JP4397990B2 - Purification method of 3-alkylflavanonol derivatives - Google Patents

Description

【０００３】
〔式中、Ｒ¹ は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
養毛・育毛剤として有用な化合物である上記一般式（１）で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法としては、特開平８−１５７４６４号公報に記載の如く、次の反応式に従って反応を行う方法が挙げられる。
【０００５】
【化４】

【０００６】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じものを示す〕
【０００７】
すなわち、ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベンズアルデヒド類（３）を反応させて、３−アルキルフラバノン類（２）を得、次いでこれを過酸化水素で酸化し、カラムクロマトグラフィー精製の後、晶析精製を行うことにより、目的とする３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を得る方法が開示されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記製造方法では、精製法としてカラムクロマトグラフィーを用いており、工業的に大量に精製・製造するには不向きであるという問題点があった。また、原料である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の溶解度が目的物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）よりも低いため、工業的に通常用いられる精製方法である晶析では、酸化反応後に不純物として残存する原料の３−アルキルフラバノン誘導体（２）を完全に除くことが困難であり、十分に精製できないという問題点を有していた。
従って、本発明の目的は、このような問題がなく、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を工業的に有利に精製・製造できる方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次の一般式（２）
【００１０】
【化５】

【００１１】
〔式中、Ｒ¹ は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕
で表わされる３−アルキルフラバノン誘導体を不純物として含む、次の一般式（１）
【００１２】
【化６】

