UA74874C2 - A method for purifying 20(s) camptothecin - Google Patents
A method for purifying 20(s) camptothecin Download PDFInfo
- Publication number
- UA74874C2 UA74874C2 UA2003098461A UA2003098461A UA74874C2 UA 74874 C2 UA74874 C2 UA 74874C2 UA 2003098461 A UA2003098461 A UA 2003098461A UA 2003098461 A UA2003098461 A UA 2003098461A UA 74874 C2 UA74874 C2 UA 74874C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- camptothecin
- purifying
- fact
- formula
- crystals
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- AOSATGCSEIIZPL-FMQUCBEESA-N 1-methyl-4-[(e)-4-(4-methylphenyl)hex-3-en-3-yl]benzene Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(C)C=C1 AOSATGCSEIIZPL-FMQUCBEESA-N 0.000 claims 1
- OCUUDCWEKWOMFA-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-yl-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)N1C=CN=C1 OCUUDCWEKWOMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується способу очищення 20(5)-камптотецину, який містить як домішку вінілове похідне 2 камптотецину.The present invention relates to a method for the purification of 20(5)-camptothecin, which contains as an impurity vinyl derivative 2 of camptothecin.
Передумови створення винаходу 29(5)-камптотецин далі 20(5)-КПТ) являє собою алкалоїд природного походження формули (І) ()Prerequisites for the creation of the invention 29(5)-camptothecin further 20(5)-KPT) is an alkaloid of natural origin of the formula (I) ()
Ж оSame about
МM
--їй--her
М Х й о оно () о 25 . о де В! означає етил. «г зо 20(5)-КПТ і його похідні мають як інгібітори топоїзомерази | пригнічувальну дію на пухлини |див., наприклад, В.С.СіомапеПе і ін., Сапсег Кезеагсп 51 (1991), стор.302-355, заявки ЕР 0074256, ЕР 0088642, в. патенти 05 4473692, ОБ 4545880, 05 4604463 і заявку УМО 92/05785). со 20(5)-КОТ можна одержувати як сирий продукт, зокрема з китайського дерева Сатріоїйеса аситіпайа (Муззасеае) |див. М.УмМаї! і ін., доцт. Ат. Спет. бос. 88 (1966), стор.3888-3890)|) або з індійського дерева « з5 МоїПародубез Тоейда (піттопіапа) (колишня назва Марріє Тоейда Міеге (|див. Т.К.Соміпдасрагі і ін., чаM H y o ono () o 25 . oh where V! means ethyl. 20(5)-KPT and its derivatives are topoisomerase inhibitors inhibitory effect on tumors | see, for example, V.S. Siomape and others, Sapseg Kezeagsp 51 (1991), pp. 302-355, applications ER 0074256, ER 0088642, v. patents 05 4473692, OB 4545880, 05 4604463 and UMO application 92/05785). so 20(5)-KOT can be obtained as a raw product, in particular from the Chinese tree Satrioyesa asitipaya (Muzzaseae) | see M. UmMai! etc., Assoc. At. Spent boss. 88 (1966), pp. 3888-3890)|) or from the Indian tree « z5 MoiParodubez Toeida (pittopiapa) (former name Marrie Toeida Miege (|see T.K. Somipdasraghi and others, cha
Рпуюспетізігу 11 (1972), стор.3529-35311.Rpuyuspetizigu 11 (1972), pp. 3529-35311.
