CN105693739A - 二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物及其制备方法和药用用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属有机化学及药物合成领域，具体涉及一类二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物，所述化合物通过以下化学合成方法制备：以拓扑替康或拓扑替康盐为原料，经由邻-亚甲基醌式中间体，与各类烯醚化合物环合而获得X为烃基的化合物，再经水解及酰化反应，获得X为氢原子或者各类酰基的化合物。本发明改善了所述喜树碱类化合物的脂溶性，并经实验显示，该类化合物表现出对一系列肿瘤细胞株显著的抑制活性，可进一步制备治疗肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明属有机化学及药物合成领域，涉及二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物，及其制备方法和药用用途。
背景技术
研究显示，拓扑异构酶(Topoisomerase)是一类广泛存在于生物体内的核酶，主要集中在DNA活性转录区，可以催化DNA拓扑结构的变化，参与DNA复制、转录、重组、修复等关键的核内过程，是细胞生存所必需的酶。拓扑异构酶的主要功能是与DNA结合，通过催化作用改变DNA的拓扑结构，使高度卷曲的超螺旋状态下的双链DNA完成解旋过程。拓扑异构酶根据催化机制的不同主要分为两大类：拓扑异构酶I(TopoI)与拓扑异构酶II(TopoII)，区别在于前者引起DNA单链的断裂，而后者则引起DNA双链的断裂。
有研究报道，在多种肿瘤细胞(如结肠癌细胞、卵巢癌和食管癌)中，TopoI的表达是邻近正常细胞的5倍多，这种现象为TopoI抑制剂选择性抑制肿瘤细胞的生长提供了理想的理论基础，因此，特异性TopoI抑制剂成为了抗肿瘤药物技术领域的研究热点之一。
喜树碱(Camptothecin)和羟基喜树碱(Hydroxylcamptothecin)是从中国特有的珙桐科植物喜树(camptothecaacuminata)中提取出来的生物碱，喜树碱类化合物是临床上广泛应用的TopoI抑制剂，也是最经典的TopoI特异性抑制剂。所述喜树碱类化合物通过选择性作用于DNA拓扑异构酶I(TopoI)，阻止癌细胞复制而发挥抗癌作用，但实践显示，因其溶解性差、毒副作用大而使其应用受到限制。
从1966年首次分离得到以来，近几十年来，全世界先后合成了上百种新的喜树碱衍生物和类似物，从中筛选出多种药效好、毒副作用小和溶解性能好的喜树碱类抗癌新药，其中依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)以及贝洛替康(Belotecan)等已被批准用于实体癌的治疗，其他衍生物如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱等多种处于临床试验的新药。
有研究在喜树碱的基本骨架上，以额外拼合环状结构从而寻求新结构的喜树碱衍生物，主要有：
Lurtotecan(GI147211，EP540099A1)和Exatecan(DX-8951f，JP1994087746)分别由GlaxoSmithKline公司和DaiichiPharmaceutical公司研发，目前分别进入临床II期和临床III期。
Dae-KeeKim等于2001年报道了一类噁嗪并喜树碱衍生物(4)，结构中R为各类烃基(SynthesisandBiologicalEvaluationofNovelA-RingModifiedHexacyclicCamptothecinAnalogues.J.Med.Chem.2001,44,1594-1602)；
HeyongGao等于2005年报道了一类呋喃或者二氢呋喃并喜树碱类衍生物(5)，其中R为H或者乙基。(Synthesisandantitumoractivityofthehexacycliccamptothecinderivatives.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2005,15,3233-3236)
尤启冬等于2008年报道了一类1,3-噁嗪并喜树碱衍生物(6)，(Novelhexacycliccamptothecinderivatives.Part1:SynthesisandcytotoxicityofcamptothecinswithanA-ringfused1,3-oxazinering,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2008,18,4095-4097)
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供新的喜树碱类化合物，具体涉及二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物，及其制备方法和药用用途。
本发明通过以下化学合成方法制备二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物：以拓扑替康或拓扑替康盐为原料，经由邻-亚甲基醌式中间体，与各类烯醚化合物环合而获得X为烃基的化合物，再经水解及酰化反应，获得X为氢原子或者各类酰基的化合物。本发明改善了所述喜树碱类化合物的脂溶性，并经实验显示，该类化合物表现出对一系列肿瘤细胞株显著的抑制活性，可进一步制备治疗肿瘤的药物。
