一种9-烯丙基喜树碱衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域。具体地,本发明涉及一种9-烯丙基喜树碱衍生物(盐酸希明替康,化合物1H)的合成方法。
背景技术
中国科学院上海药物研究所于2007年在10-羟基喜树碱的基础上,对喜树碱母核的9位进行了一系列的修饰(WO2005044821,WO2007104214),并最终发现其中的9-烯丙基-10-羟基喜树碱(又名吉米替康,化合物6)在体内外评价中均显示出十分优异的抗肿瘤活性。其水溶性前药盐酸希明替康(化合物1H)经过全面的药物评价,于2010年10月向CFDA申请临床试验并于2012年5月获得临床试验批件,是一个具有良好前景的抗肿瘤药物侯选物。
目前,盐酸希明替康的主要合成方法是由9-烯丙基-10-羟基喜树碱(化合物6)与哌啶基哌啶氯甲酸酰氯(化合物7)进行缩合而成。
其中,化合物6主要有两种合成方法。
一种是以10-羟基喜树碱为原料,经过烷基化和克莱森重排(ClaisenRearrangement)两步反应得到(WO2005044821),其路线如下:
这条合成路线是目前中试生产所采用的路线。但是这条路线有明显的缺点:首先,在重排过程中会产生一个重排至11位的异构体杂质(化合物9),此化合物即使使用柱层析也很难完全除去;其次,重排反应过程的时间长达72小时,且化合物8不能完全转化为化合物6,反应停止时仍有大量化合物8在反应体系中存在,由于产物及杂质结构相近,造成整体收率明显偏低且分离纯化困难。在实际操作过程中我们发现化合物6的纯度很难达到95%以上,由此导致最终产物1H需多次重结晶纯化,进一步降低了产率。目前此路线的总产率约为16-20%。
另外一种文献报道的合成化合物6的方法是采用金属钯催化偶联反应(Suzuki或者Stille偶联)得到化合物6(CN101880285),其反应路线如下:
其中,X为Cl、Br或I,R为常用的保护基,具体为甲氧基甲基,乙酰基,乙氧羰基等。
该反应路线虽然可以得到纯度较高的化合物6且避开了重排异构体9,但是仍有明显的问题:首先,如果采用Stille偶联的话,需要用到高毒性的锡试剂, 这在药物生产中是需要尽量避免使用的;其次,对于Suzuki偶联来说,与之前的合成路线相比,反应多了两步,且整体收率无明显提高,造成人工及运行成本增加;再次,反应中所采用的钯催化剂的活性较低,不能得到很好的收率;最后,反应中有两步需要用到柱层析分离纯化,进一步推高的操作的复杂程度及生产成本。这条路线并未在实际生产用应用。
因此,开发出一种高效、低成本、易放大、可重复性好的化合物1的合成工艺对将来药物的工业化生产有着很重要的意义。
发明内容
本发明的目的提供一种选择性好、纯度高、整体收率高的10-((4’-哌啶基哌啶)羰氧基)-9-烯丙基喜树碱盐酸盐一水合物(化合物1)的合成方法。使用该方法能大幅提高收率,降低生产成本,节省时间,直接得到高纯度的临床用原料药。
在本发明的第一方面中,提供了一种式14所示的化合物,
式中,X为卤素。
在另一优选例中,所述卤素为氯、溴、碘。
在本发明第三方面中,提供了一种化合物14的制备方法,包括步骤:在惰性溶剂中,将化合物13与化合物7进行反应,从而得到化合物14;
上述各式中,X为卤素。
在另一优选例中,所述化合物13由包含以下步骤的方法制得:
在惰性溶剂中,将化合物3与卤代试剂进行卤化反应,从而得到化合物13;
在另一优选例中,所述卤代试剂选自下组:溴、碘、氯化碘、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、氯化溴、1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮。
在本发明第三方面中,提供了一种化合物1的制备方法,包括步骤:将化合物14与烯丙基硼试剂进行Suzuki反应,从而得到化合物1;
上述各式中,X为卤素。
在另一优选例中,所述烯丙基硼试剂选自下组:烯丙基硼酸频哪醇酯、烯丙基氟化硼复合盐。
在另一优选例中,所述烯丙基氟化硼复合盐选自下组:烯丙基氟化硼与氟化钾的复合盐。
在另一优选例中,所述化合物14由本发明第二方面所述制备方法制得。
在另一优选例中,所述Suzuki反应在含有如下试剂的体系中进行:钯催化剂、膦配体、碱和惰性溶剂。
在另一优选例中,
所述钯催化剂选自下组:三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯或其组合;
所述膦配体选自下组:三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦或其组合;所述碱选自下组:氟化钾、氟化铯、水合磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或其组合;
所述惰性溶剂选自下组:1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、苄醇、水或其组合。
在另一优选例中,所述钯催化剂选自下组:三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)或其组合;和/或
所述膦配体选自下组:三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦或其组合;所述碱选自下组:氟化钾、氟化铯、水合磷酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺或其组合;
所述惰性溶剂选自下组:1,4-二氧六环、异丙醇、水、苄醇或其组合。
在另一优选例中,所述Suzuki反应在选自下组的体系中进行:
(1)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、三叔丁基膦和1,4-二氧六环;
