CN102477042A - 10-羟基喜树碱衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，涉及化合物10-羟基喜树碱衍生物及其制备方法和药物用途，所述化合物具有式1的结构，X＝-H，-R，-COR，其中R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基；Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基。通过抗肿瘤生物活性体外筛选试验，结果显示，所述的化合物具有显著的抑制肿瘤细胞生长活性的作用，可进一步制备抗肿瘤活性药物，用于肿瘤治疗。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及化合物10-羟基喜树碱衍生物及其制备方法和药物用途，所述衍生物对肿瘤细胞株具有显著的抑制活性，在肿瘤治疗领域具有良好的应用前景。
背景技术
喜树碱(Camptothecin)和羟基喜树碱(Hydroxylcamptothecin)是从中国特有的珙桐科植物喜树(camptotheca acuminata)中提取出来的生物碱，它通过选择性作用DNA拓扑异构酶I(Top I)，阻止癌细胞复制而发挥抗癌作用。但因溶解性差、毒副作用大而使其应用受到限制。从首次分离出以后的近40年中，全世界先后合成了上百种新的喜树碱衍生物和类似物，从中筛选出多种药效好、毒副作用小和溶解性能好的喜树碱类抗癌新药。其中依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)已被批准用于实体癌的治疗，其他衍生物如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱等多种处于临床试验的新药有可能在今后几年内陆续上市。
发明内容
本发明的目的是提供新的对肿瘤细胞株具有抑制活性的化合物，具体涉及提高喜树碱类化合物脂溶性的10-羟基喜树碱衍生物。
本发明的进一步目的是提供上述化合物的制备方法和药用用途，尤其是所述化合物在抗肿瘤方面的用途。
本发明所提供的10-羟基喜树碱衍生物为式1结构的化合物，
其中，X＝-H，-R，-COR，其中R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基；
Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基。
本发明中，优选的化合物，其中，X＝-COR，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基。
本发明中，优选的化合物，其中，X＝-R，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基。
本发明中，优选的化合物，其中，X＝-H，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基。
本发明的化合物通过下述方法制备：将式2的9-甲酰基-10-羟基喜树碱的10-羟基烃化成醚后，9-甲酰基还原成羟甲基，羟甲基再经烃化或者酯化制得化合物，其中X＝-COR，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基；
9-甲酰基-10-羟基喜树碱的10-羟基酰化成酯后，9-甲酰基还原成羟甲基，羟甲基经烃化或者酯化制得化合物，其中，X＝-R，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基；
上述化合物10-位基团去酰化后制得化合物，其中，X＝-H，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基。
本发明中，还原9-甲酰基的还原剂选自NaBH4，KBH4，，NaBH3CN，LiAlH4，Pd-C/H2或Raney-Ni/H2。
本发明中，羟基的烃化反应是指碱性条件下，烃基卤化物与底物中的羟基反应成醚，氧原子上引入一分子相应烃基的反应。
本发明中，羟基的酯化反应指碱性条件下，酰化试剂(包括酰氯，酸酐和酯)与底物中的羟基成酯，氧原子上引入一分子酰基的反应，所述的酰化试剂选自酰氯，酸酐或酯。
本发明中，去酯化反应是指在酸性或碱性条件下，底物结构中的酯键断裂，重新生成羟基化合物的反应。
本发明通过抗肿瘤生物活性体外筛选试验，结果显示，所述的化合物具有抑制肿瘤细胞生长活性的作用，可进一步制备抗肿瘤活性药物，用于肿瘤治疗。
具体实施方式
实施例1、9-甲酰基-10-乙酰氧基喜树碱的合成
在250mL圆底烧瓶中加入9-甲酰基-10-羟基喜树碱500mg(1.27mmol)，无水三氯甲烷100mL，搅拌均匀后，再加入乙酰氯0.11mL(1.56mmol)，三乙胺0.36mL，50℃加热搅拌反应，TLC跟踪反应，1h后反应完全。待反应液降温后，加入氯仿100mL，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后减压浓缩，得黄色粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱，得淡黄色粉末445.6mg，分子量434.40，收率80.5％。
实施例2、9-甲酰基-10-苄氧基喜树碱的合成
在250mL圆底烧瓶中加入9-甲酰基-10-羟基喜树碱500mg(1.27mmol)，无水碳酸钾526.6mg，丙酮100mL，搅拌均匀后，再加入苄溴0.45mL(3.79mmol)，加热回流搅拌反应，TLC跟踪反应，8h后反应完全。待反应液降温后，过滤，并用丙酮洗涤滤饼，合并母液减压蒸除溶剂后，用丙酮重结晶，得淡黄色粉末548.4mg，分子量482.48，收率89.5％。
实施例3、9-羟甲基-10-乙酰氧基喜树碱的合成
