CN105693740A - 10-羟基喜树碱9位含硫衍生物及其制备方法和药用用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属有机化学及药物合成领域，具体涉及式1的10-羟基喜树碱9位含硫衍生物化合物，通过以下通法合成：以拓扑替康或拓扑替康无机盐为原料，经由邻-亚甲基醌式中间体，与各类硫醇反应而获得。本发明的化合物进行了抑制肿瘤细胞生长的体外活性评价试验，结果证实，所述化合物对多种肿瘤细胞株具有明显抑制活性，可用于制备治疗肿瘤的药物，所述的肿瘤包括，胃癌，结肠癌，肺癌，乳腺癌和肝癌。
Description
技术领域
本发明属本有机化学及药物合成领域，涉及10-羟基喜树碱9位含硫衍生物及其制备方法及其在制备抑制肿瘤细胞活性制剂中的用途。
背景技术
现有技术公开了拓扑异构酶(Topoisomerase)是一类广泛存在于生物体内的核酶，主要集中在DNA活性转录区，可以催化DNA拓扑结构的变化，参与DNA复制、转录、重组、修复等关键的核内过程，是细胞生存所必需的酶。研究显示拓扑异构酶的主要功能是与DNA结合，通过催化作用改变DNA的拓扑结构，使高度卷曲的超螺旋状态下的双链DNA完成解旋过程。拓扑异构酶根据催化机制的不同主要分为两大类：拓扑异构酶I(TopoI)与拓扑异构酶II(TopoII)，区别在于前者引起DNA单链的断裂，而后者则引起DNA双链的断裂。有研究报道，在多种肿瘤细胞(如结肠癌细胞、卵巢癌和食管癌)中，TopoI的过度表达是邻近正常细胞的5倍多，这种现象为TopoI抑制剂选择性抑制肿瘤细胞的生长提供了理想的理论基础，因此，特异性TopoI抑制剂成为了抗肿瘤药物的研究热点之一。
喜树碱(Camptothecin)和10-羟基喜树碱(10-hydroxylcamptothecin)是从中国特有的珙桐科植物喜树(camptothecaacuminata)中提取出来的生物碱，喜树碱类化合物是临床上广泛应用的TopoI抑制剂，也是最经典的TopoI特异性抑制剂。它通过选择性作用于DNA拓扑异构酶I(TopoI)，阻止癌细胞复制而发挥抗癌作用，但因其溶解性差、毒副作用大，喜树碱类化合物的应用受到了一定限制。
从首次分离出喜树碱以来，之后近50年中，全世界先后合成了上百种新的喜树碱衍生物和类似物，以减少该类化合物的毒性，改善其药效和提高其溶解性，其中依立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)以及贝洛替康(Belotecan)等已被批准用于实体癌的治疗，其他衍生物如9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱等多种处于临床试验的新药，将可能在今后几年内陆续上市。
拓扑替康(Topotecan)是在10-羟基喜树碱的结构基础上，9位引入二甲氨基甲基基团的水溶性化合物。尽管水溶性明显得到改善，但拓扑替康的药效相对于10-羟基喜树碱降低了10倍左右，同时仍然存在着严重的血液系统副作用和骨髓抑制毒性，从而影响了其临床应用。
鉴于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的10-羟基喜树碱9位含硫衍生物及其制备方法和药用用途。
发明内容
本发明的目的是提供新的10-羟基喜树碱9位含硫衍生物及其制备方法。该类衍生物化合物经实验证实具有显著的抗肿瘤活性，并能提高喜树碱类衍生物的溶解性。
本发明的进一步目的是提供上述化合物的药用用途，具体涉及所述化合物在抗肿瘤方面的用途。
本发明所提供的10-羟基喜树碱9位含硫衍生物为式1所示化合物，其中，n＝1-6；X为C1-8烷烃基或烯烃基，任选被以下基团取代：卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6单烷基氨基、C1-6二烷基氨基、芳基及取代芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、羧基、酯基、C2-6烷氧羰基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基。
所述式1化合物，通过式2所示方法制备：拓扑替康或者拓扑替康无机盐在溶剂中或无溶剂条件下，与硫醇或其等效物加热回流24-48小时，反应达到平衡后，水析过滤，粗品经重结晶或者柱层析获得相应的10-羟基喜树碱9位含硫衍生物。
所述制备方法中，反应经由原料拓扑替康或其无机盐生成的邻-亚甲基醌式中间体，与各类硫醇经亲核加成反应生成10-羟基喜树碱9位含硫衍生物；
所使用的硫醇选自烷基硫醇、芳基硫醇、二烷基取代氨基硫醇、巯基脂肪酸、巯基脂肪酸酯以及其他含巯基的化合物；拓扑替康无机盐选自拓扑替康盐酸盐、拓扑替康硫酸盐以及拓扑替康磷酸盐等；反应溶剂选自氯仿、丙酮、冰醋酸、二甲基亚砜(DMSO)或水，以及以上溶剂的任意比例混合。
本发明进一步提供了式1所示的10-羟基-9-位含硫喜树碱衍生物的药用用途，本发明的化合物进行了抑制肿瘤细胞生长的体外活性评价试验，结果证实，所述化合物对多种肿瘤细胞株具有明显抑制活性，可用于制备治疗肿瘤的药物，所述的肿瘤包括，胃癌，结肠癌，肺癌，乳腺癌和肝癌。
具体实施方式
实施例1制备9-甲硫基甲基-10-羟基喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)，20％甲硫醇钠水溶液(1mL,含甲硫醇钠2.58mmol)溶于冰醋酸(5mL)中，所形成的溶液在外浴80℃条件下加热并搅拌48h，随后将反应液倒入冰水中，过滤得固体粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:MeOH,25:1)，得到10.7mg目标产物，为黄色固体。收率：5.7％；m.p.>300℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.86(brs,3H),1.83(d,J＝6.65Hz,2H),2.04(s,3H),4.17(s,2H),5.24(s,2H),5.40(s,2H),6.49(s,1H),7.24(s,1H),7.50(d,J＝10.18Hz,1H),7.95(d,J＝9.39Hz,1H),8.72(s,1H),10.43(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,154.2,150.0,149.1,145.8,143.7,129.7,128.1,126.7,122.1,118.2,115.8,95.8,72.4,65.2,50.4,30.2,26.6,14.8,7.8ppm.ESI-MSm/z425.2[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC22H20N2NaO5S[M+Na]+447.0985；found447.0994.。
实施例2制备9-乙硫基甲基-10-羟基喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)，乙硫醇(25.00mmol)溶于DMSO(3mL)中，所形成的溶液在外浴80℃条件下加热并搅拌24h，随后将反应液倒入冰水中，过滤得固体粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:MeOH,25:1)，得到72.5mg目标产物，为黄色固体。收率：35％；m.p.270-275℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.86(t,J＝7.24Hz,3H),1.21(t,J＝7.43Hz,3H),1.84(m,2H),2.65(m,2H),4.19(s,2H),5.23(s,2H),5.39(s,2H),6.48(brs,1H),7.24(s,1H),7.48(d,J＝9.39Hz,1H),7.93(d,J＝9.39Hz,1H),8.67(s,1H),10.43(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,154.0,150.0,149.0,145.8,143.7,129.6,128.0,126.7,122.0,118.2,116.2,95.8,72.4,65.2,50.4,30.2,25.4,24.7,14.9,7.8ppm.ESI-MSm/z438.9[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC23H22N2NaO5S[M+Na]+461.1142；found461.1124.。
实施例3制备9-正丙硫基甲基-10-羟基喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)，正丙基硫醇(25.00mmol)溶于DMSO(3mL)中，所形成的溶液在外浴80℃条件下加热并搅拌24h，随后将反应液倒入冰水中，过滤得固体粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:MeOH,25:1)，得到目标产物68.3mg，为黄色固体。收率：32％；m.p.253-255℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.88(m,6H),1.58(m,2H),1.84(m,2H),2.51(t,J＝9.00Hz,2H),4.22(s,2H),5.24(s,2H),5.39(s,2H),6.47(s,1H),7.24(s,1H),7.48(d,J＝9.39Hz,1H),7.93(d,J＝9.39Hz,1H),8.67(s,1H),10.42(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,154.0,150.0,149.0,145.8,143.7,129.6,128.0,126.6,122.1,118.2,116.3,95.8,72.4,65.2,50.4,33.4,30.2,24.9,22.6,13.4,7.7ppm.ESI-MSm/z453.0[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC24H24N2NaO5S[M+Na]+475.1298；found475.1316.。