(2)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、水合磷酸钾和1,4-二氧六环;
(3)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、碳酸钾和1,4-二氧六环;
(4)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、水合磷酸钾、氟化钾和1,4-二氧六环;
(5)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和1,4-二氧六环;
(6)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化铯和1,4-二氧六环;
(7)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和1,4-二氧六环;
(8)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和四氢呋喃;
(9)四(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环;
(10)醋酸钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环;
(11)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环。
(12)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和甲醇;
(13)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和甲醇;
(14)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇;
(15)四(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇;
(16)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇;
(17)三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和异丙醇;
(18)三(二亚苄基丙酮)二钯、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺和异丙醇;
(19)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾、水和异丙醇;
(20)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾、水和正丁醇;
(21)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、水和正丁醇;
(22)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和正丁醇;
(23)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和正丁醇;
(24)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、1,4-二氧六环和水;
(25)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、1,4-二氧六环和水;
(26)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、异丙醇和水。
在另一优选例中,所述方法还包括步骤:将化合物1酸化得到化合物1H。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究,发现了一种制备10-((4’-哌啶基哌啶)羰氧基)-9-烯丙基喜树碱盐酸盐一水合物(化合物1)的中间体以及一种化合物1的制备方法,该方法选择性好、纯度高、整体收率显著提高,可极大地降低生产成本、节省时间、直接得到高纯度的临床用原料药。在此基础上,发明人完成了本发明。
本发明提供了一种化合物1的制备方法,其以10-羟基喜树碱(化合物3)为原料,通过卤代、偶联以及Suzuki反应三步反应得到化合物1,所述方法包括步骤:
(1)在惰性溶剂(如DMF、CCl4、氯仿、乙酸等)中,在一定温度(如-20℃至50℃)下,将化合物3与卤代试剂进行卤化反应一段时间(如0.5至6小时),从而得到化合物13;其中,X为卤素(如氯、溴、碘);
其中,所述卤代试剂可以是任何已知的卤化试剂,例如选自下组:溴、碘、氯化碘、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、氯化溴,1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮。
(2)在惰性溶剂(如二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃等)中,在一定温度(如-20℃至25℃)下,将化合物13与化合物7进行反应一段时间(如0.5至3h),从而得到化合物14;
(3)在一定温度(如50℃至120℃)下,将化合物14与烯丙基硼试剂进行Suzuki反应一段时间(如1至18h),从而得到化合物1;