本发明提供了式1所示的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物化合物，由二氢吡喃与喜树碱的9,10位拼合成六环化合物，其中，X＝-H,-R,-COR,Y＝-H,-R，其中R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基是烷烃基，烯烃基或芳烃基，X与Y之间可由1-5个碳原子连接成环状结构。
所述式1化合物中，当X为R，即1-8个碳原子的烃基；Y为H或R，即氢原子或1-8个碳原子的烃基时，该类化合物通过式2所示方法制备：拓扑替康或者拓扑替康无机盐在极性溶剂中，与烃基取代的乙烯基醚加热回流2-10小时，反应完全后，水析过滤，粗品经重结晶或者柱层析获得相应的烃氧基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物。
所述制备方法中，烃基取代的乙烯基醚涉及含1-8个碳原子的烃基，包括烷烃基、烯烃基、炔烃基以及芳烃基等；R与Y基团之间可以通过1-5个碳原子连接成环；拓扑替康无机盐包括拓扑替康盐酸盐、拓扑替康硫酸盐以及拓扑替康磷酸盐等；极性溶剂涉及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)和水，以及以上溶剂的任意比例混合。
所述式1化合物中，当X为氢原子(H)，Y为H或R，即含有1-8个碳原子的烃基时，该类化合物通过式3所示方法制备：式2获得的任意一种烃氧基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物溶于有机溶剂中，少量酸的作用下，室温或外浴25-70℃条件下搅拌1-5小时，减压蒸除溶剂，残留物重结晶或者柱层析即获得羟基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物。
所述制备方法中，烃氧基在酸性条件下水解，生成羟基取代的取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物，酸性条件包括无机酸：盐酸，硫酸，磷酸，以及有机酸：乙酸，三氟乙酸等；
所述式1化合物中，当X为-COR，即含1-8个碳原子的酰基，Y为H或者R，即含1-8个碳原子的烃基时，该类化合物通过式4方法制备：羟基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物在有机碱或无机碱作用下，与含有1-8个碳原子的酰卤外浴25-50℃条件下反应1-5小时后，减压蒸除溶剂，残留物重结晶或者柱层析获得酰氧基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物。
所述制备方法中，羟基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物在碱性条件下经酰化反应生成酰氧基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物；酰化试剂选自含有1-8个碳原子的各类酰卤或者酸酐；碱选自三乙胺，二乙胺，苯胺等有机碱或者碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等无机碱；反应温度范围为25-50℃。
本发明喜树碱类化合物的式1所示的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物的药用用途，本发明所述的化合物进行了抑制肿瘤细胞株生长体外活性评价试验，所述细胞株(均通过市购渠道获得)包括：HepG2:人类肝癌细胞；KB:人类口腔鳞癌细胞；HCT-8:人类结肠癌细胞；SGC7901:人类胃癌细胞；试验结果显示，本发明的化合物对多种肿瘤细胞株具有明显抑制活性，可进一步用于制备治疗肿瘤的药物。
具体实施方式
实施例1制备2’-乙氧基二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)，乙烯基乙醚(25.00mmol)溶于水(3mL)与DMF(2mL)的混合溶剂中，所形成的溶液在外浴70℃条件下加热并搅拌10小时，随后将反应液倒入冰水中，过滤得到固体。滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物。将滤得的固体与残留物合并，用硅胶柱进行柱层析分离(CH2Cl2:MeOH,50:1)，得到117.6mg目标产物，为淡黄色固体。收率：55％；m.p.272-274℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.86(t,J＝7.24Hz,3H),1.09(t,J＝7.04Hz,3H),1.83(m,2H),2.03(m,1H),2.16(m,1H),2.98(m,1H),3.10(m,1H),3.68(m,1H),3.79(m,1H),5.23(s,2H),5.40(s,2H),5.44(brs,1H),6.51(brs,1H),7.26(s,1H),7.39(dd,J＝2.34,2.73Hz,1H),7.94(d,J＝9.39Hz,1H),8.63(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,150.2,150.0,149.7,145.7,144.2,130.0,128.9,127.6,125.9,123.4,118.3,114.8,96.6,96.0,72.4,65.2,63.4,50.4,30.2,25.3,16.8,15.0,7.8ppm.ESI-MSm/z449.0[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC25H24N2NaO6[M+Na]+471.1527；found471.1511.。
