CN1491228A - 20(s)-喜树碱的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种纯化20(S)－喜树碱的方法，通过用一水性碱将20(S)－喜树碱的内酯环转化为羧酸盐，在有过渡金属催化剂存在下氢化所得到的混合物，酸化水相以形成喜树碱结晶体，添加一种极性质子溶剂，任选地加热和冷却混合物，分离喜树碱晶体。
Description
发明涉及被乙烯-喜树碱-衍生物污染的20(S)-喜树碱的纯化法。
发明背景
20(S)-喜树碱(20(S)-CPT)是一种式(I)的天然生物碱，
其中R1代表乙基。
20(S)-CPT以及它的衍生物作为拓朴异构酶(Topoisomerase)I抑制剂具有肿瘤抑制作用(如Giovanelle，B.C.等人，癌症研究，51：302-3055，1991，欧洲专利申请EP0074256，Ep0088642，美国专利US4473692，US4545880，US4604463以及国际专利申请WO92/05785)。
20(S)-CPT作为原料可由中国树Camptotheca acuminata(Nyssaceae)(WallM.等人，J.Am.chem.Soc.，88：3888-3890，1966)或由印度树Nothapodytesfoetida(nimmoniana)(以前的名称：Mappie foetida Miers)(Govindachari，T.R.等人，植物化学11：3529-3531，1972)获得。
这种原料，特别是由Nothapodytes foetida所得的，是由式(I)CPT-衍生物所污染的20(S)-CPT，其中R1代表乙烯(20-乙烯-CPT)。
传统上这种原料采用昂贵的色谱法或使喜树碱转到水相，用不溶于水的溶剂通过萃取分离杂质而纯化(如WO94/19353)，但因20-乙烯-CPT杂质通过此法不能有效地去除。
因此本发明的任务是提供一种方法，它可以在不使用昂贵的色谱法时对20(S)-CPT原料进行纯化。
发明描述
意外的发现，20(S)-CPT几乎可以完全与因20-乙烯-CPT引起的杂质分离，其中，首先用一水性碱处理原料，氢化，然后酸化，再分离产物。
因此本发明的主题是一种纯化20(S)-CPT的方法，它包括以下步骤：
a)将水性碱和含有20(S)-CPT的原料混合，在这里20(S)-CPT的内酯环转化为羧酸盐；
b)在有过渡金属催化剂存在下将已得到混合物进行氢化；
c)酸化水相以形成喜树碱晶体；
d)添加一种极性质子溶剂；
e)分离喜树碱晶体。
本发明的另一目的是由式(I)的20-乙烯-喜树碱(这里R1代表乙烯)，制备式(I)的20(S)-喜树碱的方法，其中R1代表乙基，包括以下步骤：
a)将水性碱和含有20-乙烯-喜树碱的原料混合，形成式(II)的化合物，
其中
R1代表乙烯；Met代表金属；
b)在有过渡金属催化剂存在下，将已得到混合物进行氢化；
c)酸化水相以形成喜树碱晶体；
d)添加至少一种极性质子溶剂；
e)分离喜树碱晶体。
发明的详细描述
在前面和之后所使用的“含有喜树碱的原料”这一概念，包括含20(S)-CPT的污染物质、粗制喜树碱、含喜树碱的植物萃取物、合成喜树碱。如在国际专利申请WO92/05785中描述的喜树碱衍生物、或含喜树碱的反应产物。
优先的原料是一种天然的原料，特别是从Nothapodytes foetida得到的，原则上它是由其中R1代表乙基的式(I)化合物，以及其中R1代表乙烯的式(I)化合物的混合物，通常它含有0.9到1.5重量％、优先为1.0到1.4重量％的乙烯化合物，此外这一原料还可含有其它喜树碱-衍生物，如9-甲氧基-CPT，10-甲氧基-CPT，11-甲氧基-CPT，10-羟基-CPT和11-羟基-CPT。这种原料通常含有至多1重量％的一种或多种另外的CPT-衍生物，特别是0.2～0.8重量％的9-甲氧基-CPT。