Ці сирі продукти, які насамперед одержують з Моі(пародуїез Тоейда, містять 20(5)-КПТ із домішкоюThese raw products, which are primarily obtained from Moi(parodouiez Toeida), contain 20(5)-CPT with admixture
КПтТ-похідного формули (І), де В! означає вініл (далі 20-вініл-КПТ). Звичайно такі сирі продукти доводиться очищати дорогими методами хроматографії або шляхом переведення камптотецину у водну фазу і видалення « домішок екстракцією за допомогою нерозчинних у воді розчинників |див., наприклад, заявку УУО 94/19353). Слід, шщ с однак, відзначити, що таку домішку, як 20-вініл-КПТ, повністю і ефективно видалити вказаними методами не й вдається. "» Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача розробити спосіб, який дозволив би очищати вихідний продукт 20(5)-КПТ без необхідності використовувати в цих цілях дорогі методи хроматографії. -І При створенні винаходу було встановлено, домішки 20-вініл-КПТ, які присутні в 20(5)-КПТ, несподівано вдається практично повністю видаляти завдяки обробці вихідного матеріалу спочатку водною основою, потім т- гідруванням і наступним підкисленням, після чого продукт можна виділяти. о Об'єктом винаходу відповідно до цього є спосіб очищення 20(5)-камптотецину, який полягає в тому, що а) спільно завантажують водну основу й вихідний матеріал, який містить 20(5)-камптотецин, при цьому і лактонове кільце 20(5)-камптотецину перетворюють у карбоксилатну сіль,KPtT-derivative of formula (I), where B! means vinyl (hereinafter 20-vinyl-CPT). Usually, such crude products have to be purified by expensive chromatography methods or by transferring camptothecin into the aqueous phase and removing impurities by extraction with water-insoluble solvents (see, for example, UUO application 94/19353). However, it should be noted that such an impurity as 20-vinyl-CPT cannot be completely and effectively removed by the specified methods. "» Based on the above, the basis of this invention was the task of developing a method that would allow the purification of the initial product 20(5)-KPT without the need to use expensive chromatography methods for these purposes. -I During the creation of the invention, it was established that 20-vinyl impurities -CPTs, which are present in 20(5)-CPTs, can surprisingly be almost completely removed by treating the starting material first with an aqueous base, then by t-hydrogenation and subsequent acidification, after which the product can be isolated. o The object of the invention accordingly is a method purification of 20(5)-camptothecin, which consists in the fact that a) the aqueous base and the starting material containing 20(5)-camptothecin are loaded together, while the lactone ring of 20(5)-camptothecin is converted into a carboxylate salt,
ГТ» б) отриману суміш гідрують у присутності каталізатора на основі перехідного металу, в) водну фазу підкисляють з утворенням кристалів камптотецину, г) додають принаймні один полярний апротонний розчинник і д) виділяють утворені кристали камптотецину. о Ще одним об'єктом винаходу є спосіб одержання 20(5)-камптотецину формули (І), де Б! означає етил, з 20-вініл-камптотецину формули (І), де В! означає вініл, який полягає в тому, що іме) а) спільно завантажують водну основу й вихідний матеріал, який містить 20-вініл-камптотецин, з утворенням при цьому сполуки формули (ІІ) 60 б5GT" b) the resulting mixture is hydrogenated in the presence of a catalyst based on a transition metal, c) the aqueous phase is acidified to form camptothecin crystals, d) at least one polar aprotic solvent is added and e) the formed camptothecin crystals are isolated. Another object of the invention is a method of obtaining 20(5)-camptothecin of formula (I), where B! means ethyl, from 20-vinyl-camptothecin of formula (I), where B! means vinyl, which consists in having) a) the aqueous base and the starting material containing 20-vinyl-camptothecin are loaded together, with the formation of the compound of formula (II) 60 b5
- 0; й М р ОН- 0; and Mr. ON
М м Й ;M m Y ;
ОМеOme
Али 7 оно (І) де В означає вініл, а Меї означає метал, б) отриману суміш гідрують у присутності каталізатора на основі перехідного металу, в) водну фазу підкисляють з утворенням кристалів камптотецину, г) додають принаймні один полярний апротонний розчинник і д) виділяють утворені кристали камптотецину. сAly 7 ono (I) where B means vinyl and Mei means metal, b) the resulting mixture is hydrogenated in the presence of a catalyst based on a transition metal, c) the aqueous phase is acidified to form camptothecin crystals, d) at least one polar aprotic solvent is added, and e) isolate the formed crystals of camptothecin. with
Під використовуваним вище й у наступному понятті "вихідний матеріал, який містить камптотецин," мають на г) увазі матеріал з домішками, який містить 20(5)-КПТ, сирий камптотецин, рослинні екстракти, які містять камптотецин, синтетичний камптотецин, похідні камптотецину, описані, |наприклад, у заявці УМО 92/05785), або продукти відповідних реакцій, у складі яких міститься камптотецин.As used above and in the following, the term "starting material containing camptothecin" means d) impurity material containing 20(5)-CPT, crude camptothecin, plant extracts containing camptothecin, synthetic camptothecin, camptothecin derivatives, described, for example, in the UMO application 92/05785), or the products of the corresponding reactions, which contain camptothecin.
