JP2005194243A - Menthol derivative and method for producing the same - Google Patents

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JP2005194243A JP2004003642A JP2004003642A JP2005194243A JP 2005194243 A JP2005194243 A JP 2005194243A JP 2004003642 A JP2004003642 A JP 2004003642A JP 2004003642 A JP2004003642 A JP 2004003642A JP 2005194243 A JP2005194243 A JP 2005194243A
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Shuji Ichikawa
修治 市川
Takako Takahashi
孝子 高橋
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide tartaric acid mono-menthol esters having water-soluble groups and to provide a method for simply producing the tartaric acid mono-menthol esters in high purity. <P>SOLUTION: The tartaric acid mono-menthol esters are represented by formula (1) (R<SB>1</SB>and R<SB>2</SB>are each independently a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted or an aryl group or an acyl group which may be substituted; M is a hydrogen atom, an alkali metal or an alkali earth metal). The method for producing the tartaric acid mono-menthol esters comprises converting a condensation reaction product of a tartaric acid anhydride derivative with menthol to the corresponding carboxylic acid salt by using a basic alkali metal salt, a basic alkaline earth metal salt, etc. and separating the carboxylic acid salt. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、メントール誘導体及びその製造方法に関する。該化合物は、医薬品、医薬部外品、抗菌剤、香粧品、食品組成物、皮膚洗浄剤、毛髪洗浄剤、入浴剤、口腔用液体または貼付剤の原料、組成物として有用である。 The present invention relates to a menthol derivative and a method for producing the same. The compound is useful as a raw material or composition for pharmaceuticals, quasi drugs, antibacterial agents, cosmetics, food compositions, skin cleansers, hair cleansers, bath preparations, oral fluids or patches.

メントールは従来から様々な分野に使用されてきている。清涼作用があり、風邪を防いで、散熱、解熱の効果があることから、虫に噛まれた時のかゆみ症、関節炎や神経痛のような痛み、結核、胃腸障害治癒を目的とした医薬品、医薬部外品、食品組成物等に利用されている。また、血管中枢に作用して、血管弛緩効果を示すことから、貼付剤の原料として、坑菌作用をも有することから、抗菌剤、皮膚洗浄剤、毛髪洗浄剤、口腔用液体として利用されている。さらに、清涼感を得るため、種々の化粧料、入浴剤、毛髪洗浄剤、口腔用液体として多くの需要を有している。   Menthol has been used in various fields. It has a refreshing action, prevents colds, and has the effect of heat dissipation and antipyretic, so it is an itching disease when biting by insects, pain such as arthritis and neuralgia, tuberculosis, medicines for healing gastrointestinal disorders It is used for quasi-drugs and food compositions. In addition, since it acts on the blood vessel center and exhibits a blood vessel relaxation effect, it also has antibacterial activity as a raw material for patches, and is therefore used as an antibacterial agent, skin cleanser, hair cleanser, oral fluid Yes. Furthermore, in order to obtain a refreshing feeling, there are many demands as various cosmetics, bathing agents, hair cleansing agents, and oral fluids.

これらは、主として内用(経口摂取用)、外皮、毛髪若しくは粘膜に適用されるため、水性組成物として提供されるのが一般的であるが、メントールは水難溶であることが、欠点となっている。これを解決する目的ならびに遅効性を付与する目的等で、メンチルラクテート、メントキシプロパンジオール、メンチルヒドロキシブチレート等の水酸基を有するメントール誘導体が提案されている(例えば、特許文献1参照)。   Since these are mainly applied to internal use (for oral consumption), outer skin, hair or mucous membranes, they are generally provided as aqueous compositions. However, menthol is poorly soluble in water. ing. For the purpose of solving this and the purpose of imparting delayed action, menthol derivatives having a hydroxyl group such as menthyl lactate, menthoxypropanediol, menthylhydroxybutyrate and the like have been proposed (for example, see Patent Document 1).

ここで、分子内に水酸基を有する化合物である上記メンチルラクテートの製造方法においては、乳酸とメントールの直接のエステル化は行われた例は知られておらず、まず、分子内に水酸基の存在しないメンチルピルベートを製造し、しかる後に還元することによりメンチルラクテートを製造する方法が幾つか提案されているのみである(非特許文献1〜4参照)。   Here, in the method for producing the above-mentioned menthyl lactate, which is a compound having a hydroxyl group in the molecule, there is no known example in which lactic acid and menthol are directly esterified, and first, there is no hydroxyl group in the molecule. There have only been proposed several methods for producing menthyl pyruvate and then reducing it by subsequent reduction (see Non-Patent Documents 1 to 4).

しかしながら、これらの方法では、還元剤として、多置換ジヒドロピリジン誘導体、ジアリールシリルジハイドライド、水素化ホウ素ナトリウムと糖から多工程経て合成されたアンモニウム塩との組み合わせ、及び、3級アルコールで3置換された水素化アルミニウム還元剤等、汎用品として入手困難で、多工程反応を経て合成される高価な還元剤を大量に使用することから、工業的な製造方法としては満足のいくものではない。   However, in these methods, as a reducing agent, a polysubstituted dihydropyridine derivative, diarylsilyl dihydride, a combination of sodium borohydride and an ammonium salt synthesized through a multi-step process, and trisubstituted with a tertiary alcohol. Since it is difficult to obtain as a general-purpose product such as an aluminum hydride reducing agent and a large amount of expensive reducing agent synthesized through a multi-step reaction is used, it is not satisfactory as an industrial production method.

また、分子内に水酸基の存在しない基質を用いたメンチルラクテートの別の製造方法として、まずメンチルプロピオネートを製造し、これをリチウムアミドを用いてリチウムエノラートとした後、トリメチルクロロシランで処理しトリメチルシリルエノラートに変換し、最後に修飾された過酸化モリブデンを用いて酸化することによりメンチルラクテートを製造する方法が知られているが(非特許文献5参照)、この製造方法において用いられているリチウムジシソプロピルアミドは高価で発火性があり、トリメチルクロロシランは湿気により毒性ガスの発生が懸念され、さらに毒性のある特殊な過酸化モリブデンを使用しているということに加え、多工程で煩雑な工程を必要とすることから、この方法も工業的には好ましい製造方法ではない。
特開平6−329528号公報 Journal of the Chemical Society, Chemical Communications(1976),(3),101−2. Journal of Organic Chemistry(1977),42(10),1671−9. Agricultural and Biological Chemistry(1978),42(4),869−72. Tetrahedron:Asymmetry(1991),2(8),771−4. Tetrahedron:Asymmetry(1994),5(10),1878−4
As another method for producing menthyl lactate using a substrate having no hydroxyl group in the molecule, first, menthyl propionate is produced, and this is converted to lithium enolate using lithium amide, and then treated with trimethylchlorosilane to obtain trimethylsilyl. There is known a method for producing menthyl lactate by converting to enolate and finally oxidizing with modified molybdenum peroxide (see Non-Patent Document 5). Sisopropylamide is expensive and ignitable, and trimethylchlorosilane is concerned with the generation of toxic gases due to moisture, and in addition to using special molybdenum peroxide that is toxic, it involves many complicated processes. This method is not an industrially preferable production method because it is necessary. .
JP-A-6-329528 Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1976), (3), 101-2. Journal of Organic Chemistry (1977), 42 (10), 1671-9. Agricultural and Biological Chemistry (1978), 42 (4), 869-72. Tetrahedron: Asymmetry (1991), 2 (8), 771-4. Tetrahedron: Asymmetry (1994), 5 (10), 1878-4

本発明では、医薬品、医薬部外品、抗菌剤、香粧品、食品組成物、皮膚洗浄剤、毛髪洗浄剤、入浴剤、口腔用液体または貼付剤の原料として有用である水溶性の高いメントール誘導体及びそのメントール誘導体を工業的に有利に製造する方法を提供することである。   In the present invention, a highly water-soluble menthol derivative that is useful as a raw material for pharmaceuticals, quasi drugs, antibacterial agents, cosmetics, food compositions, skin cleansers, hair cleansers, bath preparations, oral fluids or patches. And a method for producing the menthol derivative in an industrially advantageous manner.

そこで、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、分子内に水酸基若しくはそれに誘導可能な基とカルボキシル基若しくはその塩とを置換基として有する新規メントール誘導体を工業的に製造可能な方法により得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要旨は、下記一般式(1)   In view of the above, the present inventors conducted extensive studies to solve the above problems, and as a result, industrially developed a novel menthol derivative having a hydroxyl group or a group derivable therein and a carboxyl group or a salt thereof as a substituent in the molecule. The present invention was completed by finding out that it can be obtained by a method that can be manufactured. That is, the gist of the present invention is the following general formula (1).

(式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアリール基又はアシル基を示し、Mは水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す。)で表される酒石酸モノメントールエステル類及び酒石酸無水物誘導体とメントールとの縮合反応生成物を、塩基性アルカリ金属塩、塩基性アルカリ土類金属塩及びアルカリ土類金属の酸化物からなる群より選ばれる化合物を用いてカルボン酸塩とし、これを分離する工程を有することを特徴とする酒石酸モノメントールエステル類の製造方法に存する。 (Wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an acyl group, and M represents a hydrogen atom, an alkali metal or The product of condensation reaction of tartaric acid monomenthol esters and tartaric anhydride derivatives with menthol represented by basic alkaline metal salts, basic alkaline earth metal salts and alkaline earth metals The present invention resides in a method for producing a tartaric acid monomenthol ester, which comprises a step of separating a carboxylate using a compound selected from the group consisting of oxides.