实施例2制备2’-正丁氧基二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)，乙烯基正丁醚(25.00mmol)溶于水(3mL)与DMF(2mL)的混合溶剂中，所形成的溶液在外浴70℃条件下加热并搅拌10小时，随后将反应液倒入冰水中，过滤得到固体。滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物。将滤得的固体与残留物合并，用硅胶柱进行柱层析分离(CH2Cl2:MeOH,50:1)，得到目标产物94.4mg,为淡黄色固体。收率：41％；m.p.237-239℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.75(t,J＝7.24Hz,3H),0.86(t,J＝7.24Hz,3H),1.18(m,2H),1.44(m,2H)1.85(m,2H),2.03(m,1H),2.16(m,1H),3.00(m,1H),3.12(m,1H),3.64(m,1H),3.75(m,1H),5.24(s,2H),5.40(s,2H),5.43(s,1H),6.50(brs,1H),7.26(s,1H),7.39(d,J＝9.39Hz,1H),7.94(d,J＝9.00Hz,1H),8.64(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,150.1,150.0,149.7,145.7,144.1,129.9,128.8,127.5,125.8,123.4,118.3,114.9,96.7,96.0,72.4,67.4,65.2,50.3,31.1,30.2,25.3,18.6,16.7,13.5,7.8ppm.ESI-MSm/z477.1[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC27H28N2NaO6[M+Na]+499.1840；found499.1850.。
实施例3，制备2’-异丁氧基二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)，乙烯基异丁醚(25.00mmol)溶于水(3mL)与DMF(2mL)的混合溶剂中，所形成的溶液在外浴70℃条件下加热并搅拌10小时，随后将反应液倒入冰水中，过滤得到固体。滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物。将滤得的固体与残留物合并，用硅胶柱进行柱层析分离(CH2Cl2:MeOH,50:1)，得到目标产物100.0mg,为淡黄色固体。收率：44.2％；m.p.229-233℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.69(d,J＝6.65Hz,3H),0.73(d,J＝6.65Hz,3H),0.86(t,J＝7.24Hz,3H),1.73(m,1H),1.83(m,2H),2.01(m,1H),2.16(m,1H),3.01(m,1H),3.10(m,1H),3.39(m,1H),3.50(m,1H),5.22(s,2H),5.39(s,2H),5.41(s,1H),6.50(s,1H),7.24(s,1H),7.38(d,J＝9.39Hz,1H),7.93(d,J＝9.39Hz,1H),8.63(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,150.1,150.0,149.7,145.7,144.2,130.0,128.8,127.5,125.9,123.4,118.3,114.9,96.7,96.0,74.0,72.4,65.2,50.4,30.2,27.9,25.3,19.0,16.7,7.7ppm.ESI-MSm/z477.2[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC27H28N2NaO6[M+Na]+499.1840；found499.1848.。