在50mL圆底烧瓶中加入9-甲酰基-10-乙酰氧基喜树碱500mg(1.15mmol)，甲醇25mL，搅拌溶解后，再加入硼氢化钠65mg(1.72mmol)，室温搅拌反应，TLC跟踪，30min后，反应完全。过滤，滤液蒸除溶剂后得粗品，经氯仿/甲醇重结晶得淡黄色粉末537.3mg，分子量436.41，收率85.2％。
实施例4、9-羟甲基-10-苄氧基喜树碱的合成
在50mL圆底烧瓶中加入9-甲酰基-10-苄氧基喜树碱500mg(1.04mmol)，甲醇25mL，搅拌溶解后，再加入硼氢化钠60mg(1.59mmol)，室温搅拌反应，TLC跟踪，30min后，反应完全。过滤，滤液蒸除溶剂后得粗品，经氯仿/甲醇重结晶得淡黄色粉末414.2mg，分子量484.50，收率82.2％。
实施例5、9-丙氧基甲基-10-乙酰氧基喜树碱的合成
在100mL圆底烧瓶中加入9-羟甲基-10-乙酰氧基喜树碱500mg(1.15mmol)，氢氧化钠69mg(1.72mmol)，氯仿50mL，水20mL，搅拌后，加入苄基三乙基氯化铵(TEBA)314.3mg(1.38mmol)，待搅拌均匀后再加入1-溴丙烷0.42mL(4.59mmol)，60℃加热剧烈搅拌反应，TLC跟踪。8h后，反应完全。反应液降温后，分离氯仿层，依次用水、5％盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后减压浓缩，得黄色粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱，得淡黄色粉末233.9mg，分子量478.49，收率42.5％。
实施例6、9-丙氧基甲基-10-羟基喜树碱的合成
在100mL圆底烧瓶中加入9-丙氧基甲基-10-乙酰氧基喜树碱200mg(0.42mmol)，乙醇25mL，浓盐酸2mL，加热回流搅拌反应，TLC跟踪。24h后，反应完全。减压蒸除溶剂后得到粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(70/1)洗脱，得黄色粉末128.2mg，分子量436.46，收率70.3％。
实施例7、9-异丙氧基甲基-10-乙酰氧基喜树碱的合成
在100mL圆底烧瓶中加入9-羟甲基-10-乙酰氧基喜树碱500mg(1.15mmol)，氢氧化钠70mg(1.75mmol)，氯仿50mL，水20mL，搅拌后，加入苄基三乙基氯化铵(TEBA)316.3mg(1.39mmol)，待搅拌均匀后再加入2-溴丙烷0.43mL(4.60mmol)，60℃加热剧烈搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，反应液降温后，分离氯仿层，依次用水、5％盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后减压浓缩，得黄色粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱，得淡黄色粉末211.9mg，分子量478.49，收率38.5％。
实施例8、9-异丙氧基甲基-10-羟基喜树碱的合成
在100mL圆底烧瓶中加入9-异丙氧基甲基-10-乙酰氧基喜树碱200mg(0.42mmol)，乙醇25mL，浓盐酸2mL，加热回流搅拌反应，TLC跟踪。24h后，反应完全。减压蒸除溶剂后得到粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(70/1)洗脱，得黄色粉末137.5mg，分子量436.46，收率75.0％。
实施例9、9-丁氧基甲基-10-乙酰氧基喜树碱的合成
在100mL圆底烧瓶中加入9-羟甲基-10-乙酰氧基喜树碱500mg(1.15mmol)，氢氧化钠70mg(1.75mmol)，氯仿50mL，水20mL，搅拌后，加入苄基三乙基氯化铵(TEBA)315mg(1.38mmol)，待搅拌均匀后再加入1-溴丁烷0.50mL(4.60mmol)，60℃加热剧烈搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，反应液降温后，分离氯仿层，依次用水、5％盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后减压浓缩，得黄色粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱，得淡黄色粉末208.4mg，分子量492.52，收率36.8％。
实施例10、9-丁氧基甲基-10-羟基喜树碱的合成
在100mL圆底烧瓶中加入9-丁氧基甲基-10-乙酰氧基喜树碱200mg(0.41mmol)，乙醇25mL，浓盐酸2mL，加热回流搅拌反应，TLC跟踪。24h后，反应完全。减压蒸除溶剂后得到粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(70/1)洗脱，得黄色粉末125.3mg，分子量450.48，收率68.5％。
实施例11、9-叔丁氧基甲基-10-乙酰氧基喜树碱的合成
在100mL圆底烧瓶中加入9-羟甲基-10-乙酰氧基喜树碱500mg(1.15mmol)，氢氧化钠70mg(1.75mmol)，氯仿50mL，水20mL，搅拌后，加入苄基三乙基氯化铵(TEBA)315.0mg(1.38mmol)，待搅拌均匀后再加入2-溴-2-甲基丙烷0.52mL(4.60mmol)，60℃加热剧烈搅拌反应，TLC跟踪。10h后，反应完全。反应液降温后，分离氯仿层，依次用水、5％盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后减压浓缩，得黄色粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(70/1)洗脱，得淡黄色粉末174.5mg，分子量492.52，收率30.8％。
实施例12、9-叔丁氧基甲基-10-羟基喜树碱的合成