在前面和之后在本发明的纯化法步骤a)中所使用的“水性碱”这一概念，涉及一种碱，它在含水介质中，优先的在纯水中，产生足够的羟基离子，目的是将在含有喜树碱-衍生物的原料中的内酯基团完全转化为相应的羟羧酸盐化合物，优先为金属氢氧化物，特别是碱金属-或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，最优先为氢氧化钠。
金属氢氧化物优先是以稀释的水溶液形式加入，优先为1～25％的水溶液形式，特别是3～10％的水溶液。通常金属氢氧化物的加入量，要使喜树碱-衍生物完全进入溶液，对于1mol原料，优先加入1～20mol，最好为5～15mol，更特别优先为7.5～12.5mol金属氢氧化物。
在步骤b)中得到的混合物中添加过渡金属催化剂，优先为多相过渡金属催化剂，特别是在如活性炭或氧化铝载体物质上的铂、氧化铂、镍、钯或铑，优先为活性炭上的钯，其含量为1～15重量％，优先为2～10重量％，特别优先为5重量％的钯。
过渡金属催化剂的量的选择，要保证乙烯型的CPT-衍生物完全氢化，基于1重量分的原料，优先加入0.01～0.50重量分，特别是0.02～0.1重量分的过渡金属催化剂(包括载体物质)。
这样得到的混合物优先在温度-20℃～100℃，特别是10℃～40℃，最好在室温下，以气态氢加压。
氢气压不是很关键，氢化优先在正常压或轻微过压下，特别是在0.9～5.0巴，通常约在1巴时进行。
在上述情况下，通常氢化是在1～20小时，优先为4～15小时，特别是6～10小时内完成。
在氢化后，过渡金属催化剂优先通过过滤而去除，所得反应混合物在步骤c)中进行酸化。酸化可用无机或有机酸进行，优先的酸为无机酸，如HCl，HBr，HI，HNO3，H3PO4，H2SO4，或脂族羧酸，如醋酸和三氟醋酸或这些酸的混合物，特别是浓盐酸。用这些酸调整PH值为3.0～6.0，优先为3.5～5.0，特别是4.0～4.5。酸化通常在0～100℃温度，优先为30℃～80℃，特别是50℃～60℃下进行。
在一特别优先的实施方案中，对于1重量分原料，用2～20重量分，优先为4～9重量分，特别是6～8重量分的浓盐酸进行酸化。
在上述条件下，内酯化CPT通常需要10～180分钟，优先为15～60分钟，特别是在约30分钟内完成。
由酸化所得的反应混合物一般形成纯的悬浮液。为改善结晶，在步骤d)中掺入一种或多种极性质子溶剂，作为这种适宜的优先为亚砜，如二甲亚砜(DMSO)或酰胺和下式的尿素-衍生物：
其中R2代表氢或一个C1-C4烷基，特别是氢或甲基；
R3和R4每个独自代表一个C1-C4烷基，特别是甲基；或
R2和R3共同代表一个-(CH2)m-或一个-NR5-(CH2)n-基，其中R5代表C1-C4烷基；
m为3或4，特别为3；
n为2或3，
特别选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，N，N-二甲基亚乙基脲(DMEU)和N，N-二甲基亚丙基脲(DMPU)或这些溶剂的混合物，最好为DMF。
通常对1重量分的原料，使用10～100重量分，优先为20～80重量分，特别是30～50重量分的极性质子溶剂。
用极性质子溶剂处理时，可在任一温度下进行，反应混合物优先在30～120℃，特别是80～100℃下进行搅拌，然后慢慢冷却到室温。
由此得到的CPT-晶体可以在步骤e)中很容易的从液相中分离，分离优先采取倾析、离心分离、挤出或过滤法，特别是过滤法。
原则上所得CPT晶体用醇，优先以甲醇、乙醇或异丙醇，特别是甲醇清洗和干燥。
本发明的方法的优点是高的空间-时间利用率，以及高的20(S)-喜树碱产率和纯度，它不采用色谱法而可得到不含乙烯基的杂质。
下列的实施例作为喜树碱纯化法的示范说明，他们仅仅理解作为可能的、示范性地说明优点，而本发明不受其内容的限制。
实施例1
10.45g含喜树碱的来自Nothapodytes foetida的，含1.33％20-乙烯-CPT和0.47％9-甲氧基-CPT的原料，溶于260ml的2N苛性钠溶液并加入0.6g钯/活性炭(5％的)，混合物在室温下以1巴的氢压进行还原8个小时。