Переважним вихідним матеріалом є сирий продукт природного походження, отриманий насамперед з -The preferred starting material is a raw product of natural origin, obtained primarily from -
Моїпародуїез їоейда. Як правило, цей продукт являє собою суміш сполуки формули (І), де В " означає етил, і рч- сполуки формули (І), де ЕК! означає вініл. У складі суміші міститься, як правило, 0,9-1,5мас.9о, переважно 1,0-1,4мас.9о вінілової сполуки. Разом з тим вихідний матеріал може містити й інші похідні камптотецину, такі, 09 наприклад, як 9У-метокси-КПТ, 10-метокси-КПТ, 11-метокси-КПТ, 10-гідрокси-КПТ і 11-гідрокси-КПТ. Як правило, чІ вихідний матеріал містить до Ммас.б5 одного або декількох цих додаткових КПТ-похідних, насамперед 0,2-0,8мас.9о 9-метокси-КПТ. -Moiparoduiez ioeyda. As a rule, this product is a mixture of the compound of the formula (I), where B" means ethyl, and rch - the compound of the formula (I), where EK! means vinyl. The composition of the mixture contains, as a rule, 0.9-1.5 mass .9o, preferably 1.0-1.4 wt.9o vinyl compound. However, the starting material may also contain other camptothecin derivatives, such as, for example, 9U-methoxy-KPT, 10-methoxy-KPT, 11-methoxy- CPT, 10-Hydroxy-CPT, and 11-Hydroxy-CPT As a rule, the starting material contains up to Mwt.b5 of one or more of these additional CPT derivatives, primarily 0.2-0.8wt.9o 9-methoxy-CPT. -
Поняття "водна основа", яке використовується вище й у наступному на стадії а) запропонованого у винаході способу очищення, стосується основи, яка у водному середовищі, переважно в чистій воді, утворює достатню кількість іонів гідроксиду, потрібну для повного переведення лактонової групи похідних камптотецину, які « дю містяться у вихідному матеріалі, у відповідні гідроксикарбоксилати. Переважними є гідроксиди металів, з насамперед гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид с калію або гідроксид кальцію. Найбільш переважний з них гідроксид натрію. :з» Гідроксид металу доцільно застосовувати у вигляді розведеного водного розчину, переважно у вигляді 1-2596-ного, насамперед 3-1095-ного водного розчину. Як правило, гідроксид металу застосовують у такій кількості, яка потрібна для повного розчинення похідних камптотецину; переважно на моль вихідного матеріалу - 75 використовувати 1-20молів, особливо переважно 5-15молів, насамперед 7,5-12,5моля гідроксиду металу.The concept of "aqueous base", which is used above and in the following in stage a) of the method of purification proposed in the invention, refers to a base which in an aqueous environment, preferably in pure water, forms a sufficient amount of hydroxide ions necessary for the complete conversion of the lactone group of camptothecin derivatives, which are contained in the starting material, into the corresponding hydroxycarboxylates. Metal hydroxides are preferred, primarily alkali or alkaline earth metal hydroxides, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide. The most preferred of them is sodium hydroxide. It is advisable to use metal hydroxide in the form of a diluted aqueous solution, preferably in the form of a 1-2596, primarily 3-1095 aqueous solution. As a rule, metal hydroxide is used in the amount required for complete dissolution of camptothecin derivatives; preferably per mole of starting material - 75 use 1-20 moles, especially preferably 5-15 moles, primarily 7.5-12.5 moles of metal hydroxide.