所述Suzuki反应在选自下组的体系中进行,其中部分条件经过实验验证,另外部分条件根据经验,可经过简单的试剂替换完成:(1)三(二亚苄基丙酮)二钯,氟化钾,三叔丁基膦和1,4-二氧六环;(2)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,水合磷酸钾和1,4-二氧六环;(3)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,碳酸钾和1,4-二氧六环;(4)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,水合磷酸钾,氟化钾和1,4-二氧六环;(5)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,二异丙基乙基胺,氟化钾和1,4-二氧六环;(6)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,二异丙基乙基胺,氟化铯和1,4-二氧六环;(7)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,三乙胺,氟化钾和1,4-二氧六环;(8)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、 氟化钾和四氢呋喃;(9)四三苯基膦钯,三叔丁基膦,氟化钾和1,4-二氧六环;(10)醋酸钯,三叔丁基膦,氟化钾和1,4-二氧六环;(11)二氯二三苯基膦钯,三叔丁基膦,氟化钾和1,4-二氧六环;(12)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,三乙胺,氟化钾和甲醇;(13)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,二异丙基乙胺,氟化钾和甲醇;(14)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,二异丙基乙胺和甲醇;(15)四(三苯基膦)钯,三叔丁基膦,二异丙基乙胺和甲醇;(16)二氯二(三苯基膦)钯,三叔丁基膦,二异丙基乙胺和甲醇;(17)三(二亚苄基丙酮)二钯,三苯基膦,二异丙基乙胺,氟化钾和异丙醇;(18)三(二亚苄基丙酮)二钯,四氟硼酸三叔丁基膦,二异丙基乙胺和异丙醇;(19)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,二异丙基乙胺,氟化钾,水和异丙醇;(20)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,二异丙基乙胺,氟化钾,水和正丁醇;(21)二氯二(三苯基膦)钯,三叔丁基膦,二异丙基乙胺,水和正丁醇;(22)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,二异丙基乙胺,氟化钾和正丁醇;(23)三(二亚苄基丙酮)二钯,三叔丁基膦,二异丙基乙胺和正丁醇;(24)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、1,4-二氧六环和水;(25)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、1,4-二氧六环和水;(26)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、异丙醇和水。
步骤(3)中,Suzuki反应结束后,可通过过滤、柱层析、重结晶等纯化步骤纯化化合物1。
另外,所述方法还可以包括步骤:将化合物1酸化得到化合物1H。
与现有技术相比,本发明主要包括以下优点:
1.提供了一种新型的化合物1的制备方法。和目前在使用的生产工艺相比,本合成工艺可以将一个批次的生产时间缩短50%以上,大大提高了生产效率。其次,总的收率从16-20%提高到70-80%,大大提升的原料的使用效率,降低了成本。最后,工艺避开了毒性很强的9-烯丙基-10羟基喜树碱(化合物6)中间体, 大大提高了操作人员的安全性。且本工艺操作也非常简单。
2.还提供了一种制备化合物1的中间体的方法。
下面结合具体实施,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
反应一:
实施例1
10-羟基喜树碱(化合物3,20.0g,54.95mmol)溶于DMF(480mL)中,冰水浴至内温0℃后,加入N-溴代丁二酰亚胺(9.78g,54.95mmol),室温下反应2h,反应完毕后倒入800mL冰水中,用1N HCl调节pH值到3-4。充分搅拌后抽滤,水洗,鼓风烘箱40℃烘干,得黄色固体(化合物13')24g,产率98%。
HNMR(DMSO-d6):δ0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.82-1.89(m,2H),5.30(s,2H),5.42(s,2H),6.51(s,1H),7.28(s,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),8.22(d,J=9.2,1H),8.74(s,1H),11.19(s,1H).
实施例2
10-羟基喜树碱(化合物3,500mg,1.37mmol)溶于DMF(12mL)中,冰水浴至内温0℃后,加入N-碘代丁二酰亚胺(309mg,1.37mmol),室温下反应2h,反应完毕后倒入20mL冰水中,用1N HCl调节pH值到3-4。充分搅拌后抽滤,水洗,鼓风烘箱40℃烘干,得黄色固体(化合物15)730mg,产率97%。
HNMR(DMSO-d6):δ0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.82-1.89(m,2H),5.31(s,2H),5.42(s,2H),6.53(s,1H),7.28(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),8.66(s,1H),11.29(s,1H).
