NO328106B1 - Fremgangsmate for rensing av 20(S)-camptothecin - Google Patents
Fremgangsmate for rensing av 20(S)-camptothecin Download PDFInfo
- Publication number
- NO328106B1 NO328106B1 NO20033614A NO20033614A NO328106B1 NO 328106 B1 NO328106 B1 NO 328106B1 NO 20033614 A NO20033614 A NO 20033614A NO 20033614 A NO20033614 A NO 20033614A NO 328106 B1 NO328106 B1 NO 328106B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- camptothecin
- purifying
- vinyl
- crystals
- formula
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 53
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- ZCOGQSHZVSZAHH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CC1 ZCOGQSHZVSZAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CC1CN1C(=O)N(C)C VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000060390 Nothapodytes nimmoniana Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for rensning av 20(S)-camptothecin forurenset av et vinyl-camptothecin-derivat.
Bakgrunn for oppfinnelsen
20(S)-camptothecin (20(S)-CPT) er et naturlig alkaloid med formel (I)
hvor R<1> betyr etyl.
20(S)-CPT og derivater derav, som er topoisomerase I inhibitorer, har tumor-hemmende egenskaper (f.eks. Giovanelle, B.C. et al, Cancer Research, 51: 302-3055, 1991, Europeiske Patentsøknader EP 0 074 256, EP 0 088 642, US Patenter US 4,473,692, US 4,545,880, US 4,604,463 og internasjonal patentsøknad WO 92/05785).
20(S)-CPT kan oppnås som et råprodukt fra det kinesiske tre Camptotheca acuminata (Nyssaceae) (Wall M. et al, J. Am. Chem. Soc. 88: 3888-3890, 1966) eller fra det indiske tre Nothapodytes foetida ( nimmoniana) (tidligere kjent som: Mappie foetida Miers) (Govindachari, T.R. et al., Phytochemistry 11: 3529-3531, 1972), bla..
Disse råprodukter, spesielt det éne oppnådd fra Nothapodytes foetida, inneholder 20(S)-CPT forurenset med et CPT-derivat med formel (I) hvor R<1> betyr vinyl (20-vinyl-CPT).
Tradisjonelt blir råproduktene renset ved komplekse kromatografiske metoder eller ved overføring av camptothecinet til den vandige fasen og fjerning av urenheter ved ekstraksjon med vann-uoppløselige løsningsmidler (f.eks. WO 94/19353). Imidlertid kan forurensning med 20-vinyl-CPT ikke håndteres effektivt ved disse metoder. Problemet ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en fremgangsmåte som tillater å rense 20(S)-CPT utgangsproduktet uten anvendelse av komplekse kromatografiske metoder.
Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
Det er overraskende funnet at 20(S)-CPT kan praktisk talt fullstendig befris for forurensning med 20-vinyl-CPT ved først behandling av utgangsmaterialet med en vandig base, hydrogenering og deretter surgjøring av det og så isolering av produktet.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for rensing av 20(S)-camptothecin som omfatter de følgende trinn: (a) kombinering av en vandig base og et utgangsmateriale inneholdende 20(S)-camptothecin, hvorved laktonringen i 20(S)-camptothecin omdannes til et karboksylatsalt; (b) hydrogenering av den resulterende blanding i nærvær av en overgangsmetallkatalysator; (c) surgjøring av den vandige fasen, hvorved det dannes camptothecin-krystaller; (d) tilsetning av et polart aprotisk løsningsmiddel; og
(e) fraskillelse av camptothecin-krystallene.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av 20(S)-camptothecin med formel (I) hvor R<1> betyr etyl, fra 20-vinyl-camptothecin med formel (I) hvor R<1 >betyr vinyl, som omfatter de følgende trinn: (a) kombinering av en vandig base og utgangsmaterialet inneholdende 20(S)-
camptothecin, hvorved det dannes en forbindelse med formel (II),
hvor
R betyr vinyl; og
Met betyr et metall;
(b) hydrogenering av den resulterende blanding i nærvær av en
overgangsmetall- katalysator; (c) surgjøring av den vandige fasen under dannelse av camptothecin-krystaller; (d) tilsetning av minst ett polart aprotisk løsningsmiddel; og (e) fraskillelse av camptothecin-krystallene.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Betegnelsen "utgangsmateriale inneholdende camptothecin " som anvendt ovenfor og nedenfor angir et forurenset materiale inneholdende 20(S)-CPT, rått camptothecin, camptothecin-holdige planteekstrakter, syntetisk camptothecin, derivater av camptothecin som beskrevet for eksempel i internasjonal patentsøknad WO 92/05785 eller reaksjons- produkter inneholdende camptothecin.