До отриманої таким шляхом суміші на стадії б) додають каталізатор на основі перехідного металу, переважно т. гетерогенний каталізатор на основі перехідного металу, як який використовують насамперед платину, оксид бо платини, нікель, паладій або родій на носії, такому як активоване вугілля або оксид алюмінію. Переважний з переліку названих паладій на активованому вугіллі, де його вміст становить від 1 до 15мас.95, переважно від 2 -| 50 до 1Омас.9о, насамперед порядку 5мас.9о.A catalyst based on a transition metal, preferably a heterogeneous catalyst based on a transition metal, such as platinum, platinum oxide, nickel, palladium or rhodium on a carrier such as activated carbon or oxide is added to the mixture obtained in this way in stage b) aluminum Preferred from the list of named palladium on activated carbon, where its content is from 1 to 15 wt.95, preferably from 2 -| 50 to 1Omas.9o, primarily of the order of 5os.9o.
Т» Кількість каталізатора на основі перехідного металу вибирають з таким розрахунком, щоб забезпечити повне гідрування вінілового похідного камптотецину. Переважно при цьому на Імас.частину вихідного матеріалу використовувати 0,01-0,5О0мас.частини, насамперед 0,02-0,1Омас.частини вказаного каталізатора (включаючи носій). й с. с. йT» The amount of the catalyst based on the transition metal is chosen in such a way as to ensure complete hydrogenation of the vinyl derivative of camptothecin. At the same time, it is preferable to use 0.01-0.5O0 parts by mass, primarily 0.02-0.1O parts by mass of the specified catalyst (including the carrier) per mass part of the starting material. and with. and
Отриману таким шляхом суміш переважно при температурі в інтервалі від -20 до -1002С, насамперед від 10 (Ф) до 402С, найбільш переважно приблизно при кімнатній температурі, обробляють газоподібним воднем.The mixture obtained in this way preferably at a temperature in the range from -20 to -1002C, primarily from 10 (F) to 402C, most preferably at about room temperature, is treated with gaseous hydrogen.
ГІ Тиск водню не відіграє істотної ролі, гідрування доцільно проводити при нормальному або трохи підвищеному тиску, насамперед при тиску від 0,9 до 5,0бар, найбільш переважно при тиску приблизно 1бар. во При дотриманні вказаних умов процес гідрування, як правило, повністю завершується після закінчення 1-20год., переважно 4-15год., насамперед 6-1Огод.GI Hydrogen pressure does not play a significant role, it is advisable to carry out hydrogenation at normal or slightly increased pressure, primarily at a pressure from 0.9 to 5.0 bar, most preferably at a pressure of approximately 1 bar. If the specified conditions are observed, the hydrogenation process is usually completely completed after 1-20 hours, preferably 4-15 hours, primarily 6-1 hours.
Після завершення процесу гідрування каталізатор на основі перехідного металу переважно видаляють шляхом фільтрації і потім отриману реакційну суміш підкисляють на стадії в). Таке підкислення можна проводити за допомогою неорганічної або органічної кислоти. Переважні для цих цілей мінеральні кислоти, такі як НОСІ, 65 НВг, НУ, НМОз, НзРО,Х, НьЗО,, або аліфатичні карбонові кислоти, такі як оцтова кислота або трифтороцтова кислота, або суміші названих кислот, насамперед, однак, концентрована соляна кислота. За допомогою використовуваної в кожному випадку кислоти значення рН встановлюють на 3,0-6,0, переважно на 3,5-5,0, насамперед приблизно на 4,0-4,5. Взаємодію з кислотою здійснюють, як правило, при температурі в інтервалі відAfter the completion of the hydrogenation process, the catalyst based on the transition metal is preferably removed by filtration, and then the resulting reaction mixture is acidified in stage c). Such acidification can be carried out using an inorganic or organic acid. Preferred for these purposes are mineral acids, such as NOCI, 65 НВг, НУ, НМО3, НзРО,Х, НЗО,, or aliphatic carboxylic acids, such as acetic acid or trifluoroacetic acid, or mixtures of said acids, primarily, however, concentrated hydrochloric acid . With the help of the acid used in each case, the pH value is set at 3.0-6.0, preferably at 3.5-5.0, primarily at about 4.0-4.5. The interaction with the acid is carried out, as a rule, at a temperature in the range from
О до 1002С, переважно від ЗО до 802С, насамперед при 50-6090.О to 1002С, mainly from ЗО to 802С, primarily at 50-6090.