实施例4制备四氢呋喃并[2,3-b]吡喃并[3,2-i]喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)，2,3-二氢呋喃(25.00mmol)溶于水(3mL)与DMF(2mL)的混合溶剂中，所形成的溶液在外浴70℃条件下加热并搅拌10小时，随后将反应液倒入冰水中，过滤得到固体。滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物。将滤得的固体与残留物合并，用硅胶柱进行柱层析分离(CH2Cl2:MeOH,50:1)，，得到目标产物70.6mg,为淡黄色固体。收率：33.0％；m.p.258-262℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.86(t,J＝7.24Hz,3H),1.55(m,1H),1.83(m,2H),2.13(m,1H),2.84(brs,1H),3.30(s,2H),3.93(m,1H),4.01(m,1H),5.25(s,2H),5.41(s,2H),5.72(brs,1H),6.53(s,1H),7.27(s,1H),7.38(d,J＝9.00Hz,1H),7.96(d,J＝9.00Hz,1H),8.67(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,151.0,150.0,149.7,145.7,144.3,130.1,129.1,127.8,125.9,123.1,118.3,112.0,100.2,96.0,72.4,67.6,65.2,50.4,36.1,30.2,27.5,21.5,7.8ppm.ESI-MSm/z447.0[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC25H22N2NaO6[M+Na]+469.1370；found469.1376.。
实施例5制备六氢吡喃并[2,3-b]吡喃并[3,2-i]喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(25.00mmol)溶于水(3mL)与DMF(2mL)的混合溶剂中，所形成的溶液在外浴70℃条件下加热并搅拌10小时左右，随后将反应液倒入冰水中，过滤得到固体。滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物。将滤得的固体与残留物合并，用硅胶柱进行柱层析分离(CH2Cl2:MeOH,50:1)，，得到目标产物48.6mg，为淡黄色固体。收率：33％；m.p.288-290℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.86(t,J＝7.24Hz,3H),1.53(m,1H),1.67(m,1H),1.67(m,2H),1.84(m,2H),2.31(brs,1H),2.99(dd,J＝3.54,3.54Hz,1H),3.21(dd,J＝5.48,5.48Hz,1H),3.68(m,1H),3.88(m,1H),5.24(s,2H),5.40(s,2H),5.47(s,1H),6.52(s,1H),7.26(s,1H),7.42(d,J＝9.39Hz,1H),7.95(d,J＝9.00Hz,1H),8.62(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,150.9,150.0,149.7,145.7,144.3,130.1,128.9,127.8,126.0,122.8,118.3,112.5,96.1,96.0,72.4,65.2,62.0,50.4,30.4,30.2,24.8,23.8,23.0,7.8ppm.ESI-MSm/z461.0[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC26H24N2NaO6[M+Na]+483.1527；found483.1533.。
实施例6制备2’-羟基二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱
将实施例3的产物2’-异丁氧基二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱(40mg,0.08mmol)溶于丙酮(5mL),再加入5％的盐酸水溶液(5mL)。混合溶液回流搅拌2.5h后，减压蒸去有机溶剂。残渣经过滤后得到橙色固体，用水洗涤后(25mL×2)得到目标产物22.0mg，为黄色固体。收率：62％；m.p.273-275℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.88(t,J＝7.24Hz,3H),1.86(m,2H),2.05(m,2H),3.09(m,1H),5.26(s,2H),5.42(s,2H),5.62(s,1H),6.54(brs,1H),7.28(s,1H),7.29(brs,1H),7.37(d,J＝9.39Hz,1H),7.95(d,J＝8.99Hz,1H),8.66(s,1H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,151.0,150.0,149.4,145.8,144.0,129.9,128.7,127.7,125.8,123.5,118.2,114.4,95.9,91.8,72.4,65.2,50.4,30.2,26.7,17.2,7.8ppm.ESI-MSm/z421.0[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC23H20N2NaO6[M+Na]+443.1214；found443.1220.。
实施例7抑制肿瘤细胞株生长体外活性评价试验