在100mL圆底烧瓶中加入9-叔丁氧基甲基-10-乙酰氧基喜树碱200mg(0.41mmol)，乙醇25mL，浓盐酸2mL，加热回流搅拌反应，TLC跟踪。24h后，反应完全。减压蒸除溶剂后得到粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(70/1)洗脱，得黄色粉末138.0mg，分子量450.48，收率74.5％。
实施例13、9-乙酰氧基甲基-10-乙酰氧基喜树碱的合成
在250mL圆底烧瓶中加入9-羟甲基-10-乙酰氧基喜树碱500mg(1.15mmol)，无水三氯甲烷100mL，搅拌均匀后，再加入乙酸酐0.12mL(1.27mmol)，4-二甲胺基吡啶(DMAP)70.2mg(0.57mmol)，50℃加热搅拌反应，TLC跟踪。反应2h，反应完全。待反应液降温后，加入氯仿100mL，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后减压浓缩，得黄色粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱，得淡黄色粉末387.9mg，分子量478.45，收率70.5％。
实施例14、9-乙酰氧基甲基-10-苄氧基喜树碱的合成
在250mL圆底烧瓶中加入9-羟甲基-10-苄氧基喜树碱500mg(1.03mmol)，无水三氯甲烷100mL，搅拌均匀后，再加入乙酸酐0.11mL(1.13mmol)，4-二甲胺基吡啶(DMAP)62.9mg(0.51mmol)，50℃加热搅拌反应，TLC跟踪。反应1.5h，反应完全。待反应液降温后，加入氯仿100mL，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后减压浓缩，得黄色粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(70/1)洗脱，得淡黄色粉末393.7mg，分子量526.54，收率72.6％。
实施例15、9-乙酰氧基甲基-10-羟基喜树碱的合成
在100mL三颈烧瓶中加入9-乙酰氧基甲基-10-苄氧基喜树碱500mg(0.95mmol)，甲醇50mL，搅拌溶清后，加入5％Pd-C 50mg，常压下通入氢气反应，TLC跟踪。2h后，反应完全。过滤除去Pd/C，减压蒸除溶剂得到粗品，经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱，得淡黄色粉末354.5mg，分子量436.41，收率85.5％。
实施例17、抗肿瘤生物活性体外筛选试验
筛选方法：WST-1法
细胞株：结肠癌细胞C26细胞株
作用时间：48小时
筛选结果：对肿瘤细胞生长的半数抑制率IC50
| 实施例 | IC50(μM) | 实施例 | IC50(μM) |
| 1 | 20.67 | 2 | 10.23 |
| 3 | 8.22 | 4 | 5.78 |
| 5 | 14.55 | 6 | 11.23 |
| 7 | 4.72 | 8 | 3.88 |
| 9 | 9.66 | 10 | 8.42 |
| 11 | 0.78 | 12 | 0.27 |
| 13 | 0.16 | 14 | 0.42 |
| 15 | 0.98 | 10-羟基喜树碱 | 0.49 |
Claims (10)
1.式1的化合物：10-羟基喜树碱衍生物，
其中，X＝-H，-R，-COR，其中R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基；
Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基。
2.按权利要求1所述的式1的化合物，其特征在于，所述的化合物中，X＝-COR，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基。
3.按权利要求1所述的式1的化合物，其特征在于，所述的化合物中，X＝-R，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基。
4.按权利要求1所述的式1的化合物，其特征在于，所述的化合物中，X＝-H，Y＝-H，-R’，-COR，其中R’为3-8个碳原子的烃基，R为含1-8个碳原子的烃基。
5.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，其包括步骤：式2的9-甲酰基-10-羟基喜树碱的10-羟基烃化成醚后，9-甲酰基还原成羟甲基，羟甲基再经烃化或者酯化制得权利要求2所述化合物；9-甲酰基-10-羟基喜树碱的10-羟基酰化成酯后，9-甲酰基还原成羟甲基，羟甲基经烃化或者酯化制得权利要求3所述化合物；权利要求3所述化合物10-位基团去酰化后制得权利要求4所述化合物，
6.按权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的还原9-甲酰基的还原剂选自NaBH4，KBH4，，NaBH3CN，LiAlH4，Pd-C/H2或Raney-Ni/H2。
7.按权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的羟基的烃化反应是指碱性条件下，烃基卤化物与底物中的羟基反应成醚，氧原子上引入一分子相应烃基的反应。
8.按权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的羟基的酯化反应指碱性条件下，酰化试剂(包括酰氯，酸酐和酯)与底物中的羟基成酯，氧原子上引入一分子酰基的反应，所述的酰化试剂选自酰氯，酸酐或酯。
9.按权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的去酯化反应是指在酸性或碱性条件下，底物结构中的酯键断裂，重新生成羟基化合物的反应。
10.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤活性药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120530 |