Відповідно до одного з переважних варіантів здійснення винаходу для підкислення на Тмас.частину вихідного матеріалу використовують від 2 до 20мас.частин, переважно від 4 до ОУмас.частин і насамперед 6-Змас.частин концентрованої соляної кислоти.According to one of the preferred embodiments of the invention, 2 to 20 parts by weight, preferably from 4 to OU parts by weight, and primarily 6 parts by weight of concentrated hydrochloric acid are used for acidification per T part by weight of the starting material.
При дотриманні вказаних умов процес лактонізації з утворенням КПТ, як правило, повністю завершується після закінчення 10-180Охв., переважно 15-60хв., насамперед після закінчення приблизно ЗОхв. 70 Отримана в результаті підкислення реакційна суміш являє собою, як правило, чисту суспензію. Для більш ефективної кристалізації на стадії г) цю суспензію змішують з одним або декількома полярними апротонними розчинниками. Як такі придатні серед інших переважно сульфоксиди, такі, наприклад, як диметилсульфоксид (ДМСО), або аміди і похідні сечовини формули ів в!If the specified conditions are observed, the process of lactonization with the formation of CPT, as a rule, is completely completed after 10-180 minutes, preferably 15-60 minutes, primarily after the end of about 30 minutes. 70 The reaction mixture obtained as a result of acidification is, as a rule, a pure suspension. For more effective crystallization at stage d), this suspension is mixed with one or more polar aprotic solvents. Among others, sulfoxides, such as, for example, dimethyl sulfoxide (DMSO), or amides and urea derivatives of the formula IV are suitable as such.
Во МIn M
Здаю в" її 0; з с доI rent in" her 0; from c to
В2 означає водень або С.-С.алкільну групу, насамперед водень або метил, (о)B2 means hydrogen or a C.-C. alkyl group, primarily hydrogen or methyl, (o)
ВЗ ї Е7 кожен незалежно один від одного означає С.-С/алкільну групу, насамперед метил, або 22 і З разом утворюють групу -«СНо)т або -МЕЗ-(СНо)п, при цьомуBZ and E7 each independently means a C.-C/alkyl group, primarily methyl, or 22 and C together form the group -"СНо)т or -МЕЗ-(СНо)н, while
ВЗ означає С.і-Суалкільну групу, «І т означає З або 4, насамперед З, і ча п означає 2 або 3, насамперед розчинники, вибрані з групи, яка включає М,М-диметилформамід (ДМФ), М,М-диметилацетамід (ге) (ДМА), М-метилпіролідон (М-МП), М,М-диметилетиленсечовину (ДМЕМ) і М,М-диметилпропіленсечовину (ДМПМ) « або суміші цих розчинників, найбільш переважним з яких є ДМФ.BZ means a C.i.sub.alkyl group, "I" means C or 4, preferably C, and C means 2 or 3, preferably solvents selected from the group consisting of M,M-dimethylformamide (DMF), M,M- dimethylacetamide (ge) (DMA), M-methylpyrrolidone (M-MP), M,M-dimethylethyleneurea (DMEM) and M,M-dimethylpropyleneurea (DMPM) " or mixtures of these solvents, the most preferred of which is DMF.
Як правило, на Імас.частину застосовуваного вихідного матеріалу використовують від 10 до 10Омас.частин, їх переважно від 20 до 8Омас.частин, насамперед від ЗО до 5Омас-частин полярного апротонного розчинника.As a rule, 10 to 10 parts by mass of the used starting material are used, preferably from 20 to 8 parts by mass, primarily from 30 to 5 parts by mass of a polar aprotic solvent.
Обробку полярним апротонним розчинником можна здійснювати при будь-якій температурі. Переважно перемішувати реакційну суміш при температурі в інтервалі від ЗО до 1202С, насамперед від 80 до 1009С, і « потім повільно охолоджувати до кімнатної температури.Treatment with a polar aprotic solvent can be carried out at any temperature. It is preferable to stir the reaction mixture at a temperature in the range from 30 to 1202C, primarily from 80 to 1009C, and then slowly cool to room temperature.