本発明によれば、新規なメントール誘導体及びその製造方法を提供することができる。
また、本発明の新規なメントール誘導体は、医薬品、医薬部外品、抗菌剤、香粧品、食品組成物、皮膚洗浄剤、毛髪洗浄剤、入浴剤、口腔用液体または貼付剤の原料、組成物として有用である。
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, a novel menthol derivative and its manufacturing method can be provided.
Further, the novel menthol derivative of the present invention is a pharmaceutical, quasi-drug, antibacterial agent, cosmetic, food composition, skin cleanser, hair cleanser, bath preparation, oral liquid or patch raw material, composition. Useful as.

以下、本発明を実施するための代表的な態様を具体的に説明する。
1,酒石酸モノメントールエステル類
本発明のメントール誘導体は、上記一般式(1)で表されるような酒石酸のモノメント−ルエステル類である。
式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアリール基又はアシル基を示す。
Hereinafter, typical embodiments for carrying out the present invention will be specifically described.
1, Tartaric Acid Monomenthol Esters The menthol derivatives of the present invention are monomenthol esters of tartaric acid as represented by the general formula (1).
In the formula, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an acyl group.

上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n
−ブチル基、t−ブチル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基が挙げられ、このうち好ましくは炭素数1〜10のものであり、より好ましくは炭素数1〜6の直鎖状又は分岐鎖状のものであり、特に好ましくは炭素数1〜4の直鎖状又は分岐鎖状のものである。
Examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n
-Linear, branched or cyclic alkyl groups such as -butyl group, t-butyl group, cyclohexyl group, etc. are mentioned, among these, those having 1 to 10 carbon atoms are preferred, and more preferably those having 1 to 1 carbon atoms. 6 linear or branched, and particularly preferably linear or branched having 1 to 4 carbon atoms.

上記アリール基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられ、このうち好ましくはフェニル基である。
上記アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンジルカルボニル基等の置換されていても良いアルキルカルボニル基;又は、ベンゾイル基、o−メチルベンゾイル基、m−メチルベンゾイル基、p−メチルベンゾイル基、o−メトキシベンゾイル基、m−メトキシベンゾイル基、p−メトキシベンゾイル基、2,4−ジメトキシベンゾイル基、3,4−ジメトキシベンゾイル基、o−クロロベンゾイル基、m−クロロベンゾイル基、p−クロロベンゾイル基等の置換されていても良いアリールカルボニル基が挙げられる。
Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group, and among these, a phenyl group is preferable.
Examples of the acyl group include optionally substituted alkylcarbonyl groups such as acetyl group, propionyl group, butyryl group, benzylcarbonyl group; or benzoyl group, o-methylbenzoyl group, m-methylbenzoyl group, p-methyl. Benzoyl group, o-methoxybenzoyl group, m-methoxybenzoyl group, p-methoxybenzoyl group, 2,4-dimethoxybenzoyl group, 3,4-dimethoxybenzoyl group, o-chlorobenzoyl group, m-chlorobenzoyl group, p -An arylcarbonyl group which may be substituted such as a chlorobenzoyl group may be mentioned.

上記アルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基の置換基としては、反応に不活性な基であれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基及びフェニル基が挙げられる。
このうち、化合物の水溶性の観点から、上記R1及びR2が水素原子又はアシル基であるのが好ましい。
The substituent for the alkyl group, aryl group, alkylcarbonyl group and arylcarbonyl group is not particularly limited as long as it is an inactive group, but preferably a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon number. Examples include 1-4 alkoxy groups and phenyl groups.
Among these, from the viewpoint of water solubility of the compound, R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom or an acyl group.

また、R1及びR2がアシル基の場合には、原料となる酒石酸無水物を酒石酸から製造するにあたり、酸無水物化と同時に水酸基の保護ができることとなり、工業的な製造の観点から簡便であり好ましい。
上記アシル基として、より好ましくは無置換の炭素数1〜4のアルキルカルボニル基;又は、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基及び炭素数1〜4のアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されていても良いアリールカルボニル基であり、さらに好ましくはアセチル基、ベンゾイル基、クロロベンゾイル基、トルイル基、ジメチルベンゾイル基又はメトキシベンゾイル基が挙げられ、特に好ましくはアセチル基、ベンゾイル基、クロロベンゾイル基又はメトキシベンゾイル基が挙げられる。
In addition, when R 1 and R 2 are acyl groups, the production of tartaric anhydride as a raw material from tartaric acid can protect the hydroxyl group simultaneously with acid anhydride formation, which is convenient from the viewpoint of industrial production. preferable.
More preferably, the acyl group is an unsubstituted alkylcarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms; or a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Arylcarbonyl group which may be substituted with a group, more preferably acetyl group, benzoyl group, chlorobenzoyl group, toluyl group, dimethylbenzoyl group or methoxybenzoyl group, particularly preferably acetyl group, benzoyl group, A chlorobenzoyl group or a methoxybenzoyl group is mentioned.

また、R1及びR2は、それぞれ異なっていても良いが、同一のものの方が好ましい。
Mは、水素原子;ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属;又は、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属を示し、このうち、水素原子又はアルカリ金属が好ましく、より好ましくはアルカリ金属であり、特に好ましくはナトリウム又はカリウムである。
かかる上記一般式(1)で表される化合物として、好ましくは上述の置換基の説明の項で挙げられた好ましい置換基同士を組み合わせたものが挙げられるが、その具体例としては、(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸水素メンチル、(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸ナトリウムメンチル、(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸カリウムメンチル、(2S,3S)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸水素メンチル、(2S,3S)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸ナトリウムメンチル、(2S,3S)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸カリウムメンチル、(2R,3R)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸水素メンチル、(2R,3R)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸ナトリウムメンチル、(2R,3R)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸カリウムメンチル、(2S,3S)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸水素メンチル、(2S,3S)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸ナトリウムメンチル、(2S,3S)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸カリウムメンチル、(2R,3R)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)−ブタン二酸水素メンチル、(2R,3R)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)−ブタン二酸ナトリウムメンチル、(2R,3R)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)−
ブタン二酸カリウムメンチル、(2S,3S)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)−ブタン二酸水素メンチル、(2S,3S)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)−ブタン二酸ナトリウムメンチル、(2S,3S)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)−ブタン二酸カリウムメンチル、(2R,3R)−2,3−ビス(トルイルオキシ)−ブタン二酸水素メンチル、(2R,3R)−2,3−ビス(トルイルオキシ)−ブタン二酸ナトリウムメンチル、(2R,3R)−2,3−ビス(トルイルオキシ)−ブタン二酸カリウムメンチル、(2S,3S)−2,3−ビス(トルイルオキシ)−ブタン二酸水素メンチル、(2S,3S)−2,3−ビス(トルイルオキシ)−ブタン二酸ナトリウムメンチル、(2S,3S)−2,3−ビス(トルイルオキシ)−ブタン二酸カリウムメンチル等が挙げられる。
R 1 and R 2 may be different from each other, but are preferably the same.
M represents a hydrogen atom; an alkali metal such as sodium or potassium; or an alkaline earth metal such as magnesium or calcium. Among them, a hydrogen atom or an alkali metal is preferable, an alkali metal is more preferable, and an alkali metal is particularly preferable. Sodium or potassium.
The compound represented by the general formula (1) is preferably a combination of preferable substituents mentioned in the description of the substituents described above. Specific examples thereof include (2R, 3R) -2,3-dihydroxybutanehydrogen hydrogen menthylate, (2R, 3R) -2,3-dihydroxybutanedioic acid sodium menthyl, (2R, 3R) -2,3-dihydroxybutanedioic acid potassium menthyl, (2S , 3S) -2,3-dihydroxybutanedihydrogen hydrogen menthyl, (2S, 3S) -2,3-dihydroxybutanedioic acid sodium menthyl, (2S, 3S) -2,3-dihydroxybutanedioic acid potassium menthyl, 2R, 3R) -2,3-bis (acetyloxy) -butanedihydrogen hydrogen menthyl, (2R, 3R) -2,3-bis (acetyloxy) -buta Sodium menthyl diacid, (2R, 3R) -2,3-bis (acetyloxy) -butane potassium menthyl diacid, (2S, 3S) -2,3-bis (acetyloxy) -butane dihydrogen menthylate, ( 2S, 3S) -2,3-bis (acetyloxy) -butanedioic acid sodium menthyl, (2S, 3S) -2,3-bis (acetyloxy) -butanedioic acid potassium menthyl, (2R, 3R) -2 , 3-bis (benzoyloxy) -butanedioic acid hydrogen menthyl, (2R, 3R) -2,3-bis (benzoyloxy) -butanedioic acid sodium menthyl, (2R, 3R) -2,3-bis (benzoyl) Oxy)-
Potassium menthyl butanedioate, (2S, 3S) -2,3-bis (benzoyloxy) -butanehydrogen hydrogen menthyl, (2S, 3S) -2,3-bis (benzoyloxy) -butanedioic acid sodium menthyl, (2S, 3S) -2,3-bis (benzoyloxy) -butanedioic acid potassium menthyl, (2R, 3R) -2,3-bis (toluyloxy) -butanedioic acid menthyl, (2R, 3R)- 2,3-bis (toluyloxy) -butanedioic acid sodium menthyl, (2R, 3R) -2,3-bis (toluyloxy) -butanedioic acid potassium menthyl, (2S, 3S) -2,3-bis ( Toluyloxy) -butanehydrogen hydrogen menthyl, (2S, 3S) -2,3-bis (toluyloxy) -butanedioic acid menthyl, (2S, 3S) -2,3-bis ( Ruiruokishi) - butanedioic acid potassium menthyl and the like.

