CN104530081B - 雷帕霉素的氮杂环衍生物和用途 - Google Patents

雷帕霉素的氮杂环衍生物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及雷帕霉素的氮杂环衍生物和用途。具体地说，本发明涉及以下式I化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药，其中，X为CH、或N；Y为氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基亚磺酰基-、(C1-C6)烷基磺酰基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基-、(C1-C6)烷氧羰基-、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C6)烷氧羰基氧基-。本发明化合物具有优良的生物学活性。

Description

雷帕霉素的氮杂环衍生物和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的雷帕霉素类衍生物、其光学活性体及其药学上可接受的盐，特别是涉及一类雷帕霉素的氮杂环衍生物。本发明还涉及它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
癌症/恶性肿瘤严重危害人类健康，已成为一个全球性的健康问题，严重威胁人类的生命。2009年，WHO明确指出，癌症正成为人类最致命的“杀手”，90％以上的恶性肿瘤尚无令人满意的治疗药物和措施。目前每年全世界癌症病人约1000万，有760万人死亡；我国癌症发病人数约200万，150万人死亡，已成为我国第二大致死疾病。世界卫生组织预测，到2020年癌症将成为全球最大的公共卫生问题。抗肿瘤用药已成为全球第二大用药领域，2009年抗肿瘤用药市场达523.72亿美元，仅次于心血管疾病的用药。目前临床应用的传统抗癌药物主要有植物碱类、烷化剂类、抗生素类和激素类，绝大部分是细胞毒药物，选择性低、毒副作用很大，且易产生耐药性，疗效受到明显影响。因此开发新的高效低毒的抗癌靶向药物已成为抗肿瘤药物研发的趋势。近年来，分子靶向药物因具有针对性强、切实有效且毒副反应低等优点，已成为国内外肿瘤治疗领域研发的热点。其中哺乳动物雷帕霉素靶位(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)为最新发现的癌症治疗靶位。
雷帕霉素(Rapamycin,RPM)，又称为西罗莫司(Sirolimus)，其化学结构式如下(FDA)：
其已在临床上使用的类似物替西罗莫司(Temsirolimus)化学结构式如下(FDA)：
已知雷帕霉素CAS登记号53123-88-9，分子式C51H79NO13，分子量914.17，从乙醚中得到的是无色结晶性固体，mp183-185°，[α]D25-58.2°(甲醇)，溶于乙醚、氯仿、丙酮、甲醇和DMF，微溶于己烷和石油醚，不溶于水，小鼠LD50(mg/kg)>>600(i.p.)，>2,500(口服)(Vézina)。
Vezina等1975年报道从吸水链霉菌发酵液获得低毒性抗真菌抗生素雷帕霉素，后经20余年的努力，成功地开发为新型强效免疫抑制剂。雷帕霉素的免疫抑制活性比环孢素强数十倍，毒副作用比环孢素和FK506小。它不仅用于器官移植的急性排斥反应，而且还能逆转正在进行的移植排斥反应；可以治疗各种自身免疫性疾病。
雷帕霉素是由吸水链霉菌制得的大环三烯抗生素，它被发现在活体内和活体外均具有抗真菌活性，尤其是抗白色念珠菌[C.Vein等人；J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Sega等人；J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker等人；J.Antibiot.31,539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。另外，雷帕霉素单独(美国专利4,885,171)或与沙培林组合使用(美国专利4,401,653)已表明具有抗肿瘤活性。
雷帕霉素的免疫抑制作用已被发现，环孢霉素A和FK-506(其他种大环分子)也表现出了作为免疫抑制剂的有效性，因此能用于防止移植排斥[R.Y.Calne等人，Lancet1183(1978)；和美国专利5,100,899]。R.Martel等人[Can,J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]发现了雷帕霉素在实验性过敏性脑脊髓炎模型、多发性硬化模型、辅助关节炎模型、类风湿性关节炎模型中都有效；并且有效抑制类IgE抗体的形成。
雷帕霉素也可以用来预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖性糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤病比如牛皮癣[美国专利5,286,730]、肠病[美国专利5,286,731]、平滑肌细胞增生和血管损伤后的内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960Al]、眼炎症[美国专利5,387,589]、恶性癌病[美国专利5,206,018]、心炎症性疾病[美国专利5,496,832]、和贫血[美国专利5,561,138]。
近年来，随着对雷帕霉素衍生物研究的不断深入，发现雷帕霉素及其衍生物具有抑制多种肿瘤生长的作用，对其作用机制研究表明，雷帕霉素及其衍生物都是通过与FKBP212蛋白生成复合物，此复合物与mTOR的FRB区域结合，抑制mTOR的功能，从而抑制下游相关因子的表达，促使细胞凋亡，发挥其独特的靶向抗肿瘤活性。
近年，已先后有多个雷帕霉素的化学半合成衍生物现已由FDA批准应用于癌症的治疗或用于临床试验，诺华公司(Novartis)研发的依维莫司于2009年被FDA批准用于晚期肾癌治疗。惠氏制药(Wyeth)开发的替西罗莫司(CCI-779)，已被FDA批准治疗晚期肾癌；Deferolimus为Ariad公司研发，无免疫抑制活性，现正处于临床试验。
mTOR是细胞内复杂的信号传导途径的中心，在细胞生长、增殖、细胞代谢、吞噬及血管形成中起关键作用。mTOR抑制剂与FKBP12蛋白结合形成复合物抑制mTOR过度活化，遏制核糖体的生物合成和蛋白质翻译，从而起到治疗肿瘤的作用。mTOR抑制剂已作为重要的高效非细胞毒类靶向癌症治疗药物，目前作为mTOR抑制剂进行抗癌研究的有西罗莫司及其三个衍生物：替西罗莫司(temsirolimus，CCI-779)、依维莫司(everolimus，RAD001)和AP23573(ridaforolimus)。其中替西罗莫司是第一个被美国FDA批准上市的抗肿瘤的mTOR抑制剂，用于晚期肾细胞癌的治疗的孤儿药。