【００１３】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じものを示す〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体を、塩基共存下で晶析することを特徴とする３−アルキルフラバノノール誘導体の高純度精製法を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明において、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、それぞれ一般式（２）及び（１）で表わされるものであるが、式中、Ｒ¹ は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ｒ² 及びＲ³ は水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特に水素原子又はメチル基が好ましい。
【００１５】
３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）として、最も好ましいものは、式中のＲ¹ 及びＲ³ がメチル基であり、Ｒ² が水素原子である、３，４′−ジメチルフラバノン及び３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンである。
【００１６】
なお、本発明において原料となる３−アルキルフラバノン誘導体（２）には、ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の立体異性体が存在し、また、ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体のそれぞれについて光学異性体が存在するが、本発明の製造法では、これらの異性体のいずれを用いても良く、これらの混合物を用いてもよい。
【００１７】
本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）中の、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の含有量は、好ましくは３−アルキルフラバノン誘導体（２）が０．１〜５０％、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）９９．９〜５０％程度含有するものを用いる。なお、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）には、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の他、３−アルキルフラバノン誘導体（２）の酸化で生成するようなその他の不純物を含んでいてもよい。その他の不純物としては、例えば安息香酸、ケイヒ酸、サリチル酸、カテコールの各誘導体等が挙げられる。
【００１８】
本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、後述するような３−アルキルフラバノン誘導体（２）の酸化粗生成物をそのまま用いてもよいし、水洗等の予備的精製を行ったものでもよい。また、本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、乾燥したものでもよく、また、水等の溶媒を含んだものでもよい。ただし、水を含有する場合には、水の含有量が３５％以下程度であることが望ましい。
【００１９】
本精製法において、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の製造方法は前記したように、特開平８−１５７４６４号公報又はJ. Med. Chem.（ジャーナル オブ メディシナルケミストリー）３３巻１９４８頁（１９９０年）に記載の方法で、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を中間体として得た後、これを酸化する方法が挙げられる。すなわち、前記反応式に従ってｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベンズアルデヒド類（３）を有機酸とアミンの存在下で縮合するか、又は無機塩基の存在下で縮合して、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を塩基存在下、有機過酸化物又は過酸化水素で酸化することにより、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を得る方法が挙げられる。
【００２０】
上記酸化反応終了後の後処理方法は、通常の過酸化物を用いた反応の後処理方法に準じて行う。すなわち、残存する有機過酸化物を水洗除去、もしくは、必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で分解した後、本発明の晶析精製に供する。
【００２１】
本発明の精製法は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を、塩基存在下で晶析することに特徴がある。
【００２２】
本発明の晶析に用いる塩基としては、不純物である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素を引き抜くことができ、３−アルキルフラバノン誘導体（２）をより溶媒への溶解性のよいα−アルキルカルコン誘導体にできる塩基であればよく、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドが好ましく、特に水酸化カリウムが最も好ましい。なお、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物は、フレーク、ペレット等の固形物の形態で用いても、また、水溶液の形態（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの場合は２０〜５０％程度の水溶液が市販されている）で用いてもよい。
【００２３】
塩基の使用量は、用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類・量等により変化するが、一般に３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して０．０３〜１．０重量倍、好ましくは０．０５〜０．５重量倍、より好ましくは０．０５〜０．３重量倍程度用いる。
【００２４】
本発明の晶析に用いる溶媒としては、不純物である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコン誘導体を溶解できる溶媒であればよく、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数４以下のアルコール系溶媒、又は、これら炭素数４以下のアルコール系溶媒と水との混合溶媒がより好ましく、その中でも３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコン誘導体の溶解度がよいことから、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒が最も好ましい。
【００２５】
溶媒の使用量は、用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類、塩基の種類・量等によって変化するが、一般に、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して１〜２０重量倍、好ましくは１〜１０重量倍、より好ましくは２〜７重量倍程度である。
【００２６】
本発明の晶析では、溶媒に水を含有してもしなくてもよいが、水を含有した場合の方が、目的物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の回収率がよい傾向があるので、好ましくは水を含有させた溶媒を用いる。水を含有させる場合の水の使用量は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して０．０１〜１重量倍、好ましくは０．０５〜０．５重量倍、より好ましくは０．０５〜０．３重量倍程度である。なお、晶析に用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に水分が含有されている場合には、晶析溶媒に水を添加しなくてもよい。
【００２７】
晶析の際に、塩基は最初から３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に加えておいてもよいが、塩基を高温で３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に作用させると、ｔｒａｎｓ−ｃｉｓ異性化等の副反応が進行することがあるので、好ましくは、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基水溶液を添加することで結晶を生成させて、晶析を行う。
【００２８】
晶析温度は、用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類、塩基の種類・量、塩基水溶液の添加方法等によって変化するが、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基水溶液を添加する場合は、好ましくは０〜６０℃、より好ましくは３０〜５０℃で塩基水溶液を添加し、その後好ましくは−４０〜３０℃、より好ましくは−３０〜３０℃程度まで冷却して晶析を行う。また、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基を最初から加えておく場合は、好ましくは１０〜５０℃で加温後、好ましくは−４０〜３０℃程度まで冷却して晶析を行う。
【００２９】
上記操作により析出した結晶をろ過することにより、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を純度よく得ることができるが、更に残存する不純物や晶析で用いた塩基を除くために、水、アルコール系溶媒、水−アルコール系溶媒の混合溶媒等及びこれらの２種以上で１又は２回以上洗浄してもよい。ここで用いるアルコール系溶媒として好ましいものとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数４以下のアルコール系溶媒が挙げられ、このうちイソプロピルアルコールがより好ましい。
【００３０】
このようにして得られた結晶を、必要に応じ、常圧又は減圧下で乾燥することにより、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を高純度で得ることができる。
【００３１】
本発明方法で精製した３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は養毛・育毛料として有用であり、高純度であるため、皮膚外用剤として、医薬品、医薬部外品、化粧品等に有利に用いることができる。
【００３２】
【実施例】
参考例 トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの製造：窒素雰囲気下、フラスコに２′−ヒドロキシプロピオフェノン１６８２ｇ（１１．２mol）、４−メチルベンズアルデヒド１４１３ｇ（１１．７６mol）、イソプロピルアルコール３３６４ｇ、ピペリジン９５４ｇ（１１．２mol）を仕込み、ここに酢酸６７３ｇ（１１．２mol）を約１０分間かけて滴下した。滴下終了後、更に８０〜９０℃で２４時間攪拌した。次に、得られた反応混合物を７０〜７５℃まで冷却してトランス−３，４′−ジメチルフラバノンの種晶０．２５ｇを添加し、３０〜４０℃まで冷却してイオン交換水１４００ｇを加え、更に０〜１０℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を５０％イソプロピルアルコール水溶液及び水で洗浄し、減圧乾燥することにより、トランス−３，４′−ジメチルフラバノン２５０６ｇ（収率８８．７％）を得た。
次いで、ＳＵＳ３１６製反応槽に、上記で得られたトランス−３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕込み、次いで５０％水酸化カリウム水溶液４４．８８ｇ（ＫＯＨ：０．４mol）を添加した。次にこの混合物に、３５〜５０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシド水溶液１２８．７４ｇ（１．０mol）を約４時間かけて滴下した。４０〜５０℃で１時間攪拌した後、５０％水酸化カリウム水溶液８．４２ｇ（ＫＯＨ：０．１５mol；初期添加分と合わせてＫＯＨ：０．５５mol）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、更に４０〜５０℃で８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約１５℃まで冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更に約５℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８６．３ｇ（収率６４．３％；ＨＰＬＣ純度８２．０％、シス−及びトランス−３，４−ジメチルフラバノンを１７．４％含有）を得た。
【００３３】
比較例１ トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：
フラスコに、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物１０ｇ（ＨＰＬＣ純度９２．９％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを４．４％含有）及びイソプロピルアルコール５０ｇを仕込み、加熱溶解させた後、約２０℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶をイソプロピルアルコール１０ｇで洗浄後、減圧乾燥した（回収率８０％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析したところ、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンを９６．３％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを３．１％含有していた。
【００３４】
比較例２〜９
晶析／洗浄溶媒のイソプロピルアルコールを、表１に示す溶媒に変更した以外は、比較例１と同様の方法で晶析を行った。
【００３５】
【表１】

