CN102046634A - 喜树碱衍生物的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
提供在非反应性溶剂中，在镍催化剂的存在下将喜树碱氢化的方法。由此，可以使用廉价的催化剂来有效地达成喜树碱的选择性氢化。
Description
技术领域
本发明涉及通过喜树碱或喜树碱衍生物的选择性氢化制备对应的1,2,6,7-四氢化合物的制备方法。该1,2,6,7-四氢化合物例如可以用作10-羟基-20-(S)-喜树碱的合成前体。
背景技术
10-羟基-20-(S)喜树碱已知其本身具有药理活性(例如参照非专利文献1)，此外，可以成为作为伊立替康合成中的重要中间体的7-乙基-10-羟基-20-(S)-喜树碱的合成原料。非专利文献1中，10-羟基-20(S)-喜树碱以通过喜树碱-1-氧化物的光反应的两阶段的步骤制备。此外也提出了通过使用选自四乙酸铅、CAN(硝酸铈铵)、弗里米盐(亚硝基二磺酸钾(KSO3)2NO)、铬酸或其酸酐、重铬酸盐、高锰酸钾、氯化铁和二乙酸亚碘酰苯中的氧化剂将1,2,6,7-四氢-20(S)-喜树碱氧化来制备10-羟基-20-(S)-喜树碱的方法(专利文献1、专利文献2)。专利文献1中记载了，作为起始原料的1,2,6,7-四氢-20(S)-喜树碱通过在乙酸中或二 
烷-乙酸中，将20-(S)-喜树碱在铂催化剂的存在下，在常压、常温下氢化来得到。
另一方面，专利文献2中，谈及专利文献1记载的方法，指出“但是，这种方法由于氢化的产物具有反应性的事实，不能充分令人满意。因此，氢化在制备所需的四氢喜树碱产物之后仍然继续进行，形成过度还原产物。进一步地，大气压以上的氢压的使用，在上述公开公报中未得到公开，但是从更迅速地得到反应物和/或提高喜树碱起始物质的转化率的观点考虑优选，然而另一方面，这种压力进一步增加过度还原产物的形成，因此发现利用该公开公报的方法时，未必能有效地使用。”专利文献2中，为了改善这种专利文献1中记载的氢化方法的缺点，提出在进行该氢化时，在选自氢化催化剂毒物中的二甲基亚砜等氢化催化剂调整剂的存在下使用贵金属催化剂，或例如将5%铂/硫化碳等特殊载体与贵金属催化剂组合来使用。
同样地公知通过使7-乙基-20-(S)-喜树碱在选自氢化催化剂毒物中的二甲基亚砜等氢化催化剂调整剂的存在下与氢和贵金属催化剂接触来得到7-乙基-1,2,6,7-四氢-20-(S)-喜树碱(参照专利文献3)。
而且报告了对于称为具有喹啉骨架的喜树碱的选择性氢化反应的模型反应的对喹啉的氢化使用多种多样的多相催化剂的反应进行研究的结果(非专利文献2)。该文献中暗示，为了与专利文献2和3中记载的喜树碱类的选择性氢化整合，仅选择性地将喹啉的杂环(吡啶环)氢化，在使用贵金属催化剂和镍催化剂时，有必要并用硫化合物(例如CS2、H2S)或CO。
[专利文献1] 日本特开昭59-5188号公报
[专利文献2] 日本专利第2848958号公报的特别是第23栏1-28行
[专利文献3] 日本特表2007-501275号公报
[非专利文献1] Sawada et al., Chem. Pharma. Bull. 39(12)3183-3188(1991)
[非专利文献2] Shaw et al., J. Heterocyclic Chem., 24, 1477-1483(1987)。
发明内容
以往的喜树碱的氢化都是使用昂贵的铂等贵金属催化剂，而且例如专利文献1中记载的方法中公开了可以在常压、常温下实施氢化反应，但是存在所需的四氢喜树碱生成后继续还原，形成过度还原产物的问题。
因此，利用作为其改良方法提出的专利文献2和3中记载的方法时，通过共存二甲基亚砜等氢化催化剂调整剂等，可以抑制或避免过度还原产物的形成的同时实施氢化反应。但是，有必须使用与通常相比非常多(相对于基质约为50重量%)的贵金属催化剂的问题。进一步地，对这些还原反应重新试验后确认，即使在共存氢化催化剂调整剂的情况下，也难以控制反应，容易由于搅拌效率、反应压力或反应温度而产生过度反应等。
因此，必需可以以商业规模使用的廉价且容易控制反应的1,2,6,7-四氢-20-(S)-喜树碱衍生物的合成方法。