Fortrinnsvis er utgangsmaterialet et naturlig råprodukt som blir oppnådd spesielt fra Nothapodytes foetida. Som regel er det en blanding av forbindelsen med formel (I) hvor R<1> betyr etyl og forbindelsen med formel (I) hvor R<1> betyr vinyl. Det inneholder generelt 0,9 til 1,5 vekt.-%, fortrinnsvis 1,0 til 1,4 vekt.-% av vinylforbindelsen. I tillegg kan utgangsmaterialet inneholde andre camptothecin-derivater, så som for eksempel 9-metoksy-CPT, 10-metoksy-CPT, 11-metoksy-CPT, 10-hydroksy-CPT og 11-hydroksy-CPT. Som regel inneholder utgangsmaterialet opptil 1 vekt.-% av ett eller flere av disse ytterligere CPT derivater, spesielt 0,2 til 0,8 vekt.-% av 9-metoksy-CPT.
Betegnelsen "vandig base" som er anvendt ovenfor og nedenfor i forbindelse med trinn (a) i rensingsprosessen ifølge oppfinnelsen angår en base som danner nok hydroksydioner i det vandige medium, fortrinnsvis i rent vann, til å omdanne laktongruppen i camptothecin- derivatene i utgangsmaterialet fullstendig til de tilsvarende hydroksykarboksylater. Metallhydroksyder er foretrukket, spesielt alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd. Natriumhydroksyd er mest foretrukket.
Metallhydroksydet blir fortrinnsvis anvendt i form av en fortynnet vandig løsning, fortrinnsvis i form av en 1 til 25 %, spesielt en 3 til 10 % vandig løsning. Som regel blir tilstrekkelig metallhydroksyd anvendt til å få camptothecin-derivatene til å gå fullstendig i oppløsning; fortrinnsvis blir 1 til 20 mol, mer foretrukket 5 til 15 mol, spesielt 7,5 til 12,5 mol av metallhydroksyd anvendt pr. 1 mol av utgangsmateriale.
I trinn (b) blir en overgangsmetallkatalysator, fortrinnsvis en heterogen overgangsmetall- katalysator, spesielt platina, platinaoksyd, nikkel, palladium eller rhodium på et bærermateriale så som aktivert karbon eller aluminiumoksyd satt til den resulterende blanding. Palladium på aktivert karbon inneholdende 1 til 15 vekt.-%, fortrinnsvis 2 til 10 vekt.-%, spesielt ca. 5 vekt.-% av palladium er spesielt foretrukket.
Mengden av overgangsmetallkatalysator blir valgt slik at det sikres total hydrogenering av det vinyliske CPT derivat. Fortrinnsvis blir 0,01 til 0,50 vektdeler, spesielt 0,02 til 0,10 vektdeler av overgangsmetallkatalysator (omfattende bærermatenaler) anvendt, basert på 1 vektdel av utgangsmaterialet.
Den resulterende blanding blir underkastet innvirkning av hydrogengass, fortrinnsvis ved en temperatur på - 20 °C til 100 °C, spesielt 10 °C til 40 °C, mest foretrukket ved rundt romtemperatur.
Hydrogentrykket er ikke kritisk per se; hydrogeneringen blir fortrinnsvis utført ved normal- trykk eller ved litt hevet trykk, spesielt ved 0,9 til 5,0 bar, mest foretrukket ved ca. 1 bar.