【００３６】
実施例１ トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：
フラスコに、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇ（ＨＰＬＣ純度８２．０％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを１７．４％含有）及びイソプロピルアルコール２５７．１ｇを仕込み、約５５℃付近で溶解させた後、約４０℃まで冷却し、５０％水酸化カリウム水溶液３４．２８ｇを滴下した。滴下終了後、この混合物を約５℃まで冷却し、析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を８８％イソプロピルアルコール水溶液１２８．６ｇで洗浄した（この晶析法を１法とする）。ついで、脱塩基のために、水２５７．１ｇ、イソプロピルアルコール５１．４ｇと水２０５．７ｇ、及び水２５７．１ｇで順次洗浄した（この脱塩基洗浄法をａ法とする）後、減圧乾燥することにより、精製シランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン６２．０ｇ（回収率７２．３％；ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。
【００３７】
実施例２ トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：
フラスコに、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇ（ＨＰＬＣ純度９１．８％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを７．３％含有）、イソプロピルアルコール２６５．７ｇ、及び５０％水酸化カリウム水溶液３４．２８ｇを仕込み、加熱溶解後、約２０℃まで冷却した。次に、析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を８８％イソプロピルアルコール水溶液１２８．６ｇで洗浄した（この晶析法を２法とする）。次いで、脱塩基のために、２０％イソプロピルアルコール２５７．１ｇで２回洗浄した（この脱塩基洗浄法をｂ法とする）後、減圧乾燥することにより、精製トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン６９．４ｇ（回収率８１．０％；ＨＰＬＣ純度９９．７％）を得た。
【００３８】
実施例３〜１８
表２に示す条件以外は、実施例１又は２と同様の方法で晶析を行った。なお、晶析条件及び塩基洗浄条件は、実施例１又は２中の晶析法１法又は２法、及び、洗浄法ａ法又はｂ法により行った。
【００３９】
【表２】