Отримані таким шляхом КПТ-кристали можна потім без проблем на стадії д) відділяти від рідкої фази, - с переважно відділяти їх шляхом декантування, центрифугування, віддентровим методом, шляхом віджимання "» або шляхом фільтрації, насамперед шляхом фільтрації. Як правило, отримані КПТ-кристали промивають " спиртом, переважно метанолом, етанолом або ізопропанолом, насамперед метанолом, і на завершення сушать.The CPT crystals obtained in this way can then be separated from the liquid phase without problems at stage d) - c preferably separated by decantation, centrifugation, the dedentate method, by squeezing "" or by filtration, primarily by filtration. As a rule, the obtained CPT crystals the crystals are washed with alcohol, preferably methanol, ethanol or isopropanol, primarily methanol, and finally dried.
Перевага запропонованого у винаході способу полягає в тому, що він забезпечує високий вихід за одиницю часу на одиницю об'єму, так само як і високі вихід і чистоту одержуваного 20(5)-камптотецину практично без - присутності в ньому домішок, які містять вінілові групи, і без застосування для їх видалення їз хроматографічного очищення.The advantage of the method proposed in the invention is that it provides a high yield per unit time per unit volume, as well as high yields and purity of the obtained 20(5)-camptothecin practically without the presence in it of impurities containing vinyl groups , and without the use of chromatographic purification for their removal.
Представлені нижче приклади служать лише для ілюстрації і більш докладного пояснення деяких можливих бо варіантів способу очищення камптотецину, які не обмежують обсяг винаходу. -І 20 Приклад 1 10,45г сирого продукту, який містить камптотецин, отриманого з Моїпародугез Тоейіда з 1,3395-ним вмістом ї» 20-вініл-КПТ і 0,4796-ним вмістом 9У-метокси-КПТ розчиняють у 26бОмл 2н. їдкого натрію і змішують з 0,бг паладію (590о-ного) на активованому вугіллі. Потім суміш протягом 8год. обробляють при кімнатній температурі і тиску 1бар воднем. Після цього реакційну суміш фільтрують і при 50-60 змішують з вОмл концентрованої соляної 25 Кислоти і значення рН установлюють на 4,0-4,5. До утвореної суспензії примішують 400мл ДМФ і перемішуютьThe examples presented below serve only to illustrate and explain in more detail some possible options for the method of purifying camptothecin, which do not limit the scope of the invention. -I 20 Example 1 10.45 g of a crude product containing camptothecin obtained from Moiparoduges Toeiida with a 1.3395% content of 20-vinyl-CPT and a 0.4796% content of 9U-methoxy-CPT is dissolved in 26 ml of 2N. caustic sodium and mix with 0.bg of palladium (590o) on activated carbon. Then the mixture for 8 hours. treated at room temperature and a pressure of 1 bar with hydrogen. After that, the reaction mixture is filtered and at 50-60 is mixed with 25 ml of concentrated hydrochloric acid and the pH value is set to 4.0-4.5. Add 400 ml of DMF to the resulting suspension and mix
Ф! протягом 2,5год. при 90-100 С. Далі отриману суспензію повільно охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Отримані КПТ-кристали промивають 100мл метанолу і сушать під вакуумом при 55920. Таким по шляхом одержують 9,85г (94,295 від вихідного матеріалу) 20(5)-камптотецину, що містить менше 0,0590 20-вініл-КПТ і 0,1195 9-метокси-КПТ. бо Приклад 2 10,45г сирого продукту, який містить камптотецин, отриманого з Моїпародугез Тоейіда з 1,3395-ним вмістом 20-вініл-КПТ і 0,4796-ним вмістом 9У-метокси-КПТ розчиняють у 26бОмл 2н. їдкого натрію і змішують з 0,бг паладію (590о-ного) на активованому вугіллі. Потім суміш протягом 8год. обробляють при кімнатній температурі і тиску 1бар воднем. Після цього реакційну суміш фільтрують і при 50-602С змішують з ЗООмл 1095-ної сірчаної кислоти 65 | значення рН установлюють на 4,0-4,5. До утвореної суспензії домішують Х0О0мл ДМФ і перемішують протягомF! within 2.5 