尽管人们在雷帕霉素及其衍生物的研究和临床应用方面已取得巨大成就，然而本领域技术人员仍然期待有更具临床应用价值的产品以为临床提供一种更理想的选择。
发明内容
本发明的目的在于为临床提供一种更具应用价值的药物特别是雷帕霉素及其衍生物。本发明人发现一系列的雷帕霉素的氮杂环衍生物，显示出对多种肿瘤细胞株具有强大的抗肿瘤活性和/或其它出人意料的优点。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了以下式I化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药，其中，
X为CH、或N；
Y为氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基亚磺酰基-、(C1-C6)烷基磺酰基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基-、(C1-C6)烷氧羰基-、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C6)烷氧羰基氧基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中
X为CH、或N；
Y为氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基亚磺酰基-、(C1-C4)烷基磺酰基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基-、(C1-C4)烷氧羰基-、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C4)烷氧羰基氧基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中X为CH、或N。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中Y为氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基磺酰基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基-、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C6)烷氧羰基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中Y为氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基磺酰基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基-、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C4)烷氧羰基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中
X为CH、或N；
Y为氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基磺酰基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基-、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C6)烷氧羰基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中
X为CH、或N；
Y为氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基磺酰基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基-、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C4)烷氧羰基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中X为CH。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中Y为氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基亚磺酰基-、(C1-C6)烷基磺酰基-、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C6)烷氧甲酰氨基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中Y为氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基亚磺酰基-、(C1-C4)烷基磺酰基-、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C4)烷氧甲酰氨基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中X为N。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中Y为(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧羰基-、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中Y为(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧羰基-、或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中：
X为N；
Y为(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧羰基-、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中：
X为N；
Y为(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧羰基-、或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其选自：
42-O-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化学结构为
42-O-[4-(二乙胺基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化学结构为
42-O-[4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化学结构为