【００４０】
【表３】

【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、養毛・育毛剤として有用な化合物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を高純度で、しかも工業的に有利に精製することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention is the following general formula (1) useful as a hair nourishing and hair restoring agent.
[0002]
[Chemical 3]

[0003]
[Wherein, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R ² and R ³ represent an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom or an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms. Group, an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted by an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a halogen atom. ]
The present invention relates to a method for purifying a 3-alkylflavanonol derivative represented by:
[0004]
[Prior art]
As a method for producing a 3-alkylflavanonol derivative represented by the above general formula (1) which is a useful compound as a hair nourishing and hair restoring agent, as described in JP-A-8-157464, the following reaction formula is used. The method of performing reaction is mentioned.
[0005]
[Formula 4]

[0006]
[Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as defined above]
[0007]
That is, o-hydroxyacylbenzenes (4) and benzaldehydes (3) are reacted to obtain 3-alkylflavanones (2), which is then oxidized with hydrogen peroxide, and purified by column chromatography. A method for obtaining a target 3-alkylflavanonol derivative (1) by performing crystallization purification is disclosed.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
However, the above production method uses column chromatography as a purification method, and has a problem that it is unsuitable for industrial purification and production in large quantities. In addition, since the solubility of the 3-alkylflavanone derivative (2) as a raw material is lower than that of the 3-alkylflavanonol derivative (1) as a target product, in the crystallization which is a purification method usually used industrially, oxidation It was difficult to completely remove the raw material 3-alkylflavanone derivative (2) remaining as an impurity after the reaction, and there was a problem that it could not be purified sufficiently.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method capable of purifying and producing the 3-alkylflavanonol derivative (1) industrially advantageously without such problems.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following general formula (2)
[0010]
[Chemical formula 5]

[0011]
[Wherein, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R ² and R ³ represent an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom or an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms. Group, an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted by an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a halogen atom. ]
The following general formula (1) containing a 3-alkylflavanone derivative represented by the formula:
[0012]
[Chemical 6]