Under disse betingelsene er hydrogenering generelt fullstendig innenfor 1 til 20 timer, fortrinnsvis 4 til 15 timer, spesielt 6 til 10 timer.
Etter at hydrogeneringen er ferdig blir overgangsmetallkatalysatoren fortrinnsvis fjernet ved filtrering, og den resulterende reaksjonsblanding blir surgjort i trinn (c). Surgjøringen kan foretas med en uorganisk eller organisk syre. Foretrukne syrer er uorganiske syrer så som HC1, HBr, HI, HNO3, H3PO4, H2SO4 eller alifatiske karboksylsyrer så som eddiksyre og trifluoreddiksyre eller blandinger av disse syrer, spesielt konsentrert saltsyre. Ved anvendelse av den valgte syre blir pH regulert til 3,0 til 6,0, fortrinnsvis 3,5 til 5,0, spesielt ca. 4,0 til 4,5. Reaksjonen med syren blir generelt utført ved en temperatur på 0 °C til 100 °C, fortrinnsvis 30 °C til 80 °C, spesielt 50 °C til 60 °C.
I en spesielt foretrukket utførelsesform blir surgjøring utført med 2 til 20 vektdeler, fortrinnsvis 4 til 9 vektdeler, spesielt 6 til 8 vektdeler av konsentrert saltsyre, basert på 1 vektdel av utgangsmateriale.
Under betingelsene som er beskrevet, er laktoniseringen for å danne CPT'et generelt fullstendig innenfor 10 til 180 minutter, fortrinnsvis 15 til 60 timer, spesielt innenfor ca. 30 minutter.
Reaksjonsblandingen oppnådd ved surgjøring foreligger generelt i form av en ren suspensjon. For å forbedre krystallisasjonen i trinn (d) blir ett eller flere polare, aprotiske løsningsmidler tilsatt. Egnede løsningsmidler av denne art er fortrinnsvis sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd (DMSO) eller amider og ureaderivater med formel
hvor
R2 betyr hydrogen eller en C1-4 alkylgruppe, spesielt hydrogen eller metyl;
R3 og R<4> uavhengig av hver andre betyr en Ci-4 alkylgruppe, spesielt metyl; eller R2 og R<3> sammen betyr en -(CH2)m- eller en -NR<5->(CH2)n- gruppe, mens
R5 betyr en Ci-4 alkylgruppe;
m er 3 eller 4, spesielt 3; og
n er 2 eller 3,
spesielt valgt fra blant N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA), N-metylpyrrolidon (NMP), N,N-dimetyletylenurea (DMEU) og N,N-
dimetylpropylenurea (DMPU) eller blandinger av disse løsningsmidler, mest foretrukket DMF.
Som regel blir 10 til 100 vektdeler, fortrinnsvis 20 til 80 vektdeler, spesielt 30 til 50 vektdeler av det polare aprotiske løsningsmiddel anvendt basert på 1 vektdel av utgangsmaterialet som blir anvendt.
Behandlingen med det polare aprotiske løsningsmiddel kan utføres ved hvilken som helst ønsket temperatur. Reaksjonsblandingen blir fortrinnsvis rørt ved en temperatur på 30 °C til 120 °C, spesielt 80 til 100 °C og deretter langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur.
CPT-krystallene oppnådd således blir lett skilt fra væskefasen i trinn (e), fortrinnsvis ved dekantering, sentrifuging, spinning, utklemming eller filtrering, spesielt ved filtrering.
Som regel blir CPT krystallene således oppnådd vasket med en alkohol, fortrinnsvis metanol, etanol eller isopropanol, spesielt metanol og tørket.
Fordelen ved metoden ifølge oppfinnelsen er det høye rom /tid-utbyttet og det høye utbytte og renhet av det fremstilte 20(S)-camptothecin som blir oppnådd uten noen kromatografisk rensning hovedsakelig fri for forurensninger inneholdende vinylgrupper.