42-O-[4-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化学结构为
42-O-[4-(甲砜基)哌啶-1-羧基-雷帕霉素，或者其化学结构为
42-O-[4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化学结构为
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药。
本发明化合物本质上是雷帕霉素的42位羟基取代的衍生物，因此其名称可以仍然以雷帕霉素母核为准，以42位羟基上的取代基表述，如上文所述的。
进一步地，本发明第二方面提供了一种药物组合物，其中包括本发明第一方面任一实施方案所述化合物，以及任选的药学可接受的载体或辅料。根据此方面，本发明还涉及所述药物组合物作为用于预防或治疗肿瘤和/或癌症等疾病的药物中的应用。
进一步地，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中的用途。根据本发明的用途，其中所述肿瘤和/或癌症选自：肺癌、食道癌、胃癌、前列腺癌。
进一步地，本发明第四方面提供了预防和/或治疗肿瘤和/或癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的本发明第一方面的式I化合物。
进一步地，本发明第五方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述化合物的方法，其包括以下步骤：
将雷帕霉素作为超始原料，使其与三甲基氯硅烷经硅醚保护反应得化合物1；
接着使化合物1与氯甲酸对硝基苯酯反应，生成化合物2；
然后再在酸性条件下脱保护反应得到化合物3；
最后再与化合物进行亲核取代反应，得到式I化合物；
任选地使式I化合物形成其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药。其中基团X和Y如本发明第一方面任一实施方案所述。
根据本发明第五方面的方法，其示例性的反应流程如下：
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，基团“C1-C6烷基”、“C1-6烷基”、“(C1-C6)烷基”等，它们具有相同含义，均表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。其它情况亦可作类似理解。
在本发明中，基团“C1-6烷基”，包括其单独表述的、以及与其它基团组合存在的，例如可以选自C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基。同样地，C1-6烷氧基例如可以选自C1-5烷氧基、C1-4烷氧基，-C2-6烯基例如可以选自C2-5烯基、C2-4烯基，C2-6炔基例如可以选自C2-5炔基、C2-4炔基。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
根据本发明，式I化合物的药用盐可以是酸加成盐或与碱形成的盐。酸加成盐举例讲可以是无机酸盐例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐例如但不限于乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐和马来酸盐；式I化合物与碱形成盐举例讲可以是碱金属盐例如但不限于锂、钠和钾盐；碱土金属盐例如但不限于钙和镁盐；有机碱盐例如但不限于二乙醇胺盐和胆碱盐等；或手性碱盐例如但不限于烷基苯基胺盐。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶溶剂如醇类例如乙醇。
根据本发明，式I化合物可以存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异构形式。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式I化合物，或其药用盐和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、瘤内、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂、注射剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式I化合物，或其异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物。所述肿瘤包括但不限定于黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌、皮肤癌等恶性肿瘤和白血病。所述的胃癌包括胃腺癌；所述的肺癌包括肺腺癌；所述的结肠癌包括结肠腺癌；所述的卵巢癌包括卵巢腺癌；所述的肾癌包括肾透明细胞腺癌；白血病包括急性淋巴细胞白血病、慢性白血病、特殊类型白血病。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“预防和/或治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学预防和/或治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
除非另外指出，本发明所用的术语“烷基”以及包含碳原子数修饰的“烷基”以及包括这些“烷基”的基团组合中的“烷基”是指直链或支链的烷基，例如(C1-C4)烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式Ⅰ的雷帕霉素衍生物、其旋光异构体、及其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物。尤其治疗乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢的癌。本发明化合物也被期望可以用于治疗其他细胞增生疾病如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。另外预期本发明的雷帕霉素类化合物将具有抗白血病、恶性淋巴瘤和固体肿瘤如在组织如肝、肾、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范围的活性。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。通式Ⅰ的雷帕霉素类化合物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面合成路线A描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
本发明制备方法简单，制备的化合物均具有较强的抗肿瘤活性。