hours. at 90-100 C. Then the obtained suspension is slowly cooled to room temperature and filtered. The obtained KPT crystals are washed with 100 ml of methanol and dried under vacuum at 55920. In this way, 9.85 g (94.295 from the starting material) of 20(5)-camptothecin containing less than 0.0590 20-vinyl-CPT and 0.1195 9 -methoxy-KPT. bo Example 2 10.45 g of a crude product containing camptothecin obtained from Moiparoduges Toeiida with 1.3395% content of 20-vinyl-CPT and 0.4796% content of 9U-methoxy-CPT is dissolved in 26 bOml of 2n. caustic sodium and mix with 0.bg of palladium (590o) on activated carbon. Then the mixture for 8 hours. treated at room temperature and a pressure of 1 bar with hydrogen. After that, the reaction mixture is filtered and at 50-602С it is mixed with ZOO ml of 1095% sulfuric acid 65 | the pH value is set to 4.0-4.5. X0O0 ml of DMF is added to the resulting suspension and stirred continuously
2,5год. при 90-1002С7. Далі отриману суспензію повільно охолоджують до кімнатної температури і фільтрують.2.5 hours at 90-1002С7. Next, the resulting suspension is slowly cooled to room temperature and filtered.
Отримані КПТ-кристали промивають 1О00мл метанолу і сушать під вакуумом при 5520. Таким шляхом одержують 9,67г (92,695 від вихідного матеріалу) 20(5)-камптотецину, що містить 0,0995 9-метокси-КПТ, вміст же 20-вініл-КПТ знаходиться при цьому нижче меж виявлення.The resulting CPT crystals are washed with 1000 ml of methanol and dried under vacuum at 5520. In this way, 9.67 g (92.695 from the starting material) of 20(5)-camptothecin containing 0.0995 9-methoxy-CPT, the content of 20-vinyl- At the same time, the CPT is below the detection limits.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10106969A DE10106969C1 (en) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | Process for the purification and production of 20 (S) -camptothecin |
PCT/EP2002/001375 WO2002064597A2 (en) | 2001-02-15 | 2002-02-09 | Method for purifying 20(s)-camptothecin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA74874C2 true UA74874C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=7674093
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2003098461A UA74874C2 (en) | 2001-02-15 | 2002-09-02 | A method for purifying 20(s) camptothecin |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1362051B1 (en) |
JP (1) | JP4467884B2 (en) |
KR (1) | KR100813087B1 (en) |
CN (1) | CN1228340C (en) |
AT (1) | ATE301124T1 (en) |
AU (1) | AU2002244711B2 (en) |
BG (1) | BG108064A (en) |
BR (1) | BR0207261A (en) |
CA (1) | CA2435372C (en) |
CZ (1) | CZ300671B6 (en) |
DE (2) | DE10106969C1 (en) |
EA (1) | EA005618B1 (en) |
EE (1) | EE05131B1 (en) |
ES (1) | ES2246389T3 (en) |
HK (1) | HK1064092A1 (en) |
HR (1) | HRP20030654A2 (en) |
HU (1) | HUP0303030A3 (en) |
IL (2) | IL157148A0 (en) |
MX (1) | MXPA03007194A (en) |
NO (1) | NO328106B1 (en) |
NZ (1) | NZ528039A (en) |
PL (1) | PL202135B1 (en) |
RS (1) | RS50496B (en) |
SK (1) | SK10192003A3 (en) |
UA (1) | UA74874C2 (en) |
WO (1) | WO2002064597A2 (en) |
ZA (1) | ZA200305364B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI396690B (en) * | 2006-04-27 | 2013-05-21 | Yakult Honsha Kk | Process for preparing camptothecin analogs |
US8299251B2 (en) * | 2008-05-29 | 2012-10-30 | Sichuan Xieli Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing camptothecin derivatives |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
2001
- 2001-02-15 DE DE10106969A patent/DE10106969C1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-09 SK SK1019-2003A patent/SK10192003A3/en unknown