[0013]
[Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as defined above]
The present invention provides a high-purity purification method for a 3-alkylflavanonol derivative characterized by crystallizing a 3-alkylflavanonol derivative represented by the formula below in the presence of a base.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, 3-alkyl flavanone derivative (2) and 3-alkyl flava Roh Nord derivative (1) is one in which each represented by the general formula (2) and (1), wherein, R ¹ is carbon A linear or branched alkyl group of 1 to 5 is preferable, and a methyl group is particularly preferable. R ² and R ³ are preferably a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
[0015]
As the 3-alkylflavanone derivative (2) and the 3-alkylflavanonol derivative (1), most preferred are those in which R ¹ and R ³ are methyl groups and R ² is a hydrogen atom, 4'-dimethylflavanone and 3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone.
[0016]
The 3-alkylflavanone derivative (2) used as a raw material in the present invention has a trans isomer and a cis steric isomer, and an optical isomer exists for each of the trans and cis isomers. In the production method of the present invention, any of these isomers may be used, or a mixture thereof may be used.
[0017]
The 3-alkylflavanone derivative (2) and the 3-alkylflavanonol derivative (3) in the 3-alkylflavanol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity used for crystallization of the present invention ( The content of 1) is preferably such that the 3-alkylflavanone derivative (2) is contained in an amount of 0.1 to 50% and the 3-alkylflavanonol derivative (1) is contained in an amount of about 99.9 to 50%. The 3-alkylflavanone derivative (1) containing 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity includes 3-alkylflavanone derivative (2) and 3-alkylflavanonol derivative (1), 3 -It may contain other impurities such as those generated by oxidation of the alkyl flavanone derivative (2). Examples of other impurities include benzoic acid, cinnamic acid, salicylic acid, catechol derivatives, and the like.
[0018]
The 3-alkylflavanol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity used for the crystallization of the present invention is an oxidized crude product of the 3-alkylflavanone derivative (2) as described later. It may be used as it is, or may have been subjected to preliminary purification such as washing with water. In addition, the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity used for crystallization of the present invention may be dried or contains a solvent such as water. But you can. However, when water is contained, the water content is preferably about 35% or less.
[0019]
In this purification method, as described above, the method for producing the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity is disclosed in JP-A-8-157464 or J. Med. Chem. (Journal of Medicinal Chemistry) A method described in Vol. 33, p. 1948 (1990), and obtaining a 3-alkylflavanone derivative (2) as an intermediate and then oxidizing it. That is, according to the above reaction formula, the o-hydroxyacylbenzenes (4) and benzaldehydes (3) are condensed in the presence of an organic acid and an amine, or condensed in the presence of an inorganic base to give a 3-alkylflavanone derivative. There is a method of obtaining a 3-alkylflavanonol derivative (1) containing 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity by oxidizing (2) with an organic peroxide or hydrogen peroxide in the presence of a base. .
[0020]
The post-treatment method after completion of the oxidation reaction is carried out in accordance with the post-treatment method of a reaction using a normal peroxide. That is, the remaining organic peroxide is removed by washing with water or, if necessary, decomposed with an aqueous sodium hydrogen sulfite solution or the like, and then subjected to the crystallization purification of the present invention.
[0021]
The purification method of the present invention is characterized in that the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity is crystallized in the presence of a base.
[0022]
As the base used for the crystallization of the present invention, hydrogen at the 3-position of the 3-alkylflavanone derivative (2), which is an impurity, can be extracted, and the 3-alkylflavanone derivative (2) has better solubility in a solvent. Any base that can be converted into an α-alkyl chalcone derivative may be used. Among them, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide are preferable, and potassium hydroxide is most preferable. preferable. The alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide may be used in the form of a solid such as flakes or pellets, or in the form of an aqueous solution (in the case of sodium hydroxide or potassium hydroxide, 20 to A 50% aqueous solution is commercially available).
[0023]
The amount of the base used varies depending on the purity of the 3-alkylflavanol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) to be used as an impurity, the type and amount of the solvent, etc., but generally the 3-alkylflavanone derivative ( 2) 0.03-1.0 times by weight, preferably 0.05-0.5 times by weight, more preferably 0.05-0. Use about 3 times the weight.
[0024]
The solvent used for the crystallization of the present invention may be any solvent that can dissolve the α-alkyl chalcone derivative produced by extracting hydrogen at the 3-position of the 3-alkylflavanone derivative (2), which is an impurity. , N-propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol and the like, or an alcohol solvent having 4 or less carbon atoms, or an alcohol solvent having 4 or less carbon atoms and water. A mixed solvent is more preferable, and among them, a mixed solvent of isopropyl alcohol and water is most preferable because the α-alkyl chalcone derivative produced by extracting hydrogen at the 3-position of the 3-alkylflavanone derivative (2) is good.
[0025]
The amount of the solvent used varies depending on the purity of the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) to be used as an impurity, the kind of solvent, the kind and amount of the base, etc. -It is 1 to 20 times by weight, preferably 1 to 10 times by weight, more preferably about 2 to 7 times by weight with respect to the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the alkylflavanone derivative (2) as an impurity.
[0026]
In the crystallization of the present invention, the solvent may or may not contain water, but the recovery rate of the target 3-alkylflavanonol derivative (1) tends to be better when water is contained. Therefore, a solvent containing water is preferably used. When water is included, the amount of water used is 0.01 to 1 times by weight, preferably 0.05, based on the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity. It is about -0.5 weight times, More preferably, it is about 0.05-0.3 weight times. When water is contained in the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) used for crystallization as an impurity, it is not necessary to add water to the crystallization solvent. Good.
[0027]
During crystallization, the base may be added to the solution of the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity from the beginning. When the flavonol derivative (1) is allowed to act, side reactions such as trans-cis isomerization may proceed. Therefore, preferably, the 3-alkylflavanol containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity is preferable. Crystals are produced by adding an aqueous base solution to the derivative (1) solution, followed by crystallization.
[0028]
The crystallization temperature varies depending on the purity of the 3-alkylflavanonol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) used as an impurity, the type of solvent, the type / amount of base, the addition method of the aqueous base, and the like. However, when adding aqueous base solution to the solution of 3-alkylflavanonol derivative (1) containing 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity, it is preferably 0 to 60 ° C., more preferably 30 to 50 ° C. Then, an aqueous base solution is added, and thereafter, crystallization is performed preferably by cooling to about -40 to 30 ° C, more preferably about -30 to 30 ° C. In addition, when a base is added from the beginning to the solution of the 3-alkylflavanol derivative (1) containing the 3-alkylflavanone derivative (2) as an impurity, preferably after heating at 10 to 50 ° C. Is cooled to about −40 to 30 ° C. for crystallization.
[0029]
The 3-alkylflavanonol derivative (1) can be obtained with high purity by filtering the crystals precipitated by the above operation, but in order to remove the remaining impurities and the base used for crystallization, water, alcohol You may wash | clean 1 or 2 times or more by a system solvent, the mixed solvent of a water-alcohol-type solvent, etc. and 2 or more types of these. Preferable examples of the alcohol solvent used here include alcohol solvents having 4 or less carbon atoms such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, and t-butyl alcohol. Of these, isopropyl alcohol is more preferable.
[0030]
The 3-alkylflavanonol derivative (1) can be obtained with high purity by drying the crystals thus obtained as necessary under normal pressure or reduced pressure.
[0031]
The 3-alkylflavanonol derivative (1) purified by the method of the present invention is useful as a hair nourishing and hair restorer and has a high purity. Therefore, it is advantageous for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics and the like as a skin external preparation. Can be used.
[0032]
【Example】
Reference Example Production of trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone: In a nitrogen atmosphere, 1682 g (11.2 mol) of 2'-hydroxypropiophenone, 1413 g (11.76 mol) of 4-methylbenzaldehyde, isopropyl were added to a flask. 3364 g of alcohol and 954 g (11.2 mol) of piperidine were charged, and 673 g (11.2 mol) of acetic acid was added dropwise over about 10 minutes. After completion of dropping, the mixture was further stirred at 80 to 90 ° C. for 24 hours. Next, the obtained reaction mixture was cooled to 70 to 75 ° C., 0.25 g of trans-3,4'-dimethylflavanone seed crystal was added, cooled to 30 to 40 ° C., and 1400 g of ion-exchanged water was added. Furthermore, it cooled to 0-10 degreeC. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 50% isopropyl alcohol aqueous solution and water, and dried under reduced pressure to obtain 2506 g of trans-3,4'-dimethylflavanone (yield 88.7%). Obtained.
Next, 126.16 g (0.5 mol) of trans-3,44′-dimethylflavanone obtained above and 189.24 g of isopropyl alcohol were charged into a reaction vessel made of SUS316, and then 44.88 g of 50% aqueous potassium hydroxide solution ( KOH: 0.4 mol) was added. Next, 128.74 g (1.0 mol) of a 70% t-butyl hydroperoxide aqueous solution was added dropwise to the mixture over about 4 hours while stirring at 35 to 50 ° C. After stirring at 40 to 50 ° C. for 1 hour, 8.42 g of a 50% potassium hydroxide aqueous solution (KOH: 0.15 mol; combined with initial addition amount: KOH: 0.55 mol) was added dropwise over about 1 hour. After completion of dropping, the mixture was further stirred at 40 to 50 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was then cooled to about 15 ° C., 252.3 g of water was added, and the mixture was further cooled to about 5 ° C. The precipitated crystals are collected by filtration, and the obtained crystals are washed with water and then dried under reduced pressure to obtain trans-3,4'-dimethyl containing cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone as impurities. There was obtained 86.3 g (yield: 64.3%; HPLC purity: 82.0%, containing 17.4% of cis- and trans-3,4-dimethylflavanone).
[0033]
Comparative Example 1 Crystallization purification of trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone:
The flask was charged with 10 g of a crude trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone containing cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone as an impurity (HPLC purity 92.9%, cis- and trans-3, 4'-dimethylflavanone (containing 4.4%) and 50 g of isopropyl alcohol were charged, dissolved by heating, and then cooled to about 20 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were washed with 10 g of isopropyl alcohol and dried under reduced pressure (recovery rate 80%). The obtained crystals were analyzed by HPLC and found to contain 96.3% of trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone and 3.1% of cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone. .
[0034]
Comparative Examples 2-9
Crystallization was carried out in the same manner as in Comparative Example 1 except that the crystallization alcohol / washing solvent isopropyl alcohol was changed to the solvent shown in Table 1.
[0035]
[Table 1]