上述路线中，TMSCl(中文全称：三甲基氯硅烷)、氯甲酸对硝基苯酯,哌啶和哌嗪类中间体可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。本发明制备方法简单，制备的化合物具有优良的抗肿瘤活性。
具体实施方式
本发明可通过下列实施例得到进一步说明，但这些实施例子不意味着对本发明的任何限制。
本发明中所制备化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
以下合成路线描绘了制备本发明化合物的一些中间体以及本发明的一些化合物的一般方法，其中，X和Y如发明内容所定义。
一般地说，可以将雷帕霉素作为超始原料，经硅醚保护反应得化合物1，和氯甲酸对硝基苯酯反应生成化合物2，然后再经酸性条件下脱保护反应得到化合物3，最后经与哌啶或哌嗪类中间体进行亲核取代反应得到通式I所示的衍生物。
在下文的一些实施例中制备了一些本发明的典型化合物，它们以如下通式I表示，取代基X、Y以及这些化合物的示例性名称分别见表1，
表1：实施例1-6的结构式
实施例 X Y 化合物的示例性名称
1 -CH- N,N-二甲氨基 42-O-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素
2 -CH- N,N-二乙氨基 42-O-[4-(二乙胺基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素
3 -CH- N-叔丁氧羰基-N-甲氨基 42-O-[4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素
4 -CH- 叔丁氧甲酰胺基 42-O-[4-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素
5 -CH- 甲砜基 42-O-[4-(甲砜基)哌啶-1-羧基-雷帕霉素
6 N 甲氧基乙基 42-O-[4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-羧基]-雷帕霉素
实施例1：42-O-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素的制备
步骤A：28-氧基三甲基硅烷基-雷帕霉素的制备
分别将雷帕霉素(11mmol,10.0g)和咪唑(3.0g)加入到乙酸乙酯(160mL)溶液中，加料完毕后冷却至0-5℃，滴加三甲基氯硅烷(mmol,8.6g)，保温反应2小时。当形成双硅醚保护产品后，向反应液倾加入稀硫酸(25mL,1NH2SO4)，继续搅拌反应约16h，反应完毕后，反应液分别经饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，蒸干得白色泡沫状固体10.2g，收率47％，MS(ESI)m/z:1008.5(M+Na)+。
步骤B：28-氧基三甲基硅烷基-43-O-(4-硝基苯氧羰基)-氧雷帕霉素的制备
将28-OTMS-雷帕霉素(5g,5.07mmol)和无水二氯甲烷(80mL)加入到三颈瓶中，加入三乙胺(2.0g20.2mmol)，0-5℃下逐滴加入氯甲酸对硝基苯酯(2.0g,10.1mmol)，加毕，0-5℃反应4h。反应完毕后，将反应液倾入300mL水中，二氯甲烷提取，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得黄色固体4.7g，收率:81，MS(ESI)m/z:1173.6(M+Na)+。
步骤C：43-O-(4-硝基苯氧羰基)-氧雷帕霉素的制备
将28-氧基三甲基硅烷基-43-O-(4-硝基苯氧羰基)-氧雷帕霉素(3g,2.6mmol)加入到丙酮(50mL)溶液中，加料完毕后冷却至0-5℃，向反应液加入稀硫酸(80mL,1NH2SO4)，继续搅拌反应约2h，反应完毕后，反应液分别经饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，蒸干得白色泡沫状固体2.17g，收率:76％，MS(ESI)m/z:1101.6.5(M+Na)+。
步骤D：42-O-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素的制备
分别将43-O-(4-硝基苯氧羰基)-氧雷帕霉素(0.3g,0.28mmol)和4-二甲氨基哌啶(0.18g,1.4mmol)加入到(10mL)二氯甲烷溶液中，最后加入二甲氨基吡啶(0.05g,催化量)和吡啶(3mL)，加料完毕后保持25℃反应2小时，反应完全后，将反应液倾入100mL水中，乙酸乙酯提取2次，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得油状物，经柱层析分离得到固体167mg，收率:56％。
MS(ESI)m/z:1068.6(M+H)+。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ6.45(s,1H),6.44–6.38(m,1H),6.26–6.19(m,1H),6.17–6.09(m,2H),5.47(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.27(s,1H),5.10(d,J＝10.1Hz,1H),5.01–4.96(m,1H),4.96–4.93(m,1H),4.43–4.33(m,1H),4.06–3.93(m,4H),3.65–3.57(m,1H),3.29(s,3H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.85–2.68(m,3H),2.44–2.34(m,2H),2.22(s,6H),2.06–1.93(m,2H),1.90–1.81(m,3H),1.75(s,3H),1.63(s,3H),1.61–1.02(m,15H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.7Hz,3H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H)。
13CNMR(126MHz,DMSO)δ210.52,207.63,198.89,169.26,167.04,154.28,139.37,137.89,137.19,132.40,130.44,127.03,124.90,113.74,99.05,85.52,82.27,80.51,77.03,75.78,73.67,66.25,61.23,57.12,56.96,55.83,55.49,50.85,45.28,43.56,42.63,42.60,41.03,38.18,35.87,35.21,34.83,33.40,32.18,32.09,30.68,30.62,29.94,29.70,29.59,27.58,26.45,26.27,24.49,21.67,20.40,15.59,15.57,14.72,13.51,13.38,10.50.