反应二:
实施例3
碱化4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的方法:
10%氢氧化钠预冷至室温,将4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐(23.5g,87.92mmol)置于反应瓶,加入二氯甲烷(240mL)搅拌至固体均匀分散,无明显结块,加入10%氢氧化钠(175mL),剧烈搅拌20秒,迅速分层,水层用二氯甲烷(120mL)提取,合并有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤,加入无水硫酸钠干燥,过滤,洗涤固体,旋干滤液,转移入小瓶,待用。
将化合物13'(24g,54.17mmol)置于反应瓶,加入吡啶(300mL),缓慢室温搅拌至全溶。全溶后,冰盐浴降温至内温约-10℃。将事先碱化好的4-哌啶基哌啶甲酰氯(化合物7,23.5g,87.92mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,转移入恒压滴液漏斗,缓慢滴加入反应液,控制内温-5℃以下。滴加完毕后,反应液室温搅拌2小时。待反应完毕,加入水(240mL)搅拌10min,二氯甲烷(240mL)提取,水层加入饱和碳酸钠溶液(24mL)洗涤,再用二氯甲烷提取(240mL),合并有机层,用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤,无水硫酸钠干燥后旋干,并除去吡啶,得到的固体产物。然后将固体在二氯甲烷(含5%异丙醇)(75mL)和乙醚(220mL)中重结晶,过滤,收集晶体,用乙醚洗涤,40℃真空干燥。得产物(化合物16)约33g,淡黄色固体,产率95%。
HNMR(DMSO-d6):δ0.88(t,J=9.0Hz,3H),1.41-1.63(m,9H),1.81-1.92(m,4H),2.91-2.97(m,1H),3.10-3.16(m,1H),4.05-4.08(m,1H),4.31-4.35(m,1H),5.33(s,2H),5.43(s,2H),6.56(s,1H),7.35(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.90(s,1H).
实施例4
将化合物15(730mg,54.17mmol)置于反应瓶,加入吡啶(10mL),缓慢室温搅拌至全溶。全溶后,冰盐浴降温至内温约-10℃。将事先碱化好的4-哌啶基哌啶甲酰氯(366mg,1.37mmol)溶于二氯甲烷(5mL),转移入滴液漏斗,缓慢滴加入反应液,控制内温-5℃以下(要求缓慢滴加)。滴加完毕,反应液室温搅拌2小时。反应完毕,加入水(20mL)搅拌10min,二氯甲烷(20mL)提取,水层加入饱和碳酸钠(5mL),再用二氯甲烷提取,合并有机层,饱和氯化钠(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥后旋干,并除去吡啶,固体在二氯甲烷(含5%异丙醇)(2mL)和乙醚(6mL),中重结晶,过滤,收集晶体,用乙醚洗涤,40℃真空干燥。得产物淡黄色固体(化合物17)909mg,产率97%。
HNMR(DMSO-d6):δ0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.66(m,9H),1.82-1.92(m,4H),2.90-2.97(m,1H),3.10-3.16(m,1H),4.06-4.09(m,1H),4.35-4.38(m,1H),5.35(s,2H),5.44(s,2H),6.56(s,1H),7.36(s,1H),7.73-7.76(d,J=8.8Hz,1H),8.18-8.21(d,J=8.8Hz,1H),8.83(s,1H).
反应三:
实施例5
将化合物16(2500mg,3.925mmol),Pd2(dba)3(359mg,0.392mmol),四氟硼酸三叔丁基膦(273mg,0.942mmol)和KF(6829mg,117.739mmol)置于250mL三口反应瓶中,氮气保护下,室温下加入1,4-二氧六环(150mL),搅拌 至均匀分散于体系中。再室温下,加入DIPEA(1519mg,11.774mmol),H2O(7064mg,392.465mmol),搅拌均匀,加入烯丙基硼酸频哪醇酯18(6593mg,39.246mmol),搅拌均匀,然后升温至60℃,反应2.5h。反应完毕后,加二氯甲烷20mL,硅藻土过滤,二氯甲烷30mL洗涤,旋干溶剂,柱层析(二氯甲烷:甲醇=50:1-15:1)得黄色固体(化合物1)2.2g,产率88%。
HNMR(DMSO-d6):δ0.89(t,J=7.5Hz,3H),1.37-1.39(m,1H),1.67-1.93(m,9H),2.17-2.23(m,2H),2.87-2.93(m,3H),3.09-3.13(m,1H),3.35-3.41(m,3H),3.81(d,J=6.0Hz,2H),4.16-4.18(m,1H),4.38-4.40(m,1H),5.01-5.07(m,2H),5.27(s,2H),5.43(s,2H),5.96-6.04(m,1H),6.53(s,1H),7.33(s,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),8.87(s,1H),10.72(s,1H).