收集对数生长期的肿瘤细胞，种在96孔板中，每孔3000-5000个细胞，在37℃下孵育12h使细胞贴壁。按浓度梯度(0.5、5、50、500、5000和50000μmol/L)加入用培养基稀释的化合物溶液，37℃孵育。48h后，每孔加入10μLCCK8染液，再在37℃条件下孵育1-2h，利用酶标仪测量96孔板各测试孔在450nm波长下的吸光度(OD值)，扣除空白孔的吸光度得到各浓度的肿瘤细胞增殖率，计算得到化合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50)；所有实验均重复三次；
所采用的细胞株：HepG2:人类肝癌细胞；KB:人类口腔鳞癌细胞；HCT-8:人类结肠癌细胞；SGC7901:人类胃癌细胞。
结果显示，本发明的化合物对多种肿瘤细胞株具有明显抑制活性，可进一步用于制备治疗肿瘤的药物。
表1显示了抑制肿瘤细胞株生长的半数抑制浓度IC50。
表1
Claims (4)
1.式1结构的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物，其特征在于，由二氢吡喃与喜树碱的9,10位拼合成六环化合物，
其中，X选自-H,-R,或者-COR,Y选自-H,-R，其中R为含1-8个碳原子的烃基，所述的烃基选自烷烃基，烯烃基或芳烃基；X与Y之间由1-5个碳原子连接成环状结构。
2.权利要求1所述二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物的制备方法，其特征在于，通过下述方法：
(1)，当X为R，即1-8个碳原子的烃基；Y为H或R，即氢原子或1-8个碳原子的烃基时，通过式2所示方法制备：拓扑替康或者拓扑替康无机盐在极性溶剂中，与烃基取代的乙烯基醚加热回流2-10小时，反应完全后，水析过滤，粗品经重结晶或者柱层析获得相应的烃氧基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物；
所述烃基取代的乙烯基醚为含1-8个碳原子的烃基，包括烷烃基、烯烃基、炔烃基以及芳烃基；R与Y基团之间可以通过1-5个碳原子连接成环；拓扑替康无机盐包括拓扑替康盐酸盐、拓扑替康硫酸盐以及拓扑替康磷酸盐；极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)和水，以及以上溶剂的任意比例混合；或，
(2)，当X为氢原子(H)，Y为H或R，即含有1-8个碳原子的烃基时，通过式3所示方法制备：式2获得的任意一种烃氧基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物溶于有机溶剂中，少量酸的作用下，室温或外浴25-70℃条件下搅拌1-5小时，减压蒸除溶剂，残留物重结晶或者柱层析，获得羟基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物，
其中，所述烃氧基在酸性条件下水解，生成羟基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物；酸性条件包括无机酸：盐酸，硫酸，磷酸，以及有机酸：乙酸或三氟乙酸；或，
(3).当X为-COR，即含1-8个碳原子的酰基，Y为H或者R，即含1-8个碳原子的烃基时，通过式4方法制备：羟基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物在有机碱或无机碱作用下，与含有1-8个碳原子的酰卤外浴25-50℃条件下反应1-5小时后，减压蒸除溶剂，残留物重结晶或者柱层析获得酰氧基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物，
其中，所述羟基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物在碱性条件下经酰化反应生成酰氧基取代的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物；所述酰化试剂选自含有1-8个碳原子的各类酰卤或者酸酐；碱选自三乙胺，二乙胺或苯胺或者碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯；反应温度范围为25-50℃。
3.权利要求1所述的二氢吡喃并[3,2-i]喜树碱衍生物在制备抑制肿瘤细胞活性的药物中的用途。
4.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤细胞是胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌或肝癌细胞。
Priority Applications (1)
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Non-Patent Citations (2)
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| HANYI TAN,ET AL.,: "Synthesis of novel 10-hydroxycamptothecin derivatives utilizing topotecan hydrochloride as ortho-quinonemethide precursor", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 孟光荣,等，: "微波技术在10-羟基喜树碱醚化反应中的应用", 《有机化学》 * |
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