实施例4制备9-异丙硫基甲基-10-羟基喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)和异丙基硫醇(25.00mmol)溶于DMSO(3mL)中，所形成的溶液在外浴80℃条件下加热并搅拌24h，随后将反应液倒入冰水中，过滤得固体粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:MeOH,25:1)，分得目标产物101.3mg，为黄褐色固体。收率：47％；m.p.269-273℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.86(t,J＝7.32Hz,3H),1.25(m,6H),1.84(m,2H),3.00(m,1H),4.19(s,2H),5.24(s,2H),5.39(s,2H),6.49(s,1H),7.24(s,1H),7.48(d,J＝9.15Hz,1H),7.92(d,J＝9.15Hz,1H),8.63(s,1H),10.45(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,153.8,150.0,149.0,145.8,143.6,129.6,129.5,128.1,126.6,122.1,118.1,116.4,95.8,72.4,65.2,50.4,35.1,30.2,24.1,23.4,7.8ppm.ESI-MSm/z453.0[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC24H24N2NaO5S[M+Na]+475.1298；found475.1285.。
实施例5制备9-叔丁硫基甲基-10-羟基喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)，叔丁基硫醇(25.00mmol)溶于DMSO(3mL)中，所形成的溶液在外浴80℃条件下加热并搅拌24h，随后将反应液倒入冰水中，过滤得固体粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:MeOH,25:1)，分得目标产物67.3mg，为黄色固体。收率：30％；m.p.>300℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.88(t,J＝6.66Hz,3H),1.40(s,9H),1.84(m,2H),4.18(s,2H),5.26(s,2H),5.40(s,2H),6.50(brs,1H),7.23(s,1H),7.48(d,J＝9.39Hz,1H),7.93(d,J＝9.00Hz,1H),8.57(s,1H),10.51(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,153.6,150.0,149.0,145.8,143.5,129.7,129.6,128.3,126.5,122.2,118.2,115.7,95.8,72.4,65.2,50.4,42.9,30.5,30.2,22.2,7.8ppm.ESI-MSm/z467.1[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC25H26N2NaO5S[M+Na]+489.1455；found489.1451.。
实施例6制备9-(2-二乙氨基)乙硫甲基-10-羟基喜树碱
将拓扑替康盐酸盐(100mg,0.24mmol)和2-二乙氨基乙硫醇(2.94mmol)溶于氯仿(30mL)，所形成的溶液在外浴80℃条件下加热并搅拌24h，随后减压蒸去有机溶剂，得固体粗品，粗品用石油醚(25mL×2)洗涤，再用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:MeOH,25:1)，得到80.0mg目标产物，为黄色固体。收率：67％；m.p.195-199℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.86(t,J＝7.43Hz,3H),1.17(m,6H),1.84(m,2H),2.83(t,J＝8.02Hz,2H),3.10(m,4H),3.31(brs,2H)4.29(s,2H),5.25(s,2H),5.40(s,2H),6.52(s,1H),7.25(s,1H),7.56(d,J＝9.39Hz,1H),7.98(d,J＝9.39Hz,1H),8.73(s,1H),9.80(s,1H)10.72(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,156.8,154.3,150.0,149.2,145.8,143.7,130.0,129.8,127.9,126.6,122.2,118.2,115.6,95.9,72.4,65.2,50.9,50.4,46.2,30.2,24.9,24.8,8.5,7.7ppm.ESI-MSm/z510.2[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC27H30N3O5S[M+H]+510.2057；found510.2057.。
实施例7制备9-(2-羧基)乙硫基甲基-10-羟基喜树碱