实施例6
将化合物17(100mg,0.146mmol),Pd2(dba)3(14mg,0.014mmol),四氟硼酸三叔丁基膦(8mg,0.015mmol)和KF(8mg,0.146mmol),三水合磷酸钾(116mg,0.438mmol),置于50mL三口反应瓶中,氮气保护下,室温下加入1,4-二氧六环(6mL),搅拌至均匀分散于体系中。再室温下,加入DIPEA(30mg,0.233mmol),H2O(28.3mg,1.570mmol),搅拌均匀,加入烯丙基硼酸频哪醇酯18(28mg,0.160mmol),搅拌均匀,然后升温至60℃,反应2.5h。反应完毕后,加二氯甲烷10mL,硅藻土过滤,滤饼用二氯甲烷10mL洗涤,旋干溶剂,柱层析(二氯甲烷:甲醇=50:1-15:1)得黄色固体(化合物1)35mg,产率40%。核磁数据同实施例5。
实施例7
将化合物16(1000mg,1.57mmol),化合物19(2320mg,15.7mmol),Pd2(dba)3(140mg,0.16mmol),四氟硼酸三叔丁基膦(110mg,0.24mmol)和 KF(2731mg,47.1mmol),置于100mL三口反应瓶中,氮气保护下,室温下加入异丙醇(60mL),搅拌。再加入DIPEA(608mg,4.71mmol),H2O(700mg,39mmol),搅拌升温至90℃,反应5h。反应完毕后,加二氯甲烷100mL,硅藻土过滤,二氯甲烷100mL洗涤,旋干溶剂,柱层析(二氯甲烷:甲醇=50:1-15:1)得黄色固体750mg,产率80%。核磁数据同实施例5。
也可以采用以下条件由化合物16或化合物17制得化合物1。
(1)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、三叔丁基膦和1,4-二氧六环;
(2)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、水合磷酸钾和1,4-二氧六环;
(3)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、碳酸钾和1,4-二氧六环;
(4)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、水合磷酸钾、氟化钾和1,4-二氧六环;
(5)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和1,4-二氧六环;
(6)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化铯和1,4-二氧六环;
(7)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和1,4-二氧六环;
(8)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和四氢呋喃;
(9)四(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环;
(10)醋酸钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环;
(11)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环。
(12)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和甲醇;
(13)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和甲醇;
(14)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇;
(15)四(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇;
(16)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇;
(17)三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和异丙醇;
(18)三(二亚苄基丙酮)二钯、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺和异丙醇;
(19)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾、水和异丙醇;
(20)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾、水和 正丁醇;
(21)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、水和正丁醇;
(22)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和正丁醇;
(23)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和正丁醇;
反应四:
实施例8
将化合物1(5g)溶于二氯甲烷(含5%异丙醇),搅拌降温至10摄氏度以下。滴加4M的盐酸异丙醇溶液,至pH=3~5。将内温升至室温搅拌30分钟。逐滴滴加乙醚,滴加完毕,搅拌1小时,得黄色固体。过滤,滤饼用乙醚淋洗后在35℃下真空干燥,得约5.8g黄色固体。
将上面烘干固体加入(11mL)水,使之溶解,回流下滴加(88mL)丙酮,自然降温析晶,-10℃析晶过夜,次日过滤,丙酮洗涤,烘干,得到4.8g固体。固体再溶于(10mL)水,回流下滴加(85mL)的丙酮,自然降温析晶,-10℃析晶过夜,次日过滤,得到为淡黄色或白色固体的化合物1H(3.5g)。
HNMR(DMSO-d6):δ0.88(t,J=7.6Hz,3H),1.40-1.43(m,1H),1.70-1.93(m,9H),2.18-2.25(m,2H),2.93-2.99(m,3H),3.12-3.16(m,1H),3.35-3.42(m,3H),3.80-3.81(d,J=5.6Hz,2H),4.15-4.18(m,1H),4.37-4.40(m,1H),5.00-5.06(m,2H),5.27(s,2H),5.43(s,2H),5.96-6.03(m,1H),6.55(s,1H),7.33(s,1H),7.66-7.68(d,J=9.0Hz,1H),8.07-8.09(d,J=9.0Hz,1H),8.87(s,1H),10.62(s,1H)
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。