为了解决上述课题，本发明人进行深入研究后意外地发现，在镍催化剂的存在下使喜树碱或喜树碱衍生物与氢接触时，无需共存上述硫化合物等即可有效地制备1,2,6,7-四氢喜树碱或1,2,6,7-四氢喜树碱衍生物。
因此，本发明为基于该发现而提出的，提供制备方法，该方法为通过下式(I)所示的化合物，具体地说喜树碱或喜树碱衍生物的还原制备下式(II)所示的对应的1,2,6,7-四氢化合物，具体地说1,2,6,7-四氢喜树碱或1,2,6,7-四氢喜树碱衍生物的方法，该方法含有在非反应性溶剂中，在作为氢化催化剂的镍催化剂的存在下使式(I)所示的化合物与氢接触的步骤。
式中，R表示选自氢原子和C1-C6烷基中的原子或原子团。
根据本发明，使用与贵金属催化剂相比显著便宜的镍催化剂，而且通过没有必要并用硫化合物等氢化催化剂调整剂的单纯的反应体系，就可以有效地制备目的的上式(II)所示的1,2,6,7-四氢化合物。
具体实施方式
式(I)所示的起始原料喜树碱可以为来自天然物的提取物、半合成或全合成品，此外，其7位-烷基衍生物可以使用由喜树碱通过本身公知的方法制备得到的物质。烷基衍生物中的C1-C6烷基可以为直链或支链的烷基，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
对于镍催化剂，镍金属的金属粉、与其它金属的合金、氧化物、氢氧化物、无机盐、有机盐、阮内催化剂等以及它们的载体负载型中的任意一种，若为根据本发明的目的，可以有效地催化上述氢化反应的物质，则均可以在本发明中使用。对负载型催化剂的载体没有限定，可以举出硅藻土、二氧化硅、氧化铝(Al2O3)复合氧化物、沸石等。负载型催化剂可以减少金属的总用量，此外从活化或使用稳定化的观点考虑优选。
作为这种催化剂的例子，可以举出该技术领域中公知的镍催化剂，例如金属镍、还原镍、稳定镍（
）、镍-硅藻土、阮内镍、修饰阮内镍、甲酸镍、漆原镍、硼化镍、氧化镍、镍络合物、镍-铜-硅藻土、镍-氧化锆-硅藻土、镍-氧化铝、镍-二氧化硅-氧化铝、镍-钴、镍-铜-钴、镍-铁、镍-铁-钴、镍-铁-磷、氧化镍-二氧化硅、氧化镍-氧化镁-氧化铝和氧化镍-三氧化钼-氧化铝等。
这些中，以硅藻土等作为载体的稳定镍催化剂表现出适于该反应的催化活性，因而优选。
稳定镍催化剂指的是将氧化镍一次性完全还原后，将还原镍的表面氧化，利用该氧化表面皮膜保护还原镍而成的，与通常的还原镍催化剂不同，即使取出到空气中也不会产生氧化、放热，而且即使直接用于氢化反应也可以发挥充分的氢化活性。此外，也包含为了提高对于有机硫化合物的耐性而共存了少量的助催化剂的镍催化剂(耐硫性稳定镍)，有机硫化合物对于镍催化剂来说为致命性的催化剂毒物。
作为这种稳定镍催化剂的例子，优选在硅藻土上的催化剂中以镍或氧化镍的形式含有5～80重量%的镍，或除此之外作为助催化剂，还含有适当选自铜、铬、锰、铁、钴、锌、铝、钼、钨或其氧化物中的一种或多种物质0.1～10重量%。特别优选在催化剂中以镍或氧化镍的形式含有40～60重量%的镍，或除此之外作为助催化剂，还含有适当选自铜、铬、锰、铁、钴、锌、铝、钼、钨或其氧化物中的一种或多种物质1～5重量%。具体地说，优选为市售的稳定镍催化剂N111、N112、N113、N113B、N103、N103B、N103K(日挥化学株式会社)，SN-110、SN-150、SN-250、SN-300、SN-750(堺化学株式会社)，Ni-5123P、Ni-5136P、Ni-5256P、Ni-0104T、Ni-3266、Ni-3288E、Ni-3737T、Ni-5256E(エヌ·イーケムキャット株式会社)，特别是更优选为稳定镍N113(将镍18%、氧化镍(II)39%、氧化铜(II)2%、氧化铬(III)2%混合，负载在硅藻土26%上而成的催化剂)(日挥化学株式会社)或N103(将镍27%、氧化镍(II)33%混合，负载在硅藻土30%上而成的催化剂)(日挥化学株式会社)、稳定镍催化剂SN-250(将镍或氧化镍(II)55%负载在硅藻土上而成的催化剂)(堺化学工业株式会社)。