最后反应物被过滤，并在50～60℃下加入80ml浓盐酸，调整PH值为4.0～4.5。
形成的悬浮液中加入400mlDMF，90～100℃下搅拌2.5小时，所得悬浮液缓慢冷却到室温，过滤，所得CPT晶体用100ml甲醇洗涤，55℃下真空干燥。
得到9.85g(投入量的94.2％)20(S)-喜树碱，含有少于0.05％的20-乙烯-CPT的，少于0.11％的9-甲氧基-CPT。
实施例2
10.45g含喜树碱，得自Nothapodytes foetida的，含1.33％20-乙烯-CPT和0.47％9-甲氧基-CPT的原料，溶于260ml的2N苛性钠溶液中，加入0.6g钯/活性炭(5％)，混合物在室温下以1巴的氢压下进行氢化8个小时。
最后过滤反应物，并在50～60℃下加入300ml 10％的硫酸，调整PH值为4.0～4.5。
形成的悬浮液加入500mlDMF，在90～100℃下搅拌2.5小时，所得悬浮液缓慢冷却到室温，过滤，所得CPT晶体用100ml甲醇洗涤，55℃下真空干燥。
得到9.67g(投入量的92.6％)20(S)-喜树碱、0.09％的9-甲氧基-CPT，其中，20-乙烯-CPT的含量在检测界限以下。
Claims (10)
1.一种20(S)-喜树碱的纯化法，它包括以下步骤：
a)将水性碱和一种含有20(S)-喜树碱的原料混合，其中，20(S)-喜树碱的内酯环转化为羧酸盐；
b)在有过渡金属催化剂存在下氢化得到的混合物；
c)酸化水相以形成喜树碱结晶；
d)添加至少一种极性质子溶剂；
e)分离喜树碱晶体。
2.根据权利要求1的纯化20(S)-喜树碱的方法，其特征在于，含有20(S)-喜树碱的原料是一种天然植物产品。
3.根据权利要求1或2的纯化20(S)-喜树碱的方法，其特征在于，含有20(S)-喜树碱的原料基本上由式(I)化合物的混合物组成，
其中R1代表乙基或乙烯。
4.根据上述权利要求中之一的纯化20(S)-喜树碱的方法，其特征在于，步骤a)中的碱为氢氧化钠。
5.根据上述权利要求中之一的纯化20(S)-喜树碱的方法，其特征在于，步骤a)中所得混合物在有钯-催化剂存在下在0℃～100℃以0.5～5.0巴压力下氢化。
6.根据上述权利要求中之一的纯化20(S)-喜树碱的方法，其特征在于，步骤b)中得到的水相用选自HCl，HBr，HI，HNO3，H3PO4，H2SO4，醋酸和三氟醋酸或这些酸的混合物，在30℃～80℃下进行处理。
7.根据上述权利要求中之一的纯化20(S)-喜树碱的方法，其特征在于，步骤c)中得到的水相用一种或多种下式的极性质子溶剂，在30℃～120℃下进行处理，
式中
R2代表氢或一个C1-C4烷基；
R3和R4每个独自代表一个C1-C4烷基；或
R2和R3共同代表一个-(CH2)m-或一个-NR5-(CH2)n-基，其中
R5代表C1-C4烷基；
m为3或4；
n为2或3。
8.根据权利要求7的纯化20(S)-喜树碱的方法，其特征在于，极性质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，N，N-二甲基亚乙基脲(DMEU)和N，N-二甲基亚丙基脲(DMPU)或这些溶剂的混合物。
9.根据上述权利要求中之一的纯化20(S)-喜树碱的方法，其特征在于，步骤d)中20(S)-喜树碱晶体是通过过滤分离。
10.由其中R1代表乙烯的式(I)的20(S)-乙烯-喜树碱，制备其中R1代表乙基的式(I)20(S)-喜树碱的方法，它包括以下步骤：
a)将一含水性碱和含20-乙烯-喜树碱的原料混合，形成式(II)的化合物，
其中
R1代表乙烯；Met代表一金属；
b)在有过渡金属催化剂存在下氢化已得的混合物；
c)酸化水相以形成喜树碱的晶体；
d)添加至少一种极性质子溶剂；
e)分离喜树碱晶体。
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