实施例2：42-O-[4-(二乙胺基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素的制备
分别将43-O-(4-硝基苯氧羰基)-氧雷帕霉素(0.3g,0.28mmol)和4-二乙氨基哌啶(0.22g,1.4mmol)加入到(10mL)二氯甲烷溶液中，最后加入二甲氨基吡啶(0.05g,催化量)和吡啶(3mL)，加料完毕后保持25℃反应2小时，反应完全后，将反应液倾入100mL水中，乙酸乙酯提取2次，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得油状物，经柱层析分离得到固体202mg，收率:66％。
MS(ESI)m/z:1096.7(M+Na)+。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ6.45(s,1H),6.44–6.37(m,1H),6.26–6.18(m,1H),6.18–6.08(m,2H),5.47(dd,J＝14.7,9.7Hz,1H),5.27(s,1H),5.10(d,J＝10.1Hz,1H),5.01–4.96(m,1H),4.95–4.92(m,1H),4.41–4.32(m,1H),4.04–3.98(m,5H),3.97–3.93(m,1H),3.65–3.60(m,2H),3.57–3.52(m,1H),3.29(s,3H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.83–2.70(m,3H),2.60–2.52(m,4H),2.44–2.35(m,2H),2.30–2.19(m,1H),2.14–2.07(m,2H),2.06–1.92(m,3H),1.91–1.79(m,3H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.61–1.47(m,3H),1.46–1.09(m,10H),1.06–0.96(m,6H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.7Hz,3H)。
13CNMR(126MHz,DMSO)δ210.47,207.58,198.87,169.23,167.01,154.26,139.35,137.87,137.16,132.37,130.41,127.01,124.88,99.02,85.50,82.24,80.49,76.97,75.75,74.66,74.58,73.62,72.44,66.22,57.27,57.06,56.93,55.46,55.06,50.81,45.25,43.03,38.16,36.55,35.83,35.18,34.81,33.36,32.78,32.15,30.58,29.91,29.67,29.18,28.95,26.42,26.24,24.46,21.64,20.38,17.22,15.91,15.55,14.70,14.45,13.48,13.36,12.10,10.47.