Eksemplene som følger tjener til å illustrere noen prosesser for rensning av camptothecin utført som eksempler. De er ment bare som mulige eksempler på metoder uten å begrense oppfinnelsen til deres innhold.
Eksempel 1
10,45 g av et råprodukt inneholdende camptothecin, oppnådd fra Nothapodytes foetida, inneholdende 1,33 % av 20-vinyl-CPT og 0,47 % av 9-metoksy-CPT, blir tatt opp i 260 ml av en 2 N natriumhydroksyd-løsning og 0,6 g palladium/aktivert
trekull (5 %) blir tilsatt. Blandingen blir behandlet med hydrogen i 8 timer ved omgivelsestemperatur under et trykk på 1 bar.
Deretter blir reaksjonsblandingen filtrert og kombinert ved 50-60 °C med 80 ml konsentrert saltsyre og regulert til en pH på 4,0 til 4,5.
Suspensjonen som dannes blir kombinert med 400 ml DMF og rørt i 2,5 timer ved 90-100°C. Den resulterende suspensjonen blir langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. CPT- krystallene som oppnås blir vasket med 100 ml metanol og tørket ved 55°C i vakuum.
9,85 g (94,2 % av materiale brakt inn) av 20(S)-camptothecin blir oppnådd, inneholdende mindre enn 0,05 % av 20-vinyl-CPT og 0,11 % av 9-metoksy CPT.
Eksempel 2
10,45 g av et råprodukt inneholdende camptothecin, oppnådd fra Nothapodytes foetida, inneholdende 1,33 % av 20-vinyl-CPT og 0,47 % av 9-metoksy-CPT blir tatt opp i 260 ml av en 2 N natriumhydroksyd-løsning og 0,6 g palladium/aktivert karbon (5 %) blir tilsatt. Blandingen blir behandlet med hydrogen i 8 timer ved omgivelsestemperatur under et trykk på 1 bar.
Deretter blir reaksjonsblandingen filtrert og kombinert ved 50-60 °C med 300 ml av 10 % svovelsyre og regulert til en pH på 4,0 til 4,5.
Suspensjonen som dannes blir kombinert med 500 ml DMF og rørt i 2,5 timer ved 90-100°C. Den resulterende suspensjonen blir langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. CPT-krystallene som oppnås blir vasket med 100 ml metanol og tørket ved 55°C i vakuum.
9,67 g (92,6 % av materialet brakt inn) av 20(S)-camptothecin blir oppnådd, inneholdende 0,09 % av 9-metoksy CPT, idet innholdet av 20-vinyl-CPT er under deteksjonsgrensen.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for rensing av 20(S)-camptothecin som omfatter de følgende trinn: (a) Kombinering av en vandig base og et utgangsmateriale inneholdende 20(S)-camptothecin, som derved omdanner laktonringen i 20(S)-camptothecinet til en karboksylatsalt; (b) hydrogenering av den resulterende blanding i nærvær av en overgangsmetall- katalysator; (c) surgjøring av den vandige fasen, hvorved det dannes camptothecin-krystaller; (d) tilsetning av minst ett polart aprotisk løsningsmiddel; og (e) fraskillelse av camptothecin-krystallene.
2. Fremgangsmåte for rensing av 20(S)-camptothecin ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsmaterialet inneholdende 20(S)-camptothecin er et naturlig planteprodukt.
3. Fremgangsmåte for rensing av 20(S)-camptothecin ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved ved at utgangsmaterialet inneholdende 20(S)-camptothecin består i det vesentlige av en blanding av forbindelsene med formel (I),
hvor R<1> betyr etyl eller vinyl.
4. Fremgangsmåte for rensing av 20(S)-camptothecin i henhold til ett av de forutgående krav, karakterisert ved at basen i trinn (a) er natriumhydroksyd.
5. Fremgangsmåte for rensing av 20(S)-camptothecin i henhold til ett av de forutgående krav, karakterisert ved ved at blandingen oppnådd i trinn (a) blir hydrogenen i nærvær av en palladium-katalysator ved en temperatur på 0 °C til 100 °C og ved et trykk på 0,5 bar til 5,0 bar.