- 2002-02-09 EA EA200300837A patent/EA005618B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 PL PL362128A patent/PL202135B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 CN CNB028049918A patent/CN1228340C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 CA CA2435372A patent/CA2435372C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 EP EP02712902A patent/EP1362051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 CZ CZ20032211A patent/CZ300671B6/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 DE DE50203824T patent/DE50203824D1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 MX MXPA03007194A patent/MXPA03007194A/en active IP Right Grant
- 2002-02-09 BR BR0207261-0A patent/BR0207261A/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 RS YUP-614/03A patent/RS50496B/en unknown
- 2002-02-09 IL IL15714802A patent/IL157148A0/en active IP Right Grant
- 2002-02-09 EE EEP200300389A patent/EE05131B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 JP JP2002564528A patent/JP4467884B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 KR KR1020037010605A patent/KR100813087B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 WO PCT/EP2002/001375 patent/WO2002064597A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-09 HU HU0303030A patent/HUP0303030A3/en unknown
- 2002-02-09 ES ES02712902T patent/ES2246389T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 NZ NZ528039A patent/NZ528039A/en unknown
- 2002-02-09 AU AU2002244711A patent/AU2002244711B2/en not_active Ceased
- 2002-02-09 AT AT02712902T patent/ATE301124T1/en active
- 2002-09-02 UA UA2003098461A patent/UA74874C2/en unknown
-
2003
- 2003-07-11 ZA ZA200305364A patent/ZA200305364B/en unknown
- 2003-07-29 IL IL157148A patent/IL157148A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 BG BG108064A patent/BG108064A/en active Pending
- 2003-08-13 HR HR20030654A patent/HRP20030654A2/en not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 NO NO20033614A patent/NO328106B1/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 HK HK04106806A patent/HK1064092A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0390054A (en) | Preparation of cyclic amino acid and its interme- diate | |
CN113135971B (en) | Carbon-loss cholesterin and preparation method and application thereof | |
UA74874C2 (en) | A method for purifying 20(s) camptothecin | |
CN106674142A (en) | Preparation methods of parecoxib sodium and intermediate thereof | |
Cope et al. | Cyclic Polyolefins. XXXIX. 1, 2, 3, 4-Dibenz-1, 3-cycloöctadiene | |
GB2055825A (en) | Process for producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone | |
AU2003297153B2 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
CN106187864A (en) | A kind of method being prepared high-purity bupivacaine alkali by bupivacaine hydrochloride | |
US6476225B2 (en) | Process for purifying 20(S)-camptothecin | |
JP4397990B2 (en) | Purification method of 3-alkylflavanonol derivatives | |
EP4083045B1 (en) | Novel method for synthesizing decursin derivative | |
Koelsch | Improved Preparations Fluorenone Oxime and 9-Fluorylamine. | |
CN112142595B (en) | Preparation method and purification method of ethyl 2,4, 5-trifluoro-benzoylacetate | |
CN112645964B (en) | Tyrosol-biotin small-molecule probe and preparation method and application thereof | |
CN113387959A (en) | Synthetic method of thieno [3,2-c ] pyridine-6-carboxylic acid methyl ester | |
WO2005019229A1 (en) | Process for purification of boronic acid and its derivatives | |
SU1133254A1 (en) | Process for purifying benzo(b)thiophene and naphthalene from naphthalene cut | |
RU799337C (en) | Method of obtaining d,l-biotin | |
CN118459387A (en) | Piracetam preparation method | |
CN116606238A (en) | N-Boc-3-nitroindole and preparation method thereof | |
CN111004250A (en) | Synthetic method of 1, 4-epoxy-2, 3-dicyano-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalene | |
CN111848496A (en) | Preparation method of tofacitinib intermediate amine and double hydrochloride thereof | |
KANEKO | Palladium Dehydrogenation of Methyl Reserpate and Yohimbine in Cymene1 | |
JPS5822150B2 (en) | 3,4-dihydro-2H-pyran-3-one derivative | |
JPH06228033A (en) | Purification of 5,6,7,8-tetrahydronaphthol compounds |