实施例3：42-O-[4-(叔丁氧甲酰胺基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素的制备
分别将43-O-(4-硝基苯氧羰基)-氧雷帕霉素(0.3g,0.28mmol)和4-叔丁氧甲酰胺基哌啶(0.28g,1.4mmol)加入到(10mL)二氯甲烷溶液中，最后加入二甲氨基吡啶(0.05g,催化量)和吡啶(3mL)，加料完毕后保持25℃反应2小时，反应完全后，将反应液倾入100mL水中，乙酸乙酯提取2次，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得油状物，经柱层析分离得到固体185mg，收率:58％。
MS(ESI)m/z:1163.0(M+Na)+。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ6.44(s,1H),6.43–6.36(m,1H),6.26–6.17(m,1H),6.17–6.08(m,2H),5.47(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),5.27(s,1H),5.10(d,J＝10.1Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.40–4.32(m,1H),4.05–3.98(m,2H),3.97–3.93(m,1H),3.91–3.85(m,2H),3.66–3.59(m,1H),3.49–3.39(m,2H),3.29(s,3H),3.16(s,4H),3.05(s,3H),2.91–2.78(m,2H),2.76–2.71(m,1H),2.44–2.34(m,2H),2.27–2.19(m,1H),2.14–2.07(m,1H),2.07–1.93(m,3H),1.91–1.78(m,3H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.61–1.47(m,3H),1.38(s,9H),1.34–1.02(m,10H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H)。
13CNMR(126MHz,DMSO)δ211.41,208.53,199.81,170.18,167.96,155.74,155.19,140.29,138.82,138.11,133.32,131.37,127.96,125.82,99.98,86.47,83.20,81.44,78.53,77.99,76.70,74.60,67.17,58.11,57.88,56.42,51.76,48.02,46.21,44.48,43.31,39.10,36.80,36.13,35.76,34.33,33.11,32.49,31.56,30.87,30.63,30.52,29.18,27.37,27.20,25.42,22.59,21.34,16.52,16.50,15.64,14.44,14.31,11.43.
实施例4：42-O-[4-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素的制备
分别将43-O-(4-硝基苯氧羰基)-氧雷帕霉素(0.3g,0.28mmol)和4-(N-叔丁氧羰基-N-甲氨基)哌啶(0.30g,1.4mmol)加入到(10mL)二氯甲烷溶液中，最后加入二甲氨基吡啶(0.05g,催化量)和吡啶(3mL)，加料完毕后保持25℃反应2小时，反应完全后，将反应液倾入100mL水中，乙酸乙酯提取2次，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得油状物，经柱层析分离得到固体121mg，收率:50％。
MS(ESI)m/z:1176.9(M+Na)+。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ6.44(s,1H),6.43–6.37(m,1H),6.25–6.20(m,1H),6.17–6.09(m,2H),5.47(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.27(s,1H),5.10(d,J＝10.1Hz,1H),5.01–4.97(m,1H),4.96–4.93(m,1H),4.43–4.33(m,1H),4.10–3.99(m,4H),3.99–3.91(m,1H),3.67–3.58(m,1H),3.49–3.39(m,1H),3.29(s,1H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.85–2.69(m,3H),2.64(s,3H),2.43–2.34(m,2H),2.28–2.17(m,1H),2.14–2.06(m,1H),2.06–1.94(m,3H),1.91–1.80(m,3H),1.74(s,3H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.59–1.45(m,4H),1.39(s,9H),1.37–1.01(m,6H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.7Hz,3H)。
13CNMR(126MHz,DMSO)δ210.44,207.55,198.84,169.21,166.99,154.47,154.23,139.32,137.85,137.14,132.35,130.41,126.98,124.86,99.01,85.50,82.23,80.45,78.59,77.05,75.74,73.62,68.47,66.20,57.06,56.91,55.80,55.45,50.80,45.24,43.51,43.00,38.13,35.80,35.74,35.17,34.79,33.35,32.14,32.05,30.75,30.58,29.89,29.56,28.51,28.05,26.41,26.23,24.45,21.62,20.37,15.55,15.53,14.68,13.47,13.34,10.46.
实施例5：42-O-[4-(甲砜基)哌啶-1-羧基-雷帕霉素的制备
分别将43-O-(4-硝基苯氧羰基)-氧雷帕霉素(0.3g,0.28mmol)和4-(甲砜基)哌啶(0.23g,1.4mmol)加入到(10mL)二氯甲烷溶液中，最后加入二甲氨基吡啶(0.05g,催化量)和吡啶(3mL)，加料完毕后保持25℃反应2小时，反应完全后，将反应液倾入100mL水中，乙酸乙酯提取2次，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得油状物，经柱层析分离得到固体129mg，收率:42％。
MS(ESI)m/z:1126.8(M+Na)+。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ6.44(s,1H),6.42–6.33(m,1H),6.26–6.19(m,1H),6.17–6.10(m,2H),5.47(dd,J＝14.9,9.5Hz,1H),5.26(s,1H),5.10(d,J＝10.2Hz,1H),4.99(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),4.96–4.91(m,1H),4.45–4.38(m,1H),4.06–3.99(m,2H),3.98–3.94(m,1H),3.65–3.60(m,1H),3.52–3.40(m,5H),3.30(s,3H),3.16(s,3H),3.13–3.07(m,4H),3.05(s,3H),2.88(s,3H),2.85–2.70(m,3H),2.43–2.34(m,2H),2.26–2.17(m,1H),2.15–2.07(m,1H),2.07–1.94(m,3H),1.92–1.80(m,3H),1.75(s,3H),1.63(s,3H),1.60–1.01(m,11H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.7Hz,3H)。
13CNMR(126MHz,DMSO)δ211.39,208.52,199.80,170.19,167.96,155.09,140.28,138.83,138.10,133.32,131.38,127.98,127.95,125.79,99.97,86.46,83.20,81.35,78.40,76.71,74.62,69.44,67.17,58.08,57.88,56.77,56.42,51.78,46.20,46.08,44.47,43.89,39.07,36.70,36.12,35.76,35.08,34.31,33.07,33.02,31.54,30.78,30.64,30.53,27.20,25.41,22.59,21.33,16.50,15.63,15.40,15.02,14.47,14.28,12.82,11.43.
实施例6：42-O-[4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-羧基]-雷帕霉素的制备
分别将43-O-(4-硝基苯氧羰基)-氧雷帕霉素(0.3g,0.28mmol)和4-二甲氨基哌啶(0.22g,1.4mmol)加入到(10mL)二氯甲烷溶液中，最后加入二甲氨基吡啶(0.05g,催化量)和吡啶(3mL)，加料完毕后保持25℃反应2小时，反应完全后，将反应液倾入100mL水中，乙酸乙酯提取2次，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得油状物，经柱层析分离得到固体109mg，收率:36％。
MS(ESI)m/z:1085.0(M+H)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ6.44(s,1H),6.42–6.34(m,1H),6.29–6.18(m,1H),6.18–6.04(m,2H),5.45(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),5.26(s,1H),5.08(d,J＝10.1Hz,1H),5.01–4.94(m,1H),4.94–4.87(m,1H),4.42–4.30(m,1H),4.05–3.97(m,2H),3.96–3.90(m,1H),3.67–3.57(m,1H),3.44–3.38(m,4H),3.27(s,3H),3.20(s,3H),3.14(s,3H),3.03(s,3H),2.89–2.64(m,3H),2.46–2.32(m,7H),2.25–2.15(m,1H),2.14–2.05(m,1H),2.04–1.90(m,2H),1.89–1.77(m,3H),1.72(s,3H),1.61(s,3H),1.56–1.01(m,11H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H),0.80(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(d,J＝6.6Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
13CNMR(101MHz,DMSO)δ210.52,207.63,198.89,169.26,167.04,154.29,139.37,137.90,137.19,132.40,130.45,127.02,124.88,99.05,85.51,82.27,80.51,77.14,75.77,73.69,69.81,66.25,57.99,57.22,56.97,55.49,52.81,50.85,45.28,43.56,43.43,43.40,38.16,35.88,35.20,34.84,33.40,32.17,30.63,29.97,29.92,29.70,29.59,26.45,26.27,24.49,22.39,21.66,20.41,20.33,15.59,15.56,14.70,13.69,13.52,13.36,10.50.