对于这种镍催化剂的用量，进行选择以催化本发明的目的反应即可。例如使用稳定镍N113作为氢化催化剂时，相对于作为基质的喜树碱或喜树碱衍生物，催化剂的量约为5～100重量%，特别优选为10～40重量%。
本发明所称的非反应性溶剂，若为对于反应体和催化剂不直接反应，此外对本发明的氢化反应无不良影响的可以溶解产物的溶剂，则包含任意溶剂。2种以上这种溶剂以适当比率混合而成的混合溶剂也包含在本发明所称的溶剂中。优选为例如甲酸、乙酸、丙酸等C1-C3的有机酸，例如甲醇、乙醇等C1-C2的醇，二
烷，或它们的混合物，特别是从喜树碱、喜树碱衍生物的高的溶解性以及对反应体系无不良影响方面考虑，优选为乙酸，但是不限于此。
对于使用的溶剂量，可以将作为基质的喜树碱或喜树碱衍生物和催化剂良好地分散或扩散的容量是适当的，相对于基质1容量，优选约为10～50容量的溶剂，例如为乙酸的情况下，特别优选使用约10～20倍。
根据本发明的氢化反应可以在适当的氢压下实施，但是优选约为0.5MPa以上的氢压，特别优选为1～3MPa。
实施反应的温度考虑到所使用溶剂、加压下等条件在适当的范围内实施即可，但是优选为室温～200℃，特别优选为90～140℃。通过加热，与在室温下实施相比，可以促进反应的进行。
进行反应的时间由于根据反应压、温度等变动而最优条件有所变化，不特别限定，但是通常优选为0.5～24小时，特别优选为1～10小时。
反应溶剂、基质、镍催化剂的接触顺序可以根据需要选择。
若将起始物质氢化则产物为1,2,6,7-四氢喜树碱的情况下，可以生成与被B环和C环占有的桥头碳原子键合的氢原子的相对位置不同的四种立体异构体，此外，在1,2,6,7-四氢喜树碱的7-位与C1-C6烷基键合的情况下，可以生成八种立体异构体，这些立体异构体都包含在式(II)所示的化合物中。这种立体异构体例如都可以用作对应的10-羟基-20-(S)-喜树碱的合成原料。
从反应混合物分离式(II)所示的1,2,6,7-四氢化合物可以通过常规方法，例如专利文献1中记载的方法实施。此外，可以不进行用于除去镍催化剂的过滤、不分离该化合物，而如专利文献2中记载那样，接着用于以下反应步骤的1,2,6,7-四氢喜树碱转换为10-羟基喜树碱的反应中。
以下通过实施例对本发明进行说明。但是，本发明不被以下方式所限定。以下的实施例中，原料和产物的检测或定量在以下的HPLC分析条件下进行。
色谱柱：カプセルパック C18 MGII(资生堂)(4.6mm I.D.×250mm, 5μm)
流动相：A/B＝1/1(A：乙酸钠缓冲液(pH 4.04)、B：5mM庚磺酸钠甲醇溶液)
流速：1.0mL/分钟
柱温：40℃
检测：UV254nm
实施例1：1,2,6,7-四氢喜树碱的制备
在350mL高压釜中将喜树碱6g(17.2mmol)悬浮在乙酸60mL中，加入稳定镍催化剂(N113)2.4g，用氢进行置换，在2.0MPa、110℃下进行搅拌的同时加热3小时后，原料消失。反应液为室温后，在硅藻土3g上过滤，用30mL乙酸洗涤。将该滤液用庚烷(80mL×1次、60mL×2次)洗涤后，加入氯仿60mL进行萃取，将有机层依次用水30mL、饱和食盐水30mL洗涤。将有机层用硫酸镁2g干燥后过滤浓缩。在得到的橙色油中加入氯仿10mL在35℃下加热形成均一溶液，向其中加入庚烷10mL，生成沉淀物。减压蒸馏除去溶剂后，干燥以橙色粉末形式得到1,2,6,7-四氢喜树碱5.8g(收率：96.8%)(非对映异构体比*为21:76。)
注) *：指的是RRT0.62与RRT0.9的比，RRT后面的数值指的是使喜树碱(CPT)的保留时间为1时的相对的保留时间。以下相同。
1,2,6,7-四氢-20-(S)-喜树碱(RRT0.62)
1,2,6,7-四氢-20-(S)-喜树碱(RRT0.90)
9,10,11,12-四氢-20-(S)-喜树碱(RRT1.24)
实施例2：1,2,6,7-四氢喜树碱的制备