拓扑替康盐酸盐(100mg,0.24mmol)、3-巯基丙酸(5.00mmol)溶于氯仿中，加入碳酸钾固体(75mg,0.54mmol)，反应液在外浴80℃条件下加热并搅拌24h，随后过滤得到固体粗品。粗品经硅胶柱层析纯化，得到5.0mg目标产物，为黄色固体。收率：4.7％；m.p.>300℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.85(t,J＝7.44Hz,3H),1.84(m,2H),2.42(t,J＝9.78Hz,2H),2.63(t,J＝7.27Hz,2H)4.21(s,2H),5.23(s,2H),5.39(s,2H),6.54(s,1H),7.23(s,1H),7.58(d,J＝9.00Hz,1H),7.91(d,J＝9.00Hz,1H),8.67(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝173.1,172.5,156.8,154.1,150.0,149.1,145.8,143.7,129.8,129.7,128.0,126.7,122.0,118.2,115.9,95.9,72.4,65.2,50.4,34.5,30.2,26.5,24.8,7.8ppm.ESI-MSm/z483.1[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC24H22N2NaO7S[M+Na]+510.1040；found510.1030.。
实施例8制备9-甲氧羰基甲硫基甲基-10-羟基喜树碱
拓扑替康盐酸盐(200mg,0.48mmol)和巯基乙酸甲酯(25.00mmol)溶于DMSO(3mL)中，所形成的溶液在外浴80℃条件下加热并搅拌24h，随后将反应液倒入冰水中，过滤得固体粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:MeOH,25:1)，分得目标产物59.5mg，为黄色固体。收率：26％；m.p.256-258℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝0.86(t,J＝7.24Hz,3H),1.84(m,2H),3.44(s,2H),3.62(s,3H),4.27(s,2H),5.25(s,2H),5.40(s,2H),6.50(s,1H),7.24(s,1H),7.49(d,J＝9.39Hz,1H),7.96(d,J＝9.39Hz,1H),8.71(s,1H),10.54(s,1H)ppm.13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.5,170.4,156.8,154.4,150.0,149.1,145.8,143.6,130.1,129.8,128.1,126.5,122.1,118.2,115.0,95.9,72.4,65.2,52.0,50.3,33.3,30.2,25.8,7.8ppm.ESI-MSm/z483.1[M+H]+.HRMS(ESI+):calcdforC24H22N2NaO7S[M+Na]+510.1040；found510.1049.。
实施例9抑制肿瘤细胞生长的体外活性评价试验
测试方法：收集对数生长期的肿瘤细胞，种在96孔板中，每孔3000-5000个细胞，在37℃下孵育12h使细胞贴壁。按浓度梯度(0.5、5、50、500、5000和50000μmol/L)加入用培养基稀释的化合物溶液，37℃孵育。48h后，每孔加入10μLCCK8染液，再在37℃条件下孵育1-2h，利用酶标仪测量96孔板各测试孔在450nm波长下的吸光度(OD值)，扣除空白孔的吸光度得到各浓度的肿瘤细胞增殖率，计算得到化合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50)，所有实验均重复三次；
本实验采用的肿瘤细胞均可通过市购渠道获得；细胞株：HepG2:人类肝癌细胞；KB:人类口腔鳞癌细胞；HCT-8:人类结肠癌细胞；SGC7901:人类胃癌细胞；
测试结果如表1所示：表1显示了本发明的化合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度IC50。
表1
Claims (6)
1.式1的10-羟基喜树碱9位含硫衍生物，
其中：n＝1-6；
X为C1-8烷烃基或烯烃基，任选被以下基团取代：卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6单烷基氨基、C1-6二烷基氨基、芳基及取代芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、羧基、酯基、C2-6烷氧羰基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基。
2.按权利要求1所述的式1的10-羟基喜树碱9位含硫衍生物的制备方法，其特征在于，所述10-羟基喜树碱9位含硫衍生物通过式2所示方法制备：
拓扑替康或者拓扑替康无机盐在溶剂中或无溶剂条件下，与硫醇或其等效物加热回流24-48小时，反应达到平衡后，水析过滤，粗品经重结晶或者柱层析获得相应的10-羟基喜树碱9位含硫衍生物，
。
3.按权利要求2所述方法，其特征在于，所述制备方法中，反应经由原料拓扑替康或其无机盐生成的邻-亚甲基醌式中间体，与各类硫醇反应生成10-羟基喜树碱9位含硫衍生物。
4.按权利要求2所述方法，其特征在于，其中所述的硫醇选自烷基硫醇、芳基硫醇、二烷基取代氨基硫醇、巯基脂肪酸、巯基脂肪酸酯以及其他含巯基的化合物；
所述的拓扑替康无机盐选自拓扑替康盐酸盐、拓扑替康硫酸盐或拓扑替康磷酸盐；
所述的反应溶剂选自氯仿、丙酮、冰醋酸、二甲基亚砜(DMSO)或水，以及以上溶剂的任意比例混合。
5.权利要求1所述10-羟基喜树碱9位含硫衍生物在制备抑制肿瘤细胞制剂中的用途。
6.按权利要求5的用途，其特征在于，所述的肿瘤细胞为胃癌，结肠癌，肺癌，乳腺癌或肝癌细胞。
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