测定实施例1至实施例6各化合物在室温下、在水中的溶解度，以Rapa为对照，各化合的溶解度比(即各化合物的溶解度是Rapa溶解度的倍数)均在8.2～17.3范围内，显示本发明化合物具有优良的理化性质，更高的溶解度对于制剂成形、药物吸收等是极为有利的。
试验例1：抗肿瘤活性测试
(1)将肺癌细胞A549、肺癌细胞NCI-H1299、肺癌细胞NCI-H460、食道癌Eca-109、胃癌细胞MGC80-3、胃癌细胞7901和人前列腺癌细胞PC-3细胞株复苏并传代2-3次，使细胞活力稳定以用于体外细胞活性测试。悬浮细胞不需消化，贴壁细胞胰蛋白酶(0.25％)进行消化，加入含血清的细胞培养液终止消化，用移液管转移细胞液至离心管，1500r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，计数，贴壁细胞5000-10000个/孔，悬浮细胞20000个/孔，加入96孔板，于37℃、5％CO2培养，细胞培养24小时后加入测试药物。
(2)测试本发明化合物的生物学活性，并以雷帕霉素(Rapa)和替西罗莫司(CCI-779)作对照，用二甲基亚砜溶解受试样品作为母液，然后用细胞培养液稀释受试样品：取10ul样品母液，加入990ul细胞培养液，稀释样品至测试浓度。将样品稀释液加入已经在96孔板中培养24h的细胞培养液中，每个浓度加入3孔，设空白对照(未加药物处理)。将96孔板于37℃、5％CO2继续培养96h，在每孔中加入MTT(四氮唑)(5mg/mL)20μL，放入培养箱中8h后，悬浮细胞于4000r/min离心10min，弃去上清液，加入二甲基亚砜150μL，使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果，通过Bliss法可求出药物IC50值(μmol/L)。结果显示本发明的化合物对各种癌细胞均具有比雷帕霉素明显更优良的生物学活性，例如：对NCI-H460细胞，Rapa的IC50值(μmol/L)为50，而实施例1～6各化合物的IC50值(μmol/L)均在0.1～9范围内，例如实施例1化合物的IC50值(μmol/L)为1.6；对7901细胞，Rapa的IC50值(μmol/L)为22，实施例1～6各化合物的IC50值(μmol/L)均在0.1～5范围内，例如实施例4化合物的IC50值(μmol/L)为3.4。
产业适用性：本发明属于医药技术领域，涉及新的雷帕霉素类衍生物、其光学活性体及其药学上可接受的盐，特别是涉及一类雷帕霉素的氮杂环衍生物。本发明还涉及它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。本发明化合物具有优良的抗癌活性，可制备成抗癌药物以治疗和/或预防癌症。

Claims (9)

1.以下式I化合物：
或其药学上可接受的盐、异构体，其中，
X为CH；
Y为氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基亚磺酰基-、(C1-C6)烷基磺酰基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基-、(C1-C6)烷氧羰基-、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C6)烷氧羰基氧基-。
2.根据权利要求1的化合物，其中，
Y为氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基亚磺酰基-、(C1-C4)烷基磺酰基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基-、(C1-C4)烷氧羰基-、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C4)烷氧羰基氧基-。
3.根据权利要求1的化合物，其中
Y为氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基磺酰基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基-、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C6)烷氧羰基-。
4.根据权利要求1的化合物，其中
Y为氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基氨基-、(C1-C4)烷基磺酰基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基-、N-(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C4)烷氧羰基-。
5.选自下列的化合物或其药学上可接受的盐、异构体：
42-O-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，其化学结构为
42-O-[4-(二乙胺基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，其化学结构为
42-O-[4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，其化学结构为
42-O-[4-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，其化学结构为
42-O-[4-(甲砜基)哌啶-1-羧基-雷帕霉素，其化学结构为
42-O-[4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-羧基]-雷帕霉素，其化学结构为
6.一种药物组合物，其中包括权利要求1至5任一项所述化合物，以及任选的药学可接受的载体或辅料。
7.权利要求1至5任一项所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述肿瘤和/或癌症选自：肺癌、食道癌、胃癌、前列腺癌。
9.制备权利要求1所述化合物的方法，其包括以下步骤：
将雷帕霉素作为超始原料，使其与三甲基氯硅烷经硅醚保护反应得化合物1；
接着使化合物1与氯甲酸对硝基苯酯反应，生成化合物2；
然后再在酸性条件下脱保护反应得到化合物3；
最后再与化合物进行亲核取代反应，得到式I化合物；
任选地使式I化合物形成其药学上可接受的盐，其中基团X和Y如权利要求1所述。
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