また、かかる上記一般式(1)で表される化合物の純度としては、通常80%以上、好ましくは90%以上、より好ましくは95%以上、さらに好ましくは98%以上、特に好ましくは99%以上のものである。
2,酒石酸モノメントールエステル類の製造方法
本発明の製造方法は、下記反応式で表される反応を行った後、得られる生成物(1’)を塩の状態で分離する工程を有することを特徴とするものである。
Further, the purity of the compound represented by the general formula (1) is usually 80% or more, preferably 90% or more, more preferably 95% or more, further preferably 98% or more, and particularly preferably 99% or more. belongs to.
2. Manufacturing method of tartaric acid monomenthol ester The manufacturing method of this invention has the process of isolate | separating the product (1 ') obtained in the state of a salt, after performing reaction represented by the following Reaction Formula. It is a feature.

(酒石酸無水物誘導体)
原料として使用する、酒石酸無水物誘導体は、上記一般式(2)で表されるものであり、式中のR1及びR2は、前記と同義である。
(Tartaric anhydride derivative)
The tartaric anhydride derivative used as a raw material is represented by the above general formula (2), and R 1 and R 2 in the formula are as defined above.

ここで、上記エステル化反応においては、R1及びR2が水素原子以外のものである方が好ましい。
該酒石酸無水物は、公知の水酸基のアルキル化又はアリール化反応等に従い水酸基の保護をした後、酸無水物又は酸ハライドを用い、公知の条件により酒石酸を環化することで得られる。
Here, in the esterification reaction, R 1 and R 2 are preferably other than hydrogen atoms.
The tartaric acid anhydride can be obtained by protecting a hydroxyl group according to a known hydroxylation or arylation reaction of a hydroxyl group and then cyclizing tartaric acid under known conditions using an acid anhydride or an acid halide.

このうち、R1及びR2がアシル基の場合には、酒石酸の環化と水酸基の保護が1工程で行え好ましく、具体的には、酒石酸に酸触媒の存在下、酒石酸に対して3〜5モル倍程度の酸無水物又は酸ハライドを作用させる。
上記酸触媒としては、ルイス酸及びブレンステッド酸のいずれも使用可能であるが、好ましくは塩酸、硫酸等の無機酸;又は、p−トルエンスルホン酸等の有機酸といったブレンステッド酸であり、特に好ましくはスルホン酸系化合物が挙げられる。
Of these, when R 1 and R 2 are acyl groups, the cyclization of tartaric acid and the protection of the hydroxyl group can be carried out in one step. Specifically, the tartaric acid has 3 to 3 tartaric acid in the presence of an acid catalyst. An acid anhydride or acid halide of about 5 mol times is allowed to act.
As the acid catalyst, any of Lewis acid and Bronsted acid can be used, preferably inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid; or Bronsted acid such as organic acid such as p-toluenesulfonic acid, Preferably, a sulfonic acid compound is used.

本発明で用いられる酒石酸無水物の原料となる酒石酸の立体構造(配置)としては、L型及びD型のいずれであっても特に限定されないが、工業的に大量に、且つ、安価に入手できる点からは、天然型のL−酒石酸(すなわち、(2R,3R)−酒石酸)が好ましく用いられる。
かかる、酒石酸無水物誘導体としては、例えば、O,O’−ジアセチル−L−酒石酸無水物、O,O’−ジアセチル−D−酒石酸無水物、O,O’−ジプロピオニル−L−酒石
酸無水物 、O,O’−ジプロピオニル−D−酒石酸無水物 、O,O’−ジベンゾイル−L−酒石酸無水物、O,O’−ジベンゾイル−D−酒石酸無水物、O,O’−ジトルイル−L−酒石酸無水物、O,O’−ジトルイル−D−酒石酸無水物 、O,O’−ジ(パラクロロベンゾイル)−L−酒石酸無水物、O,O’−ジ(パラクロロベンゾイル)−D−酒石酸無水物、O,O’−ジ(3,4−ジメチルベンゾイル)−L−酒石酸無水物、O,O’−ジ(3,4−ジメチルベンゾイル)−D−酒石酸無水物、O,O’−ジ(メトキシベンゾイル)−L−酒石酸無水物、O,O’−ジ(メトキシベンゾイル)−D−酒石酸無水物などが挙げられるがこれに限定されるものではない。
The steric structure (arrangement) of tartaric acid used as a raw material for the tartaric acid anhydride used in the present invention is not particularly limited as long as it is either L-type or D-type, but is industrially available in large quantities and at low cost. From the viewpoint, natural L-tartaric acid (that is, (2R, 3R) -tartaric acid) is preferably used.
Examples of such tartaric anhydride derivatives include O, O′-diacetyl-L-tartaric anhydride, O, O′-diacetyl-D-tartaric anhydride, O, O′-dipropionyl-L-tartaric anhydride. , O, O′-dipropionyl-D-tartaric anhydride, O, O′-dibenzoyl-L-tartaric anhydride, O, O′-dibenzoyl-D-tartaric anhydride, O, O′-ditoluyl-L— Tartaric anhydride, O, O′-ditoluyl-D-tartaric anhydride, O, O′-di (parachlorobenzoyl) -L-tartaric anhydride, O, O′-di (parachlorobenzoyl) -D-tartaric acid Anhydride, O, O'-di (3,4-dimethylbenzoyl) -L-tartaric anhydride, O, O'-di (3,4-dimethylbenzoyl) -D-tartaric anhydride, O, O'- Di (methoxybenzoyl) -L-tartaric anhydride, O, O′-di (me Kishibenzoiru)-D-but-tartaric acid anhydride, and the like but is not limited thereto.

(メントール)
酒石酸無水物誘導体と反応させる基質は、2−イソプロピルー5−メチルシクロヘキサノール(いわゆるメントール)である。該化合物は、その構造上種々の立体異性体が知られているが、本発明の製造法においては、その立体構造(配置)については特に限定されずいずれも使用可能であるが、工業的に大量に、且つ、安価に入手できる点からは天然型の(1R,2S,5R)−2−イソプロピルー5−メチルシクロヘキサノール、すなわちL−メントールが好ましく用いられる。
(menthol)
The substrate to be reacted with the tartaric anhydride derivative is 2-isopropyl-5-methylcyclohexanol (so-called menthol). Although various stereoisomers are known for the structure of the compound, in the production method of the present invention, the stereostructure (arrangement) is not particularly limited, and any of them can be used industrially. From the viewpoint of being available in large quantities and at low cost, natural type (1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methylcyclohexanol, that is, L-menthol is preferably used.

(エステル化反応)
上記一般式(2)で表される酒石酸無水物誘導体とメントールとは、通常、溶媒中で、必要に応じて酸又は塩基の共存下で反応させる。
このとき用いるメントールの使用量は、酒石酸無水物に対して、通常、0.8倍モル以上、好ましくは0.9倍モル以上である。このときメントールの使用量が多すぎると、酒石酸無水物の転化速度は増加する傾向にあるものの、未反応のメントールが反応系中に残存し、生成物の分離等に悪影響を与える場合があるので、通常、3倍モル以下、好ましくは1.5倍モル以下の範囲で用いられる。
(Esterification reaction)
The tartaric anhydride derivative represented by the general formula (2) and menthol are usually reacted in a solvent in the presence of an acid or a base as necessary.
The amount of menthol used at this time is usually 0.8 times mol or more, preferably 0.9 times mol or more with respect to tartaric anhydride. At this time, if the amount of menthol used is too large, the conversion rate of tartaric anhydride tends to increase, but unreacted menthol remains in the reaction system, which may adversely affect product separation and the like. Usually, it is used in a range of 3 times mol or less, preferably 1.5 times mol or less.

添加する酸触媒としては、硫酸、燐酸、p−トルエンスルホン酸等のプロトン酸;又は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸といった通常のエステル化反応に用いられるような酸であれば特に限定されないが、好ましくは硫酸、燐酸、p−トルエンスルホン酸等のプロトン酸である。
添加する、塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等の無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類;又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類といった通常のエステル化反応に用いられるような塩基であれば特に限定されないが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類である。
The acid catalyst to be added is not particularly limited as long as it is a protonic acid such as sulfuric acid, phosphoric acid, and p-toluenesulfonic acid; or an acid used in a normal esterification reaction such as Lewis acid such as aluminum chloride and zinc chloride. Are preferably protonic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, and p-toluenesulfonic acid.
Examples of the base catalyst to be added include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate and ammonium acetate; metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide Or a base such as triethylamine and diisopropylethylamine, which can be used in ordinary esterification reactions, but is not particularly limited, but is preferably an amine such as triethylamine or diisopropylethylamine.

酸及び塩基の使用量としては、酒石酸無水物誘導体に対し、通常、0.01〜20モル%、好ましくは0.1〜10モル%である。
但し、酸又は塩基触媒を使用する場合、使用する基質、反応温度、反応時間により、望ましくない副生物が生成する場合があることから、酸又は塩基を共存させずにそのまま反応させる方が好ましい。
As usage-amount of an acid and a base, it is 0.01-20 mol% normally with respect to a tartaric anhydride derivative, Preferably it is 0.1-10 mol%.
However, when an acid or base catalyst is used, an undesirable by-product may be generated depending on the substrate used, the reaction temperature, and the reaction time. Therefore, it is preferable to perform the reaction as it is without coexisting an acid or a base.

使用する溶媒は、原料を溶解し、且つ、反応を妨げないものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類;又は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、ジクロロエタン、プロピルクロライド、ブチルクロライド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。このうち酒石酸無水物誘導体及びメントールに対する溶解性が良好なことから芳香族炭化水
素類又はハロゲン化炭化水素類が好ましい。
The solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the raw material and does not interfere with the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, cyclohexane, methylcyclohexane, ethylcyclohexane; or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, chloroethane, dichloroethane, propyl chloride, butyl chloride Etc. Of these, aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons are preferred because of their good solubility in tartaric anhydride derivatives and menthol.

この際に用いる溶媒量としては、特に制限されるものでは無いが、通常、50重量倍以下であり、このうち経済的な理由で酒石酸無水物誘導体に対して溶剤量が重量で20重量倍以下になるように設定することが好ましい。上記溶媒は予め脱水等の前処理をすることなくそのまま使用することが可能である。
反応温度は、通常、0℃以上、好ましくは15℃以上、より好ましくは40℃以上で行われる。反応温度が高い方が反応速度的には早くなるため好ましいが、あまり反応温度が高すぎると不純物が副生する可能性が高くなるので、通常150℃以下、好ましくは120℃以下で行われる。
The amount of the solvent used in this case is not particularly limited, but is usually 50 times or less by weight. Among these, for economic reasons, the amount of the solvent is 20 times by weight or less with respect to the tartaric anhydride derivative. It is preferable to set so that. The solvent can be used as it is without any pretreatment such as dehydration.
The reaction temperature is usually 0 ° C. or higher, preferably 15 ° C. or higher, more preferably 40 ° C. or higher. A higher reaction temperature is preferable because the reaction rate is faster. However, if the reaction temperature is too high, the possibility that impurities are by-produced is increased. Therefore, the reaction is usually performed at 150 ° C. or lower, preferably 120 ° C. or lower.

反応時間は、基質、反応温度及び試剤の添加量等に依存するので一概に規定できないが、一般には0.1〜20時間で反応は完結する。このとき、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィー等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。
(カルボン酸塩の単離工程)
上記縮合反応後の反応液には、不純物として未反応の原料である酒石酸誘導体及びメントール、並びに、酒石酸誘導体の置換基(R1及びR2)のいずれか若しくは両方が脱離した化合物及び酒石酸無水物誘導体の加水分解体等といった副生物が存在する。
The reaction time depends on the substrate, the reaction temperature, the added amount of the reagent and the like, and thus cannot be defined unconditionally, but in general, the reaction is completed in 0.1 to 20 hours. At this time, a sample of the reaction mixture can be sequentially collected and analyzed by thin layer chromatography, liquid chromatography, or the like to confirm the progress of the reaction.
(Carboxylate isolation step)
In the reaction solution after the condensation reaction, the tartaric acid derivative and menthol, which are unreacted raw materials as impurities, and a compound from which either or both of substituents (R 1 and R 2 ) of the tartaric acid derivative are eliminated and tartaric anhydride By-products such as hydrolysates of product derivatives exist.

上述の目的物であるメントールモノエステルとこれらの不純物はいずれも高沸点化合物であるため蒸留精製には不適である。また、これらはいずれも水酸基やカルボキシル基と言った水溶性基を有するため晶析分離も困難であった。
本発明の製造方法は、上述のような酒石酸無水物とメントールとの縮合反応により生成した酒石酸モノメントールエステル誘導体を、塩基性アルカリ金属塩、塩基性アルカリ土類金属塩及びアルカリ土類金属の酸化物から選ばれる化合物を用いてカルボン酸塩へと誘導化した場合に、上記不純物との分離が容易となり、高純度の酒石酸モノメントールエステル誘導体を得ることができることを見出したものである。
Both the menthol monoester, which is the above-mentioned object, and these impurities are high-boiling compounds and are therefore unsuitable for distillation purification. In addition, since these all have water-soluble groups such as hydroxyl groups and carboxyl groups, crystallization separation is difficult.
The production method of the present invention comprises a tartaric acid monomenthol ester derivative produced by the condensation reaction of tartaric anhydride and menthol as described above, and oxidation of basic alkali metal salt, basic alkaline earth metal salt and alkaline earth metal. The present inventors have found that, when a compound selected from these products is used for derivatization to a carboxylate salt, separation from the above impurities becomes easy, and a high-purity tartaric acid monomenthol ester derivative can be obtained.

上記塩基性アルカリ金属塩としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物;重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;又は、塩基性リン酸ナトリウム、塩基性リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩が挙げられ、このうち好ましくはアルカリ金属重炭酸塩である。   Examples of the basic alkali metal salt include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, rubidium hydroxide, and cesium hydroxide; alkalis such as lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, and potassium bicarbonate. Metal bicarbonates; Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; or Alkali metal phosphates such as basic sodium phosphate and basic potassium phosphate. Among these, alkali metals are preferred. Bicarbonate.

上記塩基性アルカリ土類金属塩としては、例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物;又は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属の炭酸塩が挙げられ、このうち好ましくはアルカリ土類金属の炭酸塩である。
上記アルカリ土類金属の酸化物としては、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化ストロンチウム、酸化バリウムが挙げられる。
Examples of the basic alkaline earth metal salt include hydroxides of alkaline earth metals such as calcium hydroxide, magnesium hydroxide, strontium hydroxide, barium hydroxide; or calcium carbonate, magnesium carbonate, strontium carbonate, carbonate Examples thereof include carbonates of alkaline earth metals such as barium, and among these, carbonates of alkaline earth metals are preferable.
Examples of the alkaline earth metal oxide include magnesium oxide, calcium oxide, strontium oxide, and barium oxide.

上記アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアルカリ土類金属の酸化物としては、単独で用いても良いし、2種以上を混合して用いても良い。
上記塩基性アルカリ金属塩、塩基性アルカリ土類金属塩及びアルカリ土類金属の酸化物のうち好ましくは、主として経済的な理由で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム又は炭酸カリウムが挙げられる。
The alkali metal salt, alkaline earth metal salt, and alkaline earth metal oxide may be used alone or in combination of two or more.
Of the above basic alkali metal salts, basic alkaline earth metal salts, and alkaline earth metal oxides, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, A potassium carbonate or potassium carbonate is mentioned.

これらの塩基性化合物は、酒石酸無水物誘導体とメントールとの縮合反応終了後の反応
液と接触させればよく、通常、該塩基性化合物を水に溶解又は懸濁させた水性溶液を直接反応液に添加する。
用いられる塩基性化合物の量は、酒石酸メントールエステル誘導体のカルボキシル基を塩とするのに充分な量であれば特に制限されず、通常は、酒石酸無水物誘導体(原料)1モルにつき1モル当量以上が必要である。但し、塩基性化合物の量が多すぎると導入したメントールエステルが加水分解を受ける等といった望ましくない副反応が起こる可能性があるので、通常10当量以下、好ましくは4当量以下の範囲で用いられる。
These basic compounds may be brought into contact with the reaction solution after completion of the condensation reaction between the tartaric anhydride derivative and menthol. Usually, an aqueous solution obtained by dissolving or suspending the basic compound in water is directly used as the reaction solution. Add to.
The amount of the basic compound used is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to convert the carboxyl group of the tartaric acid menthol ester derivative into a salt, and usually 1 mole equivalent or more per mole of tartaric anhydride derivative (raw material). is required. However, since an undesirable side reaction such as hydrolysis of the introduced menthol ester may occur if the amount of the basic compound is too large, it is usually used in the range of 10 equivalents or less, preferably 4 equivalents or less.

これらの塩基性化合物を水に溶解又は懸濁させる場合には、その溶液又は懸濁液中の塩基性化合物の量は、通常、3重量%以上、好ましくは5重量%以上、より好ましくは10重量%以上となるようにし、上限としては、取り扱い性等の点から、通常、50重量%以下、好ましくは40重量%以下、より好ましくは25重量%以下の範囲とする。
上記塩基性化合物の添加方法としては、一括添加及び逐次添加のいずれでも差し支えないが、これらの試剤の添加時に若干の発熱が起こることから、所望の温度に制御しうる範囲で添加速度を制御することが好ましい。このときの温度は、通常、−5℃以上、好ましくは0℃以上である。但し、あまり高すぎると生成物の加水分解等の問題もあるため、通常、100℃以下、好ましくは40℃以下である。
When these basic compounds are dissolved or suspended in water, the amount of the basic compound in the solution or suspension is usually 3% by weight or more, preferably 5% by weight or more, more preferably 10%. The upper limit is usually 50% by weight or less, preferably 40% by weight or less, more preferably 25% by weight or less from the viewpoint of handleability.
As the method for adding the basic compound, either batch addition or sequential addition may be performed, but since a slight amount of heat is generated when these reagents are added, the addition rate is controlled within a range that can be controlled to a desired temperature. It is preferable. The temperature at this time is usually −5 ° C. or higher, preferably 0 ° C. or higher. However, if it is too high, there is a problem such as hydrolysis of the product. Therefore, it is usually 100 ° C. or lower, preferably 40 ° C. or lower.

塩の生成に供する時間は、通常、1時間以上、好ましくは2時間以上攪拌を継続すれば良く。攪拌時間は長くても問題なく、反応スケール等、他の条件との兼ね合いで決定すればよいが、通常、数時間以内、例えば、3〜4時間あれば十分である。
上記操作により、酒石酸無水物誘導体とメントールとの縮合反応生成物の塩が固体として析出するので、こらを濾取後、純水又はイオン交換水等で洗浄することにより、高純度の酒石酸モノメントールエステル誘導体が取得できる。
The time for the salt formation is usually 1 hour or longer, preferably 2 hours or longer. There is no problem even if the stirring time is long, and the stirring time may be determined in consideration of other conditions such as a reaction scale, but usually within several hours, for example, 3 to 4 hours is sufficient.
As a result of the above operation, the salt of the condensation reaction product of the tartaric anhydride derivative and menthol precipitates as a solid, and after filtration, these are filtered and washed with pure water or ion-exchanged water to obtain a high-purity monomenthol tartrate. Ester derivatives can be obtained.

上記酒石酸無水物誘導体とメントールとの縮合反応生成物の塩の純度としては、通常80%以上、好ましくは90%以上、より好ましくは95%以上、さらに好ましくは98%以上、特に好ましくは99%以上のものである。
(塩からカルボキシル基への誘導)
このようにして得られた酒石酸モノメントールエステルのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、酸性化することにより容易に遊離酸型の酒石酸モノメントールエステル(すなわち、一般式(1)において、Mが水素原子の化合物)に誘導可能である。
The purity of the salt of the condensation reaction product of the tartaric anhydride derivative and menthol is usually 80% or higher, preferably 90% or higher, more preferably 95% or higher, still more preferably 98% or higher, particularly preferably 99%. That's all.
(Derivation from salt to carboxyl group)
The alkali metal salt and alkaline earth metal salt of the tartaric acid monomenthol ester thus obtained can be easily acidified to form the free acid type tartaric acid monomenthol ester (that is, in the general formula (1), M is Compound of hydrogen atom).

通常、当該アルカリ金属塩及び/又はアルカリ土類金属塩を液体媒体に溶解又は懸濁し、これを酸性化することにより遊離酸型の酒石酸モノメントールエステルへ誘導する。
上記液体媒体としては、水;MTBE(メチル第三ブチルエ−テル)、ジ−n−ブチルエ−テル、ジ−i−プロピルエーテル、ジ−n−プロピルエーテル、ジエチルエーテル等の脂肪族エ−テル類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル又は酢酸の3−メトキシブチルエステル等の脂肪族カルボン酸のエステル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン(2−ペンタノン)、メチルイソプロピルケトン、3−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン(2−ヘキサノン)または3−ヘキサノン等のケトン類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類;又は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、ジクロロエタン、プロピルクロライド、ブチルクロライド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。
Usually, the alkali metal salt and / or alkaline earth metal salt is dissolved or suspended in a liquid medium and acidified to obtain a free acid type tartaric acid monomenthol ester.
Examples of the liquid medium include water; aliphatic ethers such as MTBE (methyl tertiary butyl ether), di-n-butyl ether, di-i-propyl ether, di-n-propyl ether, and diethyl ether. Esters of aliphatic carboxylic acids such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate or 3-methoxybutyl ester of acetic acid; acetone, methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone (2-pentanone), methyl isopropyl ketone, 3-pentanone, methyl isobutyl Ketones, ketones such as methyl butyl ketone (2-hexanone) or 3-hexanone; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; fats such as pentane, hexane, heptane, octane, cyclohexane, methylcyclohexane and ethylcyclohexane Group hydrocarbons; or Carbon, chloroform, methylene chloride, chloroethane, dichloroethane, propyl chloride, and halogenated hydrocarbons such as butyl chloride.

上記液体媒体は、単独で用いても良いし2種以上を混合して用いても良いが、水と有機溶媒との混合溶媒を用いるのが好ましく、より好ましくは水とエーテル類、エステル類及びケトン類から選ばれる溶媒との混合溶媒が挙げられ、特に好ましくは水とエステル類と
の混合溶媒が挙げられる。
使用される酸は鉱酸、特に非酸化性鉱酸又は十分な酸度を有する有機酸である。使用される鉱酸としては、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸及び/又はヨウ化水素酸が例示可能であり、また有機酸としては、ギ酸、ハロゲン化又は非ハロゲン化酢酸、脂肪族又は芳香族スルホン酸又はこれら酸の混合物である。このうち好ましくは硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸及び/又はヨウ化水素酸が挙げられる。
The liquid medium may be used alone or in combination of two or more, but it is preferable to use a mixed solvent of water and an organic solvent, more preferably water and ethers, esters and The mixed solvent with the solvent chosen from ketones is mentioned, Especially preferably, the mixed solvent of water and ester is mentioned.
The acids used are mineral acids, in particular non-oxidizing mineral acids or organic acids with sufficient acidity. Examples of the mineral acid used include sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and / or hydroiodic acid, and examples of the organic acid include formic acid, halogenated or non-halogenated acetic acid, aliphatic Or an aromatic sulfonic acid or a mixture of these acids. Of these, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and / or hydroiodic acid are preferable.

酸は、通常、液性が酸性であれば特に限定されないが、好ましくはpH6以下、より好ましくはpH4以下、特にはpH3以下とするのが好ましいが、一方あまり酸性度が強すぎるとエステルの加水分解等といった副反応が生じる可能性も出てくるので、通常、pH0以上、より好ましくはpH0.1以上、特に好ましくはpH1以上となるような量で添加される。   The acid is not particularly limited as long as the liquidity is acidic, but is preferably pH 6 or less, more preferably pH 4 or less, and particularly preferably pH 3 or less. On the other hand, if the acidity is too strong, Since there is a possibility that a side reaction such as decomposition occurs, it is usually added in such an amount that the pH becomes 0 or more, more preferably 0.1 or more, and particularly preferably 1 or more.

酸性化により遊離される酒石酸モノメントールエステル誘導体は、反応混合物から溶剤を用いて抽出することにより単離することができる。
溶剤としては、例えばMTBE(メチル第三ブチルエ−テル)、ジ− n− ブチルエ−テル、ジ−i−プロピルエーテル、ジ−n−プロピルエーテル、ジエチルエーテル等の脂肪族エ−テル類;又は、酢酸、プロピオン酸等といった炭素数1〜6の脂肪族カルボン酸のエステル類が挙げられ、なかでも、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル又は酢酸の3−メトキシブチルエステル等といった酢酸のアルキルエステル又は酢酸のアルコキシアルキルエステルが好ましい。
The tartaric acid monomenthol ester derivative liberated by acidification can be isolated from the reaction mixture by extraction with a solvent.
Examples of the solvent include aliphatic ethers such as MTBE (methyl tertiary butyl ether), di-n-butyl ether, di-i-propyl ether, di-n-propyl ether, and diethyl ether; Examples thereof include esters of aliphatic carboxylic acids having 1 to 6 carbon atoms such as acetic acid and propionic acid. Among them, alkyl esters of acetic acid such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate or 3-methoxybutyl ester of acetic acid, or acetic acid The alkoxyalkyl ester is preferred.

抽出された有機層から該溶剤を留去することで目的の酒石酸モノメントールエステル誘導体を得ることができ、これらはそのままでも十分な純度を有しているが、必要に応じて、公知の方法、例えば、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法により単離することができる。
(水酸基の脱保護反応)
また、上記一般式(1)において、R1及びR2が水素原子以外の置換基である酒石酸モノメントールエステル類からR1及びR2が水素原子の化合物へ誘導する場合には、酸処理、還元、加水分解等といった一般的な水酸基の脱保護反応(脱アルキル化、脱アリール化又は脱アシル化反応)に従い実施することができる。
The target tartaric acid monomenthol ester derivative can be obtained by distilling off the solvent from the extracted organic layer, and these have sufficient purity as they are, but if necessary, known methods, For example, it can be isolated by a method such as adsorption, extraction or recrystallization.
(Hydroxyl deprotection reaction)
In the general formula (1), when R 1 and R 2 are derived from a tartaric acid monomenthol ester having a substituent other than a hydrogen atom to a compound having R 1 and R 2 as a hydrogen atom, an acid treatment, It can be carried out according to a general hydroxyl group deprotection reaction (dealkylation, dearylation or deacylation reaction) such as reduction or hydrolysis.

具体的には、R1及びR2がアルキル基の場合には、ヨウ化トリメチルシリル、塩化アルミニウム又は三臭化ホウ素等の脱アルキル化剤で処理することにより容易に誘導可能である。これらの試剤を用いた脱アルキル化反応は溶媒として好ましくは塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が使用されるが、特に限定されるものではない。反応は−70〜30℃、とりわけ−30〜20℃で行うのが好ましい。 Specifically, when R 1 and R 2 are alkyl groups, they can be easily derived by treatment with a dealkylating agent such as trimethylsilyl iodide, aluminum chloride or boron tribromide. In the dealkylation reaction using these reagents, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform are preferably used as the solvent, but are not particularly limited. The reaction is preferably carried out at -70 to 30 ° C, particularly -30 to 20 ° C.

また、R1及びR2がアシル基の場合には、通常、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基若しくはトリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン等の有機塩基を用いて脱アシル化を行うことができる。
上記塩基の量としては、酒石酸モノメントールエステル類に存在するR1及びR2を加水分解するのに充分な量であれば特に限定されず、通常、原料1モルにつき1モル当量以上が必要である。但し、塩基の量が多すぎると、導入したメントールエステルが加水分解を受けるといったような望ましくない副反応が起こる可能性があるので、通常、5当量以下、好ましくは2当量以下の範囲で用いられる。
When R 1 and R 2 are acyl groups, usually, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, triethylamine, tri-n-propylamine Deacylation can be carried out using an organic base such as
The amount of the base is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to hydrolyze R 1 and R 2 present in the tartaric acid monomenthol esters, and usually 1 mol equivalent or more per 1 mol of the raw material is necessary. is there. However, if the amount of the base is too large, an undesirable side reaction such as hydrolysis of the introduced menthol ester may occur. Therefore, it is usually used in the range of 5 equivalents or less, preferably 2 equivalents or less. .

反応溶媒としては、ケトン系溶媒(アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等)、アミド系溶媒(ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルア
セトアミド等)、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール等)、水といった極性溶媒又はこれらの混合溶媒が好適に用いられる。
反応温度としては、通常0℃から溶媒の沸点までの範囲を任意に採用することができる。
As a reaction solvent, ketone solvents (acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, etc.), amide solvents (formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-diethylacetamide, etc.), alcohol solvents (methanol, ethanol, propanol, etc.) ), A polar solvent such as water, or a mixed solvent thereof is preferably used.
As reaction temperature, the range from 0 degreeC to the boiling point of a solvent is arbitrarily employable normally.

反応時間は基質、反応温度及び試剤の添加量等に依存するので一概に規定できないが、一般には0.1〜20時間で反応は完結する。このとき、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィー等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。
目的物の単離精製方法としては、公知の方法、例えば、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法により実施可能である。
The reaction time depends on the substrate, the reaction temperature, the amount of reagent added, and so on, and thus cannot be defined unconditionally, but in general, the reaction is completed in 0.1 to 20 hours. At this time, a sample of the reaction mixture can be sequentially collected and analyzed by thin layer chromatography, liquid chromatography, or the like to confirm the progress of the reaction.
As a method for isolating and purifying the target product, it can be carried out by a known method such as adsorption, extraction, recrystallization and the like.

以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
(製造例1) 酒石酸無水物誘導体の製造
500mlガラス製4つ口フラスコに、攪拌子、窒素導入管及び温度計を付し、23℃にて、窒素気流中、トルエン 130g、L−酒石酸 32.7g(217.8mmol)及び無水酢酸78.0g(763.7mmol)を添加し攪拌した。この溶液に、95%硫酸 2.12g(21.57mmol)を約20秒かけて滴下し、窒素気流中、80℃にて2時間攪拌した。次に、ヘプタン 69g及びトルエン 52.7gを添加してから反応液を0℃まで冷却した。1時間、0℃に保った後、反応液を濾過し、得られたケーキをヘプタン 31gで洗浄し、引き続きトルエン 98.5gで洗浄してから、45℃で4時間減圧乾燥することで白色の結晶として、O,O’−ジアセチル−L−酒石酸無水物 41.5g(192.1mmol)を得た(収率:88%)。該目的物のNMRデータ及び分子量測定結果を以下に示す。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ2.18(6H,s,OCOMe)、5.63(2H,s,CHOCOMe)。
13C−NMR(300MHz,CDCl3):δ20.3(OCOMe)、70.7(C
HOCOMe)、55.4(OMe)、55.8(OMe)、55.9(NCHCH2
、63.7(HOCH2CH)、167.5(OCOMe)、169.3(OCOCH)

質量分析 (CIマススペクトル、イソブタン) :217(M+1)。
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
(Manufacture example 1) Manufacture of a tartaric anhydride derivative A stirrer, a nitrogen introducing tube, and a thermometer are attached to a 500 ml glass four-necked flask, and 130 g of toluene and L-tartaric acid in a nitrogen stream at 23 ° C. 7 g (217.8 mmol) and 78.0 g (763.7 mmol) of acetic anhydride were added and stirred. To this solution, 2.12 g (21.57 mmol) of 95% sulfuric acid was added dropwise over about 20 seconds, followed by stirring at 80 ° C. for 2 hours in a nitrogen stream. Next, 69 g of heptane and 52.7 g of toluene were added, and then the reaction solution was cooled to 0 ° C. After maintaining at 0 ° C. for 1 hour, the reaction solution was filtered, and the resulting cake was washed with 31 g of heptane, subsequently washed with 98.5 g of toluene, and then dried under reduced pressure at 45 ° C. for 4 hours to obtain a white color. As a crystal, 41.5 g (192.1 mmol) of O, O′-diacetyl-L-tartaric anhydride was obtained (yield: 88%). The NMR data and molecular weight measurement results of the target product are shown below.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 2.18 (6H, s, OCOMe), 5.63 (2H, s, CHOCOMe).
13 C-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 20.3 (OCOMe), 70.7 (C
HOCOMe), 55.4 (OMe), 55.8 (OMe), 55.9 (NCHCH 2 )
, 63.7 (HOCH 2 CH), 167.5 (OCOMe), 169.3 (OCOCH)
.
Mass spectrometry (CI mass spectrum, isobutane): 217 (M + 1).

(実施例1−1) 酒石酸モノメントールエステルの塩の製造
500mlガラス製4つ口フラスコに、攪拌子、窒素導入管及び温度計を付し、25℃にて、窒素気流中、トルエン 185g、O,O’−ジアセチル−L−酒石酸無水物 20.0g(92.55mmol)及びL−メントール 15.9g(101.8mmol)を添加し攪拌した。この溶液を加温し、還流下にて3時間攪拌した。反応液を25℃に冷却した後、8wt%の炭酸水素ナトリウム水溶液 130g(炭酸水素ナトリウムの量:10.4g=123.8mmol)を反応液にゆっくり添加し、25℃に保持した状態で攪拌を1時間継続した後、反応液を濾過することで析出した固体分を分取した。濾取したケーキをトルエン 80gで2回洗浄後、さらに酢酸エチル 35gで1回洗浄してから、50℃で3時間減圧乾燥することで白色の結晶として、(2R,3R)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸ナトリウムメンチル 30.6g(77.7mmol)を得た(収率:84%、純度99.3%)。
該化合物のNMRデータ及び分子量測定結果を以下に示す。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ0.63(3H,d,CHMe:メントール環の側鎖Me)、0.84及び0.92(2×3H,2×d,CHMe2:メント
ール環の側鎖i−Pr)、1.05(2H,m,CHMe:メントール環のメチン及びC
HCHCMe2)、1.41(2H,m,−CH2−:メントール環のメチレン)、1.62(4H,m,−CH2−:メントール環のメチレン)、1.85(1H,m,CHCH
CMe2:メントール環のメチン)、1.98及び2.07(2×3H,2×s,OCO
Me)、4.60(1H,dt,COOCH)、5.16(1H,d,CHCOONa)、5.56(1H,d,CHCOOCH)。
13C−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ13.75(CHMe:メントール
環の側鎖Me)、18.79及び18.97(OCOMe)、19.14及び20.12(CHMe2:メントール環の側鎖i−Pr)、20.14,20.64及び23.42
(メントール環のメチレン)、29.14(CHCHCMe2)、31.87(CHMe
:メントール環のメチン)、41.51(CHCHCMe2:メントール環のメチン)、
71.25,71.66及び72.94(2×CHOCOMe,COOCH)、164.75,165.61,167.4及び168.1(4×CO)。
質量分析(FABMS(ポジティブモード)、グリセリン):371[M−Na]
(実施例1−2) 脱塩処理
300mlガラス製4つ口フラスコに、攪拌子、窒素導入管及び温度計を付し、21℃にて、窒素気流中、酢酸エチル 95g、水 60g及び上記実施例1−1で得られた(2R,3R)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸ナトリウムメンチル 12.8g(32.4mmol)を添加し攪拌した。この懸濁液に、1N−塩酸 45ml(塩化水素換算で45.0mmol)を約30秒かけて添加し、窒素気流中、21℃にて1時間攪拌した。反応液を分液ロートに移して有機層を分離してから、さらに水層に酢酸エチル30mlを加え抽出した。上記有機層をあわせ、冷飽和食塩水30mlで水層がほぼ中性になるまで洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレーターで濃縮乾固することにより透明粘稠状液体が得られた。このものを50℃で3時間減圧乾燥し、さらに5℃にて10時間冷却することによって白色の結晶、(2R,3R)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸水素メンチル 11.1g(29.8mmol)を得た(収率 92%、純度99.2%)。
該目的物のNMRデータ及び分子量測定結果を以下に示す。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.69(3H,d,CHMe:メントール環の側鎖Me)、0.86及び0.91(2×3H,2×d,CHMe2:メントール
環の側鎖i−Pr)、1.04(2H,m,CHMe:メントール環のメチン及びCHCHCMe2)、1.43(2H,m,−CH2−:メントール環のメチレン)、1.68(4H,m,−CH2−:メントール環のメチレン)、2.05(1H,m,CHCHCM
2:メントール環のメチン)、2.16及び2.19(2×3H,2×s,OCOMe
)、4.73(1H,dt,COOCH)、5.67及び5.69(2×1H,2×d,CHCOO)。
13C−NMR(300MHz,CDCl3):δ15.66(CHMe:メントール環の
側鎖Me)、20.23及び20.41(OCOMe)、20.83及び21.92(CHMe2:メントール環の側鎖i−Pr)、22.80,5.90及び32.43(メン
トール環のメチレン)、34.01(CHCHCMe2)、40.56(CHMe:メン
トール環メチン)、46.72(CHCHCMe2:メントール環のメチン)、70.6
6,70.70及び70.82(2×CHOCOMe及びCOOCH),160.3,169.7,169.9及び170.4(4×CO)。
質量分析(エレクトロスプレーイオン化法):373(M+H)
(Example 1-1) Manufacture of salt of tartaric acid monomenthol ester A 500 ml glass four-necked flask was equipped with a stirrer, a nitrogen introducing tube and a thermometer, and at 25 ° C, in a nitrogen stream, 185 g of toluene, O , O′-Diacetyl-L-tartaric anhydride 20.0 g (92.55 mmol) and L-menthol 15.9 g (101.8 mmol) were added and stirred. The solution was warmed and stirred at reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution to 25 ° C., 130 g of 8 wt% sodium hydrogen carbonate aqueous solution (amount of sodium bicarbonate: 10.4 g = 123.8 mmol) was slowly added to the reaction solution, and the mixture was stirred while maintaining at 25 ° C. After continuing for 1 hour, the precipitated solid was collected by filtering the reaction solution. The cake collected by filtration was washed twice with 80 g of toluene and further once with 35 g of ethyl acetate, and then dried under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours to give (2R, 3R) -2,3- Bis (acetyloxy) -butanedioic acid sodium menthyl 30.6 g (77.7 mmol) was obtained (yield: 84%, purity 99.3%).
The NMR data and molecular weight measurement results of the compound are shown below.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.63 (3H, d, CHMe: menthol ring side chain Me), 0.84 and 0.92 (2 × 3H, 2 × d, CHMe 2 : Menthol ring side chain i-Pr), 1.05 (2H, m, CHMe: menthol ring methine and C
HCCMe 2 ), 1.41 (2H, m, —CH 2 —: methylene in the menthol ring), 1.62 (4H, m, —CH 2 —: methylene in the menthol ring), 1.85 (1H, m, CHCH
CMe 2 : menthol ring methine), 1.98 and 2.07 (2 × 3H, 2 × s, OCO)
Me), 4.60 (1H, dt, COOCH), 5.16 (1H, d, CHCOONa), 5.56 (1H, d, CHCOOCH).
13 C-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.75 (CHMe: side chain Me of the menthol ring), 18.79 and 18.97 (OCOMe), 19.14 and 20.12 (CHMe 2 : menthol) Ring side chain i-Pr), 20.14, 20.64 and 23.42
(Methylene in the menthol ring), 29.14 (CHCCMe 2 ), 31.87 (CHMe
: Menthol ring methine), 41.51 (CHCHCMe 2 : menthol ring methine),
71.25, 71.66 and 72.94 (2 × CHOCOMe, COOCH), 164.75, 165.61, 167.4 and 168.1 (4 × CO).
Mass spectrometry (FABMS (positive mode), glycerin): 371 [M-Na]
(Example 1-2) Desalination treatment A 300 ml glass four-necked flask was equipped with a stirrer, a nitrogen inlet tube and a thermometer, and at 21 ° C, 95 g of ethyl acetate, 60 g of water, and the above-mentioned implementation in a nitrogen stream. 12.8 g (32.4 mmol) of (2R, 3R) -2,3-bis (acetyloxy) -butanedioic acid sodium menthyl obtained in Example 1-1 was added and stirred. To this suspension, 45 ml of 1N hydrochloric acid (45.0 mmol in terms of hydrogen chloride) was added over about 30 seconds, and the mixture was stirred at 21 ° C. for 1 hour in a nitrogen stream. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, and the organic layer was separated. The organic layers were combined and washed with 30 ml of cold saturated saline until the aqueous layer became almost neutral. The organic layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness with an evaporator to obtain a transparent viscous liquid. 10. This was dried under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours and further cooled at 5 ° C. for 10 hours to obtain white crystals, (2R, 3R) -2,3-bis (acetyloxy) -butanedihydrogen hydrogen menthyl. 1 g (29.8 mmol) was obtained (yield 92%, purity 99.2%).
The NMR data and molecular weight measurement results of the target product are shown below.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.69 (3H, d, CHMe: side chain Me of the menthol ring), 0.86 and 0.91 (2 × 3H, 2 × d, CHMe 2 : menthol ring) Side chain i-Pr), 1.04 (2H, m, CHMe: menthol ring methine and CHCHCMe 2 ), 1.43 (2H, m, —CH 2 —: menthol ring methylene), 1.68 ( 4H, m, —CH 2 —: methylene of menthol ring, 2.05 (1H, m, CHCHCM
e 2 : menthol ring methine), 2.16 and 2.19 (2 × 3H, 2 × s, OCOMe)
), 4.73 (1H, dt, COOCH), 5.67 and 5.69 (2 × 1H, 2 × d, CHCOO).
13 C-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 15.66 (CHMe: side chain Me of menthol ring), 20.23 and 20.41 (OCOMe), 20.83 and 21.92 (CHMe 2 : of menthol ring) Side chain i-Pr), 22.80, 5.90 and 32.43 (methylene in the menthol ring), 34.01 (CHCCMe 2 ), 40.56 (CHMe: menthol ring methine), 46.72 (CHCHCMe 2 ) : Menthol ring methine), 70.6
6, 70.70 and 70.82 (2 × CHOCOMe and COOCH), 160.3, 169.7, 169.9 and 170.4 (4 × CO).
Mass spectrometry (electrospray ionization method): 373 (M + H)

(参考例1)
上記実施例1−2の生成物と同一の化合物である(2R,3R)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸水素メンチルを公知の方法に準じて塩での単離を行うことなく製造した。
すなわち、300mlガラス製4つ口フラスコに、攪拌子、窒素導入管及び温度計を付し、25℃にて、窒素気流中、トルエン 110g、O,O’−ジアセチル−L−酒石酸
無水物 12.0g(55.53mmol)及びL−メントール 9.54g(61.1mmol)を添加し攪拌した。この溶液を加温し、還流下にて3時間攪拌した。室温まで冷却後、この反応液に、飽和食塩水50g添加し、30分間攪拌した。反応液を分液ロートに移して有機層を分離してから、さらに水層にトルエン40gを加え抽出した。上記有機層をあわせ、さらに脱塩水30gで2回、有機層を洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレーターで濃縮乾固することにより透明粘稠状液体が得られた。この粗生成物を分析した結果は以下のような混合物であり、目的生成物の純度は67.2%であった。
(Reference Example 1)
Isolation of (2R, 3R) -2,3-bis (acetyloxy) -butanedioic acid menthyl, which is the same compound as the product of Example 1-2 above, with a salt according to a known method Manufactured without.
That is, a stirrer, a nitrogen inlet tube and a thermometer were attached to a 300 ml glass four-necked flask, and 110 g of toluene, O, O′-diacetyl-L-tartaric anhydride in a nitrogen stream at 25 ° C. 0 g (55.53 mmol) and 9.54 g (61.1 mmol) of L-menthol were added and stirred. The solution was warmed and stirred at reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, 50 g of saturated saline was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was transferred to a separatory funnel to separate the organic layer, and further 40 g of toluene was added to the aqueous layer for extraction. The organic layers were combined, and the organic layer was washed twice with 30 g of demineralized water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness with an evaporator to obtain a transparent viscous liquid. The result of analyzing this crude product was the following mixture, and the purity of the target product was 67.2%.

この粗生成物を酢酸エチル 40gに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液 32gを加え、分液ロートを用い洗浄した。有機層を分離してから、さらに水層に酢酸エチル30gを加え抽出した。上記有機層をあわせ、さらに脱塩水で水層が中性になるまで洗浄した。該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレーターで濃縮乾固することにより透明粘稠状液体が得られた。得られた、透明粘稠状液体を攪拌子及び温度計を付した、200mlガラス製3つ口フラスコに移し、トルエン47gに溶解した。この溶液を、40℃に昇温し保持し、ヘプタンを逐次に添加した。添加に伴い生成する白色懸濁が溶解しなくなるまでヘプタンを添加した。この時のヘプタンの添加量は、55gであった。この溶液を60℃まで昇温し、完全に溶解した後、室温まで降温し、さらに一晩放置した後、反応液を濾過した。濾取したケーキを冷トルエン 10gで2回洗浄後、50℃で3時間減圧乾燥することで白色の結晶として、(2R,3R)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸水素メンチル 12.6g(33.87mmol)を得た(収率:61%、純度89%)。この結晶中には、原料L−メントール 0.44g(2.78mmol)及び(2R,3R)−アセチルオキシ−ヒドロキシ−ブタン二酸水素メンチルが異性体混合物として 0.54g(1.62mmol)混入していた。 This crude product was dissolved in 40 g of ethyl acetate, 32 g of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was washed using a separatory funnel. After the organic layer was separated, 30 g of ethyl acetate was further added to the aqueous layer for extraction. The organic layers were combined and washed with demineralized water until the aqueous layer became neutral. The organic layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness with an evaporator to obtain a transparent viscous liquid. The obtained transparent viscous liquid was transferred to a 200 ml glass three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer and dissolved in 47 g of toluene. The solution was heated to 40 ° C. and held, and heptane was added sequentially. Heptane was added until the white suspension that formed with the addition did not dissolve. The amount of heptane added at this time was 55 g. This solution was heated to 60 ° C. and completely dissolved, then cooled to room temperature, and allowed to stand overnight, and then the reaction solution was filtered. The cake collected by filtration was washed twice with 10 g of cold toluene, and then dried under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours to give white crystals as (2R, 3R) -2,3-bis (acetyloxy) -butanedioic acid menthylate. 12.6 g (33.87 mmol) was obtained (yield: 61%, purity 89%). In this crystal, 0.44 g (2.78 mmol) of raw material L-menthol and 0.54 g (1.62 mmol) of (2R, 3R) -acetyloxy-hydroxy-butanedioic acid menthylate are mixed as an isomer mixture. It was.

(実施例2−1) 脱アセチル化
300mlガラス製4つ口フラスコに、攪拌子、窒素導入管及び温度計を付し、20℃にて、窒素気流中、メタノール115g、炭酸カリウム3.51g(25.37mmol)及び上記実施例1−1で得られた(2R,3R)−2,3−ビス(アセチルオキシ)−ブタン二酸ナトリウムメンチル 10.0g(25.37mmol)を仕込み攪拌した。さらに、この温度にて攪拌を2.5時間継続した後、減圧下にてメタノールを留去し回収し、引き続き水30mlを留去した。残りの反応液を濾過し、濾取したケーキを酢酸エチル 70gで2回洗浄後、水 10gで2回洗浄してから50℃で4時間減圧乾燥することで白色の結晶として、(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸ナトリウムメンチル 5.59g(18.0mmol)を得た(収率 71%、純度98.9%)。
該目的物のNMRデータ及び分子量測定結果を以下に示す。
1H−NMR(300MHz,CD3OD):δ0.75(3H,d,CHMe:メントール環の側鎖Me)、0.88及び0.92(2×3H,2×d,CHMe2:メントール
環の側鎖i−Pr)、1.10(3H,m,CHMe:メントール環のメチンおよびメチレン)、1.45(2H,m,−CH2−:メントール環のメチレン)、1.72(2H
,m,−CH2−:メントール環のメチレン)、2.03(2H,m,CHCHCMe2:メントール環のメチン及びCHCHCMe2)、4.21(1H,d,CHCOONa)
、4.50(1H,d,CHCOOCH)、4.73(1H,dt,COOCH)。
13C−NMR(300MHz,CD3OD):δ16.43(CHMe:メントール環の
側鎖Me)、21.35(CHMe2:メントール環の側鎖i−Pr)、22.54,2
4.31及び27.12(メントール環のメチレン)、32.87(CHCHCMe2
、35.51(CHMe:メントール環のメチン)、42.10(CHCHCMe2:メ
ントール環のメチン)、74.10,75.00及び76.64(2×CHOCOMe及びCOOCH)、174.1及び175.9(2×CO)。
質量分析(FABMS(ポジティブモード)、グリセリン):287[M−Na]
(実施例2−2) 脱塩処理
300mlガラス製4つ口フラスコに、攪拌子、窒素導入管及び温度計を付し、26℃にて、窒素気流中、酢酸エチル 72.2g、1N−塩酸 100ml(塩化水素換算で100mmol)及び上記実施例2−1で得られた(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸ナトリウムメンチル 5.69g(18.84mmol)を仕込み攪拌した。このとき溶液はpH1であり、攪拌に伴い懸濁液が徐々に均一溶液になった。1時間攪拌した後、反応液を分液ロートに移して有機層を分離し、さらに水層に酢酸エチル80mlを加え抽出した。該有機層をあわせた後、冷飽和食塩水30mlで水層がほぼ中性になるまで洗浄してから、該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーターで濃縮乾固することにより透明粘稠状液体が得られた。このものを40℃で2時間減圧乾燥し、さらに2日室温にて静置することによって白色の結晶、(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸水素メンチル 4.81g(16.7mmol)を得た(収率:91%、純度99.2%)。
該目的物のNMRデータ及び分子量測定結果を以下に示す。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ0.68(3H,d,CHMe:メントール環の側鎖Me)、0.84及び0.90(2×3H,2×d,CHMe2:メントール
環の側鎖iPr)、1.05(3H,m,CHMe:メントール環のメチン及びメチレン)、1.44(2H,m,−CH2−:メントール環のメチレン)、1.68(2H,m
,−CH2−:メントール環のメチレン)、1.89(1H,m,CHCHCMe2:メントール環のメチン)、2.04(1H,m,CHCHCMe2)、4.58及び4.62
(2×1H,2×d,CHCOOCH)、4.80(1H,dt,COOCH)。
13C−NMR(300MHz,CDCl3):δ15.79(CHMe:メントール環の側鎖Me)、20.85及び22.00(CHMe2:メントール環の側鎖iPr)、2
3.03,25.94及び31.45(メントール環のメチレン)、34.12(CHCHCMe2)、40.68(CHMe:メントール環のメチン)、47.00CHCHC
Me2:メントール環のメチン)、72.01,72.11及び72.26(2×CHO
COMe,COOCH)、171.1及び174.7(2×CO)。
質量分析(エレクトロスプレーイオン化法):289(M+H)
(Example 2-1) Deacetylation A stirrer, a nitrogen introduction tube and a thermometer were attached to a 300 ml glass four-necked flask, and at 20 ° C., 115 g of methanol and 3.51 g of potassium carbonate ( 25.37 mmol) and (2R, 3R) -2,3-bis (acetyloxy) -butanedioic acid sodium menthyl 10.0 g (25.37 mmol) obtained in Example 1-1 were charged and stirred. Further, stirring was continued at this temperature for 2.5 hours, and then methanol was removed by distillation under reduced pressure and recovered, followed by 30 ml of water. The remaining reaction solution was filtered, and the cake obtained by filtration was washed twice with 70 g of ethyl acetate, then twice with 10 g of water, and then dried under reduced pressure at 50 ° C. for 4 hours to give (2R, 3R) as white crystals. ) -2,3-dihydroxybutanedioic acid sodium menthyl 5.59g (18.0mmol) was obtained (yield 71%, purity 98.9%).
The NMR data and molecular weight measurement results of the target product are shown below.
1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ0.75 (3H, d, CHMe: side chain Me of menthol ring), 0.88 and 0.92 (2 × 3H, 2 × d, CHMe 2 : menthol) side chain i-Pr) of the ring, 1.10 (3H, m, CHMe: menthol ring methine and methylene), 1.45 (2H, m, -CH 2 -: methylene menthol ring), 1.72 ( 2H
, M, —CH 2 —: methylene in the menthol ring), 2.03 (2H, m, CHCHMe 2 : methine and CHCHMe 2 in the menthol ring), 4.21 (1H, d, CHCOONa)
4.50 (1H, d, CHCOOCH), 4.73 (1H, dt, COOCH).
13 C-NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 16.43 (CHMe: menthol ring side chain Me), 21.35 (CHMe 2 : menthol ring side chain i-Pr), 22.54, 2
4.31 and 27.12 (methylene in the menthol ring), 32.87 (CHCHMeMe 2 )
35.51 (CHMe: menthol ring methine), 42.10 (CHCHCMe 2 : menthol ring methine), 74.10, 75.00 and 76.64 (2 × CHOCOMe and COOCH), 174.1 and 175 .9 (2 × CO).
Mass spectrometry (FABMS (positive mode), glycerin): 287 [M-Na]
(Example 2-2) Desalination treatment A 300 ml glass four-necked flask was equipped with a stirrer, a nitrogen inlet tube and a thermometer, and at 26 ° C, in a nitrogen stream, 72.2 g of ethyl acetate, 1N-hydrochloric acid 100 ml (100 mmol in terms of hydrogen chloride) and 5.69 g (18.84 mmol) of sodium (2R, 3R) -2,3-dihydroxybutanedioate obtained in Example 2-1 were charged and stirred. At this time, the solution had a pH of 1, and the suspension gradually became a homogeneous solution with stirring. After stirring for 1 hour, the reaction solution was transferred to a separatory funnel to separate the organic layer, and 80 ml of ethyl acetate was further added to the aqueous layer for extraction. The organic layers were combined, washed with 30 ml of cold saturated saline until the aqueous layer became almost neutral, dried over magnesium sulfate, and concentrated to dryness with an evaporator to give a transparent viscous state. A liquid was obtained. This was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 2 hours, and further allowed to stand at room temperature for 2 days to obtain white crystals, 4.81 g (16.7 mmol) of (2R, 3R) -2,3-dihydroxybutane hydrogen diacid menthylate. (Yield: 91%, purity 99.2%).
The NMR data and molecular weight measurement results of the target product are shown below.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.68 (3H, d, CHMe: side chain Me of menthol ring), 0.84 and 0.90 (2 × 3H, 2 × d, CHMe 2 : menthol ring) side chain iPr) of, 1.05 (3H, m, CHMe : menthol ring methine and methylene), 1.44 (2H, m, -CH 2 -: methylene menthol ring), 1.68 (2H, m
, —CH 2 —: Methylene in the menthol ring), 1.89 (1H, m, CHCHCMe 2 : methine in the menthol ring), 2.04 (1H, m, CHCMeMe 2 ), 4.58 and 4.62.
(2 × 1H, 2 × d, CHCOOCH), 4.80 (1H, dt, COOCH).
13 C-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 15.79 (CHMe: side chain Me of menthol ring), 20.85 and 22.00 (CHMe 2 : side chain iPr of menthol ring), 2
3.03, 25.94 and 31.45 (methylene in the menthol ring), 34.12 (CHCHCMe 2 ), 40.68 (CHMe: methine in the menthol ring), 47.00CHCHC
Me 2 : menthol ring methine), 72.01, 72.11 and 72.26 (2 × CHO)
COMe, COOCH), 171.1 and 174.7 (2 × CO).
Mass spectrometry (electrospray ionization method): 289 (M + H)

Claims (2)

下記一般式(1)
(式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアリール基又はアシル基を示し、Mは水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す。)で表される酒石酸モノメントールエステル類。
The following general formula (1)
(Wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an acyl group, and M represents a hydrogen atom, an alkali metal or Tartaric acid monomenthol esters represented by alkaline earth metals).
酒石酸無水物誘導体とメントールとの縮合反応生成物を、塩基性アルカリ金属塩、塩基性アルカリ土類金属塩及びアルカリ土類金属の酸化物からなる群より選ばれる化合物を用いてカルボン酸塩とし、これを分離する工程を有することを特徴とする酒石酸モノメントールエステル類の製造方法。

A condensation reaction product of a tartaric anhydride derivative and menthol is converted into a carboxylate using a compound selected from the group consisting of basic alkali metal salts, basic alkaline earth metal salts, and alkaline earth metal oxides, The manufacturing method of tartaric acid monomenthol ester characterized by having the process of isolate | separating this.

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