.2 показана антирезистентность (anti-multidrug resistance) активного метаболита СРТ-4.
На фиг.3 показано экспериментальное терапевтическое действие СРТ-4 на ксенотрансплантаты рака прямой кишки человека НСТ-116 у голых мышей.
На фиг.4 показано экспериментальное терапевтическое действие СРТ-4 на ксенотрансплантаты рака легких человека SPC-A4 у голых мышей.
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЙ
Пример получения 1
Получение 10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-аллилкамптотецина (СРТ-4)
Один грамм (1,25 массового эквивалента) амида
пиперидилпиперидинхлормуравьиной кислоты (соединение 8) растворяют в 70 мл дихлорметана, 10-гидрокси-9-аллилкамптотецин (1 г, 1 массовый эквивалент) растворяют в 70 мл безводного пиридина и затем указанный выше раствор в дихлорметане добавляют в раствор в безводном пиридине в условиях охлаждения. После завершения реакции растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,25 г СРТ-4 в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d6) (м.д.): 1,01 (3Н, т), 1,58~1,90 (10Н, м), 1,80~1,99 (2Н, м), 2,89 (4Н, ушир.), 3,09 (1Н, ушир.), 3,71 (2Н, д), 4,45 (2Н, дд), 4,94 (1Н, дд), 5,11 (1Н, дд), 5,14 (2Н, с), 5,15 (1Н, д), 5,66 (1Н, д), 6,00 (1Н, м), 7,47 (1Н, д), 7,65 (1Н, с), 8,11 (1Н, д), 8,51 (1Н, с).
Пример получения 2
Получение 10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-этилкамптотецина (СРТ-2)
В нулевой точке пять граммов (1,25 массового эквивалента) амида пиперидилпиперидинхлормуравьиной кислоты (соединение 8) растворяют в 70 мл дихлорметана, 10-гидрокси-9-этилкамптотецин (1 г, 1 массовый эквивалент) растворяют в 70 мл безводного пиридина и указанный выше раствор в дихлорметане добавляют в раствор в безводном пиридине в условиях охлаждения. После завершения реакции растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,24 г СРТ-2 в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) (м.д.): 1,01 (3Н, т), 1,20 (3Н, т), 1,58~1,90 (2Н, м), 1,80~1,99 (2Н, м), 2,89 (4Н, ушир.), 3,09 (1Н, ушир.), 3,21 (2Н, кв), 4,45 (2Н, дд), 5,14 (2Н, с), 5,15 (1Н, д), 5,66 (1Н, д), 6,00 (1Н, м), 7,47 (1Н, д), 7,65 (1Н, с), 8,11 (1Н, д), 8,67 (1Н, с).
Пример получения 3
Получение 10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-пропилкамптотецина (СРТ-3)
Один грамм (1,25 массового эквивалента) амида пиперидилпиперидинхлормуравьиной кислоты (соединение 8) растворяют в 70 мл дихлорметана, 10-гидрокси-9-пропилкамптотецин (1 г, 1 массовый эквивалент) растворяют в 70 мл безводного пиридина и указанный выше раствор в дихлорметане добавляют в раствор в безводном пиридине в условиях охлаждения. После завершения реакции растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,17 г СРТ-3 в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) (м.д.): 1,01 (3Н, т), 1,12 (3Н, т), 1,59 (2Н, м), 1,82~1,90 (2Н, м), 1,80~1,99 (2Н, м), 2,89 (4Н, ушир.), 3,09, 3,22 (2Н, т), (1Н, ушир.), 4,45 (2Н, дд), 5,14 (2Н, с), 5,15 (1Н, д), 5,66 (1Н, д), 6,00 (1Н, м), 7,47 (1Н, д), 7,65 (1Н, с), 8,11 (1Н, д), 8,51 (1Н, с).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ
Нижеследующие фармакологические испытания проводили с применением полученного выше соединения СРТ-4 настоящего изобретения.
Экспериментальный пример 1
Ингибирование иона ТОРО I в системе без клеток
Анализы релаксации TOPO I-опосредуемой сильнозакрученной pBR322 применяли для испытания влияния активного метаболита СРТ-4 на ферментативную активность ТОРО I. В такой системе без клеток (фиг.1, в которой RLX означает релаксированную ДНК; SC означает сильнозакрученную ДНК), активный метаболит СРТ-4 может ингибировать TOPO I-опосредуемую релаксацию сильнозакрученной ДНК. Ингибирующее действие активного метаболита СРТ-4 было сильнее, чем СРТ. ТРТ (топотекан) и SN38 (активный метаболит иринотекана) присутствуют в одинаковых концентрациях.
Экспериментальный пример 2
Противоопухолевая активность in vitro
1. Анализы с крашением белка сульфонилродамином В (SRB) применяли для обнаружения ингибирования пролиферации опухолевых клеток соединением. Результаты показали, что активный метаболит СРТ-4 может эффективно ингибировать пролиферацию опухолевых клеток при низких концентрациях (таблица 1). Его средняя величина IC50 (115,2 нМ) для тринадцати опухолевых клеточных линий была ниже, чем такие величины контрольных соединений ТРТ (378,6 нМ), SN38 (218,5 нМ) и 9-нитрокамптотецина (9-NC) (167,0 нМ). Между тем соединение проявляет селективность для опухолевых клеточных линий, происходящих из разных тканей. Клеточные линии рака легких, рака прямой кишки и рака молочной железы были чувствительными к активному метаболиту СРТ-4, и клеточные линии рака печени, рака желудка и рака яичников были менее чувствительными (результаты показаны в таблице 1).
Таблица 1.
Активный метаболит СРТ-4 ингибировал пролиферацию опухолевых клеток
Клеточная линия IC50(среднее значение ±CO)(nM)
ТРТ SN38 9NC Активный метаболит СРТ-4
HL-60 23,28±1,32 6,70±1,26 20,57±2,56 9,18±0,20
А549 28,09±6,80 5,90±1,61 31,95±3,72 4,68±1,32
NCI-H23 122,14±36,30 234,39±115,95 70,34±14,58 10,57±1,20
SGC-7901 488,67±96,52 465,00±75,35 98,00±6,87 318,00±51,39
MKN-28 411,68±188,46 303,48±56,04 115,81±6,48 57,28±45,56
НСТ-116 38,02±2,19 12,87±5,40 13,71±1,40 7,20±2,37
НСТ-15 14,40±4,41 6,13±4,07 9,59±0,48 10,40±1,52
BEL-7402 420,33±79,66 135,63±34,72 58,80±10,65 313,00±24,04
SMMC-7721 1382,85±171,56 378,70±66,43 1380,20±25,00 466,17±107,60
MCF-7 386,95±45,61 72,95±15,56 62,59±19,76 35,41±25,15
MDA-MB-435 49,71±6,05 3,42±1,53 18,50±6,14 9,89±0,25
MDA-MB-468 176,45±97,46 95,64±36,91 64,87±29,65 17,28±8,84
НО-8910 1379,71±44,42 1119,11±170,95 226,68±40,76 238,50±161,36
2. Резистентную ко многим лекарственным средствам клеточную линию К562/А02 и ее родительскую клеточную линию К562 применяли для оценки антирезистентности активного метаболита СРТ-4. IC50 адриамицина в отношении клеток К562 и К562/А01 были 0,493 и 69,141 мкМ, соответственно, и фактор резистентности (RF) был 140,24. Результаты показали, что активный метаболит СРТ-4 обладает эквивалентными токсичностями для обеих клеточных линий, и показали очевидный эффект антирезистентности в отношении резистентных ко многим лекарственным средствам клеточных линий, и такой эффект был сильнее, чем эффект ТРТ и SN38 (результаты показаны на фигуре 2, где (А) означает IC50 для MDR клеточной линии К62/А01 и ее родительской клеточной линии К562; (В) означает фактор резистентности).
Экспериментальный пример 3
Противоопухолевая активность in vivo
Клетки рака прямой кишки человека НСТ-116 или клетки рака легких человека SPC-A4 инокулировали в подмышечные ямки голых мышей. Когда объем опухолей достигал 100~200 мм3, голых мышей произвольным образом расселяли по отдельным клеткам и три раза в неделю им внутривенно вводили СРТ-4 при различных концентрациях или нормальный физиологический раствор. Результаты показали, что соединение может значительно ингибировать рост ксенотрансплантатов опухолей и действие было эквивалентно действию СРТ-11 (водорастворимое лекарственное средство СРТ, иринотекан). Результаты показаны в таблице 2 и таблице 3.
Figure 00000007
Figure 00000008

Claims (7)

1. Соединение, представленное нижеследующей общей формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000009

где R1 представляет собой Н, С1-С4алкил, разветвленный С1-С4алкил или винил.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-метилкамптотецина;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-этилкамптотецина;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-пропилкамптотецина;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-аллилкамптотецина;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-изопропилкамптотецина;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-н-бутилкамптотецина;
10-((4'-пиперидилпиперидин)карбонилокси)-9-изобутилкамптотецина.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где указанной фармацевтически приемлемой солью является соль, которую получают взаимодействием указанного соединения с соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой или трифторметансульфоновой кислотой.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и общепринятый фармацевтический адъювант.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанную фармацевтическую композицию получают в лекарственной форме для перорального или инъекционного введения.
6. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний.
7. Применение фармацевтических композиций по п.4 для получения лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний.
RU2008138749/04A 2006-03-10 2007-01-17 Производные камптотецина и их применение RU2411244C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610024590.7 2006-03-10
CN2006100245907A CN101033230B (zh) 2006-03-10 2006-03-10 一类喜树碱衍生物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008138749A RU2008138749A (ru) 2010-04-20
RU2411244C2 true RU2411244C2 (ru) 2011-02-10

Family

ID=38509032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008138749/04A RU2411244C2 (ru) 2006-03-10 2007-01-17 Производные камптотецина и их применение

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8685997B2 (ru)
EP (1) EP1995249B1 (ru)
JP (1) JP4923067B2 (ru)
KR (1) KR20080096832A (ru)
CN (1) CN101033230B (ru)
AT (1) ATE487724T1 (ru)
AU (1) AU2007224896B2 (ru)
BR (1) BRPI0707089A2 (ru)
CA (1) CA2643400C (ru)
DE (1) DE602007010430D1 (ru)
HK (1) HK1105419A1 (ru)
MX (1) MX2008011262A (ru)
RU (1) RU2411244C2 (ru)
WO (1) WO2007104214A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102477042A (zh) * 2010-11-26 2012-05-30 复旦大学 10-羟基喜树碱衍生物及其制备方法和用途
US8980909B2 (en) 2011-01-12 2015-03-17 Crystal Biopharmaceutical Llc HDAC inhibiting derivatives of camptothecin
CN102731516B (zh) * 2011-04-07 2014-07-02 宁波天衡药业股份有限公司 一类具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物
US8952033B2 (en) * 2011-12-30 2015-02-10 Kaohsiung Medical University 4-anilinofuro[2,3-b]quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same
CN103289015B (zh) * 2012-02-26 2015-07-29 河南工业大学 季鏻盐型阳离子淀粉的制备方法
CN104774209B (zh) * 2014-01-15 2018-06-19 上海海和药物研究开发有限公司 一种9-烯丙基喜树碱衍生物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US5674872A (en) 1993-08-20 1997-10-07 Smithkline Beecham Corporation Treatment of ovarian cancer
WO1997019085A1 (en) * 1995-11-22 1997-05-29 Research Triangle Institute Camptothecin compounds with combined topoisomerase i inhibition and dna alkylation properties
IT1282673B1 (it) 1996-02-23 1998-03-31 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali
CN100406460C (zh) * 2003-11-10 2008-07-30 中国科学院上海药物研究所 喜树碱的新衍生物、制备方法和用途
CN1673225A (zh) * 2004-03-23 2005-09-28 中国科学院上海药物研究所 羟基喜树碱及其衍生物的碳酸酯前药、制备方法与应用
CN100354279C (zh) 2004-06-04 2007-12-12 中国科学院上海药物研究所 喜树碱的新型结构衍生物、制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20090325996A1 (en) 2009-12-31
DE602007010430D1 (de) 2010-12-23
WO2007104214A1 (fr) 2007-09-20
JP2009529546A (ja) 2009-08-20
ATE487724T1 (de) 2010-11-15
MX2008011262A (es) 2009-02-18
HK1105419A1 (en) 2008-02-15
RU2008138749A (ru) 2010-04-20
EP1995249B1 (en) 2010-11-10
CN101033230B (zh) 2010-12-08
KR20080096832A (ko) 2008-11-03
CA2643400C (en) 2012-11-27
CA2643400A1 (en) 2007-09-20
CN101033230A (zh) 2007-09-12
AU2007224896B2 (en) 2010-10-28
EP1995249A4 (en) 2009-05-27
US8685997B2 (en) 2014-04-01
BRPI0707089A2 (pt) 2011-04-19
AU2007224896A1 (en) 2007-09-20
EP1995249A1 (en) 2008-11-26
JP4923067B2 (ja) 2012-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2411244C2 (ru) Производные камптотецина и их применение
EP1487840B1 (en) Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
US8158645B2 (en) Compound, corresponding compositions, preparation and/or treatment methods
CN104341434B (zh) 取代的雷帕霉素三氮唑衍生物和用途
EP1925309A1 (en) Novel anticancer concomitant drug
CN114736214B (zh) 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
JPH08333370A (ja) 水に可溶な新規フルオロエチルカンプトテシン誘導体、及びその製造方法
CN101495485B (zh) 具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物
US20060046993A1 (en) Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
CN113024557B (zh) 一种Peganumine A生物碱结构简化物及其应用
CN110845559B (zh) 新型喜树碱衍生物及其制备方法和应用
ZA200603508B (en) Novel compound, corresponding compositions, preparation and/or treatment methods

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20141125