6. Fremgangsmåte for rensing av 20(S)-camptothecin i henhold til ett av de foregående krav, karakterisert ved at den vandige fasen oppnådd i trinn (b) blir behandlet med en syre valgt fra blant HC1, HBr, HI, HNO3, H3PO4, H2SO4, eddiksyre og trifluoreddiksyre eller blandinger av disse syrer ved en temperatur på 30 °C til 80 °C.
7. Fremgangsmåte for rensing av 20(S)-camptothecin i henhold til ett av de foregående krav, karakterisert ved at den vandige fasen oppnådd i trinn (c) blir behandlet med ett eller flere polare, aprotiske løsningsmidler med formel
hvor
R betyr hydrogen eller en Ci-4 alkylgruppe;
R3 og R4 uavhengig av hver andre betyr en Ci-4 alkylgruppe; eller R2 og R3 sammen betyr en -(CH2)m- eller en -NR<5->(CH2)n- gruppe, mens
R<5> betyr en Ci-4 alkylgruppe;
m er 3 eller 4; og
n er 2 eller 3,
ved en temperatur på 30 °C til 120 °C.
8. Fremgangsmåte for rensing av 20(S)-camptothecin ifølge krav 7, karakterisert ved at det polare aprotiske løsningsmiddel er valgt fra blant N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA), N-metylpyrrolidon (NMP), N,N-dimetyletylenurea (DMEU) og N,N-dimetylpropylenurea (DMPU) eller blandinger av disse løsningsmidler.
9. Fremgangsmåte for rensing av 20(S)-camptothecin i henhold til ett av de forutgående krav, karakterisert ved at 20(S)-camptothecin-krystallene i trinn (d) blir skilt fra ved filtrering.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av 20(S)-camptothecin med formel (I) hvor R<1> betyr etyl, fra et 20-vinyl-camptothecin med formel (I) hvor R<1 >betyr vinyl, som omfatter de følgende trinn: (a) kombinering en vandig base og utgangsmaterialet inneholdende 20-vinyl-camptothecin under dannelse av en forbindelse med formel (II),
hvor
R<1> betyr vinyl; og
Met betyr et metall; (b) hydrogenering av den resulterende blanding i nærvær av en overgangsmetall- katalysator; (c) surgjøring av den vandige fasen under dannelse av camptothecin-krystaller; (d) tilsetning av minst ett polart aprotisk løsningsmiddel; og (e) fraskillelse av camptothecin-krystallene.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10106969A DE10106969C1 (de) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | Verfahren zur Reinigung und zur Herstellung von 20(S)-Camptothecin |
| PCT/EP2002/001375 WO2002064597A2 (de) | 2001-02-15 | 2002-02-09 | Verfahren zur reinigung von 20(s)-camptothecin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20033614D0 NO20033614D0 (no) | 2003-08-14 |
| NO20033614L NO20033614L (no) | 2003-08-14 |
| NO328106B1 true NO328106B1 (no) | 2009-12-07 |
Family
ID=7674093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20033614A NO328106B1 (no) | 2001-02-15 | 2003-08-14 | Fremgangsmate for rensing av 20(S)-camptothecin |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1362051B1 (no) |
| JP (1) | JP4467884B2 (no) |
| KR (1) | KR100813087B1 (no) |
| CN (1) | CN1228340C (no) |
| AT (1) | ATE301124T1 (no) |
| AU (1) | AU2002244711B2 (no) |
| BG (1) | BG108064A (no) |
| BR (1) | BR0207261A (no) |
| CA (1) | CA2435372C (no) |
| CZ (1) | CZ300671B6 (no) |
| DE (2) | DE10106969C1 (no) |
| EA (1) | EA005618B1 (no) |
| EE (1) | EE05131B1 (no) |
| ES (1) | ES2246389T3 (no) |
| HK (1) | HK1064092A1 (no) |
| HR (1) | HRP20030654A2 (no) |
| HU (1) | HUP0303030A3 (no) |
| IL (2) | IL157148A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03007194A (no) |
| NO (1) | NO328106B1 (no) |
| NZ (1) | NZ528039A (no) |
| PL (1) | PL202135B1 (no) |
| RS (1) | RS50496B (no) |
| SK (1) | SK10192003A3 (no) |
| UA (1) | UA74874C2 (no) |
| WO (1) | WO2002064597A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200305364B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI396690B (zh) * | 2006-04-27 | 2013-05-21 | Yakult Honsha Kk | 喜樹鹼衍生物的製造方法 |