在350mL高压釜中将喜树碱6g(17.2mmol)悬浮在乙酸60mL中，加入稳定镍催化剂(N113)1.2g，用氢气进行置换，在2.0MPa、110℃下进行搅拌的同时加热6小时后，原料消失。反应液为室温后，在硅藻土0.5g上过滤，用10mL乙酸洗涤。通过该溶液的HPLC分析确认，该实施例可以以97%收量得到1,2,6,7-四氢喜树碱(非对映异构体比为23比74。)
实施例3-14以及比较例1-12
1,2,6,7-四氢喜树碱的制备
通过与实施例2相同的操作，改变反应温度、催化剂量、反应压等得到下表的结果。
比较例1～8为公知方法的重新实验例，如比较例1那样使用PtO2作为氢化催化剂，共存二甲基亚砜作为氢化催化剂调整剂的方法中，过度还原得到抑制，定量地得到目的的1,2,6,7-四氢喜树碱，但是比较例2的不共存氢化催化剂调整剂的方法中，由于过度还原，原料的喜树碱消失，但是仅得到1%的目的物。
比较例3～8中，用同样的方法，作为氢化催化剂使用10%Pt/C、5%Pt/C或5%Pd/C，在共存和不共存氢化催化剂调整剂下进行反应。在共存氢化催化剂调整剂的条件下，存在如比较例3那样，原料的喜树碱残留，反应未完成的情况或如比较例7那样原料残留，但是也进行了过度还原的情况。另一方面，不共存氢化催化剂调整剂的比较例4、比较例6、比较例8中，都进行了过度还原，目的的1,2,6,7-四氢喜树碱的收率降低。由这些结果表明利用已知的方法时，有时难以控制反应。
比较例9～12表示以使用其它的催化剂的公知方法为参考、使用乙酸作为溶剂来实施的结果。
实施例3～14为作为本发明方法的使用镍催化剂的还原反应，在相对于基质，镍催化剂量为20～40%、反应压为1～2MPa、反应温度为100～120℃、反应时间为2～10小时的条件下基本上完全避免了过度还原，且收率好地生成1,2,6,7-四氢喜树碱。
N103：将镍18%、氧化镍(II)39%、氧化铜(II)2%、氧化铬(III)2%混合，负载在硅藻土26%上而成的催化剂(日挥化学株式会社)
N113：将镍27%、氧化镍(II)33%混合，负载在硅藻土30%上而成的催化剂(日挥化学株式会社)
SN-250：将镍或氧化镍(II)55%负载在硅藻土上而成的催化剂(堺化学工业株式会社)
实施例15：7-乙基-1,2,6,7-四氢喜树碱的制备
在高压釜中将7-乙基-喜树碱0.5g(0.13mmol)悬浮在乙酸0.5mL中，加入镍催化剂N113 20mg，用氢进行置换，在2.0MPa、110℃下进行搅拌的同时加热6小时后，原料消失。反应液为室温后，用PTFE过滤器(アドバンテック东洋株式会社DISMIC 13JP020AN)过滤，并用0.5mL乙酸洗涤。通过该溶液的HPLC分析确认，可以以96%的收率得到7-乙基-1,2,6,7-四氢喜树碱。
7-乙基-1,2,6,7-四氢-20(S)-喜树碱
Claims (5)
1.一种制备方法，其为通过下式(I)所示的化合物的还原制备下式(II)所示的对应的1,2,6,7-四氢化合物的方法，该方法含有在非反应性溶剂中，在作为氢化催化剂的镍催化剂的存在下使式(I)所示的化合物与氢接触的步骤，
式中，R表示选自氢原子和C1-C6烷基中的原子或原子团。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，R为氢原子。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，镍催化剂为选自金属镍、还原镍、稳定镍、镍-硅藻土、阮内镍、修饰阮内镍、甲酸镍、漆原镍、硼化镍、氧化镍、镍络合物、镍-铜-硅藻土、镍-氧化锆-硅藻土、镍-氧化铝、镍-二氧化硅-氧化铝、镍-钴、镍-铜-钴、镍-铁、镍-铁-钴、镍-铁-磷、氧化镍-二氧化硅、氧化镍-氧化镁-氧化铝和氧化镍-三氧化钼-氧化铝中的1种或2种以上。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，镍催化剂为阮内镍、修饰阮内镍、稳定镍。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，镍催化剂为稳定镍。
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