[0036]
Example 1 Crystallization purification of trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone:
The flask was charged with 85.7 g of a crude trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone containing cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone as an impurity (HPLC purity 82.0%, cis- and trans- 3,4'-dimethylflavanone 17.4%) and 257.1 g of isopropyl alcohol were added and dissolved at about 55 ° C, cooled to about 40 ° C, and 34.28 g of 50% aqueous potassium hydroxide solution was added. It was dripped. After completion of the dropwise addition, the mixture was cooled to about 5 ° C., the precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were washed with 128.6 g of 88% isopropyl alcohol aqueous solution (this crystallization method is taken as one method). . Next, for the purpose of debasing, 257.1 g of water, 51.4 g of isopropyl alcohol, 205.7 g of water, and 257.1 g of water are sequentially washed (this abasic washing method is referred to as method a) and then dried under reduced pressure. As a result, 62.0 g of purified Silanes-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone (recovery rate 72.3%; HPLC purity 100%) was obtained.
[0037]
Example 2 Crystallization and purification of trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone:
A flask was charged with 85.7 g of a crude trans-3,4'-dimethyl-3-hydroxyflavanone containing cis- and trans-3,4'-dimethylflavanone as an impurity (HPLC purity 91.8%, cis- and trans- 3,4'-dimethylflavanone (containing 7.3%), 265.7 g of isopropyl alcohol, and 34.28 g of 50% aqueous potassium hydroxide solution were charged, dissolved by heating, and then cooled to about 20 ° C. Next, the precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were washed with 128.6 g of an 88% aqueous isopropyl alcohol solution (this crystallization method is defined as two methods). Next, for the purpose of abasic washing, it was washed twice with 257.1 g of 20% isopropyl alcohol (this abasic washing method is referred to as method b) and then dried under reduced pressure to obtain purified trans-3,4'-dimethyl- 69.4 g of 3-hydroxyflavanone (recovery rate 81.0%; HPLC purity 99.7%) was obtained.
[0038]
Examples 3-18
Crystallization was performed in the same manner as in Example 1 or 2 except for the conditions shown in Table 2. The crystallization conditions and the base washing conditions were the crystallization method 1 or 2 in Example 1 or 2, and the washing method a or b.
[0039]
[Table 2]

[0040]
[Table 3]

[0041]
【The invention's effect】
According to the present invention, the 3-alkylflavanol derivative (1), which is a compound useful as a hair nourishing / hair-growing agent, can be purified with high purity and industrially advantageously.

Claims (1)

The following general formula (2)

[Wherein, R ¹ represents a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R ² and R ³ represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Indicates. The following general formula (1) containing a 3-alkylflavanone derivative represented by formula (I) as an impurity:

[Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as defined above] A 3-alkylflavanol derivative crude product represented by the following is crystallized in the presence of a base: Purification method of flavonol derivatives.