| ES2425621T3 (es) * | 2008-05-29 | 2013-10-16 | Microbiopharm Japan Co., Ltd. | Métodos para producir derivados de camptotecina |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
2001
- 2001-02-15 DE DE10106969A patent/DE10106969C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-09 CN CNB028049918A patent/CN1228340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 KR KR1020037010605A patent/KR100813087B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 IL IL15714802A patent/IL157148A0/xx active IP Right Grant
- 2002-02-09 BR BR0207261-0A patent/BR0207261A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 PL PL362128A patent/PL202135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 EE EEP200300389A patent/EE05131B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 DE DE50203824T patent/DE50203824D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 AT AT02712902T patent/ATE301124T1/de active
- 2002-02-09 EP EP02712902A patent/EP1362051B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 EA EA200300837A patent/EA005618B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 CA CA2435372A patent/CA2435372C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 ES ES02712902T patent/ES2246389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 CZ CZ20032211A patent/CZ300671B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 MX MXPA03007194A patent/MXPA03007194A/es active IP Right Grant
- 2002-02-09 JP JP2002564528A patent/JP4467884B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 RS YUP-614/03A patent/RS50496B/sr unknown
- 2002-02-09 SK SK1019-2003A patent/SK10192003A3/sk unknown
- 2002-02-09 NZ NZ528039A patent/NZ528039A/en unknown
- 2002-02-09 WO PCT/EP2002/001375 patent/WO2002064597A2/de active IP Right Grant
- 2002-02-09 HU HU0303030A patent/HUP0303030A3/hu unknown
- 2002-02-09 AU AU2002244711A patent/AU2002244711B2/en not_active Ceased
- 2002-09-02 UA UA2003098461A patent/UA74874C2/uk unknown
-
2003
- 2003-07-11 ZA ZA200305364A patent/ZA200305364B/en unknown
- 2003-07-29 IL IL157148A patent/IL157148A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 BG BG108064A patent/BG108064A/bg active Pending
- 2003-08-13 HR HR20030654A patent/HRP20030654A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 NO NO20033614A patent/NO328106B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 HK HK04106806A patent/HK1064092A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7223863B2 (en) | Process for preparing Tadalafil and its intermediate | |
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| CA2859281A1 (en) | Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid esters | |
| JP2008524125A (ja) | 臭化水素酸ガランタミンの製造方法 | |
| CZ20023666A3 (cs) | Způsob přípravy antipsychotického prostředku 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-on | |
| NO328106B1 (no) | Fremgangsmate for rensing av 20(S)-camptothecin | |
| JP5192707B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| CN105061428B (zh) | 一种精制他达拉非的方法 | |
| US6476225B2 (en) | Process for purifying 20(S)-camptothecin | |
| KR20180116371A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| CA2576862C (en) | A process for producing pure form of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine | |
| JP2011522042A (ja) | タダラフィルの製造方法 | |
| JP2002524450A5 (no) | ||
| CN113387959A (zh) | 一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法 | |
| CN118221681A (zh) | 一种别嘌醇的制备方法 | |
| CN117700411A (zh) | 一种帕利哌酮关键中间体的合成方法 | |
| DK154504B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af benzotiazindioxyd samt mellemprodukt til anvendelse ved udoevelse af fremgangsmaaden | |
| CN104277036A (zh) | 一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化方法 | |
| WO2012032531A1 (en) | Process for the manufacture of irinotecan hydrochloride by total synthesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |