CZ20032211A3 - Způsob čištění 20(S) - camptothecinu - Google Patents
Způsob čištění 20(S) - camptothecinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032211A3 CZ20032211A3 CZ20032211A CZ20032211A CZ20032211A3 CZ 20032211 A3 CZ20032211 A3 CZ 20032211A3 CZ 20032211 A CZ20032211 A CZ 20032211A CZ 20032211 A CZ20032211 A CZ 20032211A CZ 20032211 A3 CZ20032211 A3 CZ 20032211A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- camptothecin
- purifying
- formula
- starting material
- vinyl
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 5
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CC1CN1C(=O)N(C)C VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000060390 Nothapodytes nimmoniana Species 0.000 description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZCOGQSHZVSZAHH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CC1 ZCOGQSHZVSZAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu čištění 20(S)-camptothecinu, který je znečištěn derivátem vinyl-camptothecinu.
Dosavadní stav techniky
20(S)-Camptothecin (20(S)-CPT) je přírodní alkaloid vzorce (I),
kde R1 znamená skupinu ethyl.
20(S)-CPT a jeho deriváty mají jako inhibitory topoizomerázy I inhibiční účinky na tumory (například Giovanelle, B.C. et al., Cancer Research, 51: 302-3055, 1991, evropská patentová přihláška EP 0 074 256, EP 0 088 642, patenty US 4,473,692, US 4,545,880, US 4,604,463 a mezinárodní patentová přihláška WO 92/05786).
20(S)-CPT se může jako surový produkt mezi jiným získát z čínského stromu Camptotheca acuminata (Nyssaceae) (Wall M. et al., J. Am. Chem. Soc. 88. 38883890, 1966) nebo indického stromu Nothapodytes foetida (nimmoniana) (dřívější označení: Mappie foetida Miers) (Govindachari, T.R. et al., Phytochemistry 11: 35293531, 1972).
-2··· · ·
Tyto surové produkty, zvláště produkt získaný z Nothepodytes foetida, mají 20(S)CPT znečištěný derivátem CPT vzorce (I), kde R1 znamená skupinu vinyl (20-vinylCPT).
Obvyklým způsobem se surové produkty čistí nákladnými chromatofrafickými metodami nebo převedením camptothecinu do vodné fáze a odstraněním nečistot extrakcí rozpouštědly rozpustnými ve vodě (například WO 94/19353). Znečištění 20vinyl-CPT nelze ovšem těmito metodami účinně odstranit.
Je proto úkolem předkládaného vynálezu připravit způsob, který umožní vyčištění výchozího produktu 20(S)-CPT bez použití nákladných chromatografických metod.
Podstata vynálezu
S překvapením se zjistilo, že 20(S)-CPT lez téměř zcela vyčistit od znečištění 20vinyl-CPT tak, že se na výchozí materiál nejdříve působí vodnou baží, hydrogenuje a následně okyselí a produkt se izoluje.
Předmětem vynálezu je tak způsob čištění 20(S)-camptothecinu, který zahrnuje následující kroky:
(a) smíchání vodné baze a výchozího materiálu s obsahem 20(S)-camptothecinu, přičemž se laktonový kruh 20(S)-camptothecinu přemění na karboxylátovou sůl;
(b) hydrogenace získané směsi za přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu;
(c) okyselení vodné fáze za vzniku krystalů camptothecinu;
(d) přidání polárního aprotického rozpouštědla; a (e) oddělení krystalů camptothecinu.
• ·
-3Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby 20(S)-camptothecinu vzorce (I), kde R1 znamená skupinu ethyl, z 20-vinyl-camptothecinu vzorce (I), kde R1 znamená skupinu vinyl, který zahrnuje následující kroky:
(a) smíchání vodné baze a výchozího materiálu s obsahem 20-vinylcamptothecinu za vzniku sloučeniny vzorce (II),
kde
R1 znamená skupinu vinyl; a
Met znamená kov;
(b) hydrogenace získané směsi za přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu;
(c) okyselení vodné fáze za vzniku krystalů camptothecinu;
(d) přidání alespoň jednoho polárního aprotického rozpouštědla; a (e) oddělení krystalů camptothecinu.
Podrobný popis vynálezu
Pojem „výchozí materiál s obsahem camptothecinu“, který se používá výše nebo níže, zahrnuje znečištěný materiál, obsahující 20(S)-CPT, surový camptothecin, rostlinné extrakty s obsahem camptothecinu, syntetický camptothecin, deriváty camptothecinu, které jsou například popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/05785, nebo reakční produkty, obsahující camptothecin.
• · · · ·· ···· • · · · • · · · · ···· · ·· · · · · _ 4 - * ·········· “ · ······· ···· ··· .. .. .. ..
Výhodně je výchozí materiál přirodní produkt, který byl zejména získán z Nothapodytes foetida. Zpravidla je to směs sloučeniny vzorce (I), kde R1 znamená skupinu ethyl, a sloučeniny vzorce (I), kde R1 znamená skupinu vinyl. Obsahuje zpravidla 0,9 až 1,5 % hmotnostních, výhodně 1,0 až 1,4 % hmotnostních vinylové sloučeniny. Vedle toho může výchozí materiál ještě obsahovat jiné deriváty camptothecinu, jako je například 9-methoxy-CPT, 10-methoxy-CPT, 11-methoxyCPT, 10-hydroxy-CPT a 11-hydroxy-CPT. Výchozí materiál obsahuje zpravidla až 1 % hmotnostní jednoho nebo více těchto dalších derivátů CPT, zejména 0,2 až 0,8 % hmotnostních 9-methoxy-CPT.
Pojem „vodná baze“, který se používá výše nebo níže v kroku (a) způsobu čištění podle vynálezu, se týká baze, která ve vodném prostředí, výhodně v čisté vodě, vytvoří dostatečné množství hydroxidových iontů, aby se laktonová skupina derivátu camptothecinu, obsaženého ve výchozím materiálu, zcela převedla na odpovídající hydroxykarboxylát. Výhodné jsou hydroxidy kovů, zvláště hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý. Nejvýhodnější je hydroxid sodný.
Hydroxid kovu se s výhodou používá ve formě zředěného vodného roztoku, výhodně ve formě 1 až 25%, zvláště 3 až 10% vodného roztoku. Zpravidla se použije tolik hydroxidu kovu, aby se derivát camptothecinu zcela převedl do roztoku; výhodně se použije 1 až 20 mol, zvláště výhodně 5 až 15 mol, zejména 7,5 až 12,5 mol hydroxidu kovu, vztaženo na 1 mol výchozího materiálu.
Do získané směsi se v kroku (b) se přidá katalyzátor přechodného kovu, výhodně heterogenního katalyzátoru přechodného kovu, zejména platina, oxid platiny, nikl, paládium nebo rhodium na nosiči, jako je aktivní uhlí nebo oxid hlinitý. Výhodné je paládium na aktivním uhlí s obsahem 1 až 15 % hmotnostních, výhodně 2 až 10 % hmotnostních, zejména asi 5 % hmotnostních paládia.
• ·
Množství katalyzátoru přechodného kovu se zvolí tak, že se tím zajistí úplná hydrogenace vinylového derivátu CPT. Výhodně se použije 0,01 až 0,50 dílů hmotnostních, zejména 0,02 až 0,10 dílů hmotnostních katalyzátoru přechodného kovu (včetně nosiče), vztaženo na 1 díl hmotnostní výchozího materiálu.
Takto získaná směs se výhodně při teplotě -20 °C až 100 °C, zvláště výhodně při teplotě 10 °C až 40 °C, nejvýhodněji při pokojové teplotě skrápí plynným vodíkem.
Tlak vodíku je nekritický, výhodně se hydrogenuje při normálním tlaku nebo mírném přetlaku, zvláště výhodně při tlaku 0,09 až 0,5 MPa (0,9 až 5,0 bar), nejvýhodněji při tlaku asi 0,1 MPa (1 bar).
Za uvedených podmínek se hydrogenace zcela ukončí zpravidla během 1 až 20 hodin, výhodně během 4 až 15 hodin, zvláště výhodně během 6 až 10 hodin.
Po proběhlé hydrogenaci se kytalyzátor přechodného kovu s výhodou odstraní filtrací a získaná reakčni směs se v kroku (c) okyselí. Okyselení se může provést anorganickou nebo organickou kyselinou. Výhodné kyseliny jsou minerální kyseliny, jako je HCl, HBr, HJ, HNO3, H3PO4, H2SO4, nebo alifatické karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová a kyselina trifluoroctová, nebo směsi těchto kyselin, zejména koncetrovaná kyselina chlorovodíková. Touto kyselinou se nastaví hodnota pH na 3,0 až 6,0, výhodně 3,5 až 5,0, zejména asi 4,0 až 4,5. Reakce s kyselinou probíhá zpravidla při teplotě 0°C až 100°C, výhodně 30°C až 80°C, zejména 50°C až 60°C.
Ve zvláště výhodné formě provedení se okyselí 2 až 20 díly hmotnostními, výhodně 4 až 9 díly hmotnostními, zejména 6 až 8 díly hmotnostními koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vztaženo na 1 díl hmotnostní výchozího materiálu.
Za uvedených podmínek se laktonizace na CPT zcela ukončí zpravidla během 10 až 180 minut, výhodně 15 až 60 minut, zejména během asi 30 minut.
• 1
-6··· · ·
Reakční směs získaná okyselením se zpravidla vysráží jako čistá suspenze. Pro zlepšení krystalizece v kroku (d) se smíchá s jedním nebo více polárními aprotickými rozpouštědly. Výhodné jsou například sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid (DMSO) nebo aminy a deriváty močoviny vzorce
R'
II
O kde
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu C1-C4 -alkyl, zejména atom vodíku nebo skupinu methyl;
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě skupinu C1-C4 -alkyl, zejména skupinu methyl; nebo
R2 a R3 společně znamenají skupinu -(CH2)m- nebo -NR5-(CH2)n, přičemž R5 znamená skupinu C1-C4 -alkyl; m je číslo 3 nebo 4, zejména číslo 3; a n je číslo 2 nebo 3, zejména zvolená ze skupiny, sestávající z Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), N,Ndimethyl-acetamidu (DMA), N-methylpyrroiidonu (NMP), N,N-dimethylethylenmočoviny (DMEU) a Ν,Ν-dimethylpropylenmočoviny (DMPU) nebo ze směsi těchto rozpouštědel, nejvýhodnějí z DMF.
Zpravidla se použije 10 až 100 dílů hmotnostních, výhodně 20 až 80 dílů hmotnostních, zejména 30 až 50 dílů hmotnostních polárního aprotického rozpouštědla, vztaženo na 1 díl hmotnostní použitého výchozího materiálu.
·· ··· · • ··· · · · · · · , . 7 - ·········« · *···...
···♦ ··· ·· ·· ·* .,
Působení polárním aprotickým rozpouštědlem se může provádět při každé libovolné teplotě. Reakční směs se míchá výhodně při teplotě 30°C až 120°C, zejména 80°C až 100°C a následně se pomalu ochlazuje na pokojovou teplotu.
Takto získané krystaly CPT se mohou v kroku (e) snadno oddělit od kapalné fáze, výhodně se oddělení provede dekantací, centrifugací, odstředěním, lisováním nebo filtrací, zejména filtrací.
Zpravidla se získané krystaly CPT promývají alkoholem, výhodně methanolem, ethanolem nebo isopropanolem, zejména methanolem, a suší.
Výhodou postupu podle vynálezu jsou vysoké výtěžky v čase a prostoru a vysoké výtěžky a čistota získaného 20(S)-camptothecinu, který se získá bez chromatografického čištění v podstatě bez nečistot, obsahujících vinylové skupiny
Následující příklady slouží pro ilustraci exemplárně provedenýcch způsobu čištění camptothecinu. Rozumí se pouze jako možné příklady provedených postupů, aniž by se tím omezil rozsah vynálezu.
-8Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve 260 ml 2 normálním roztoku hydroxidu sodného se pohltí 10,45 g surového produktu s obsahem camptothecinu a získaného z Nothapodytes foetida, který obsahuje 1,33 % 20-vinyl-CPT a 0,47 % 9-methoxy-CPT a směs se smíchá s 0,6 g paládia na aktivním uhlí (5%). Směs se při pkojové teplotě a tlaku 0,1 MPa (1 bar) 8 hodin skrápí vodíkem.
Následně se reakční směs filtruje a při teplotách 50 až 60 °C se smíchá s 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a nastaví se hodnota pH 4,0 až 4,5.
Vzniklá suspenze se smíchá se 400 ml DMF a míchá 2,5 hodiny při teplotách 90 až 100°C. Získaná suspenze se pomalu ochladí na pokojovou teplotu a zfiltruje. Získané krystaly CPT se promýjí 100 ml methanolu a suší ve vakuu při teplotě 55°C.
Získá se 9,85 g (94,2 % vsázky) 20(S)-camptothecinu s obsahem méně než 0,05 %
20-vinyl-CPT a 0,11 % 9-methoxy-CPT.
Příklad 2
Ve 260 ml 2 normálního roztoku hydroxidu sodného se pohltí 10,45 g surového produktu s obsahem camptothecinu získaného z Nothapodytes foetida, který obsahuje 1,33 % 20-vinyl-CPT a 0,47 % 9-methoxy-CPT a směs se smíchá s 0,6 g paládia na aktivním uhlí (5%). Směs se při pokojové teplotě a tlaku 0,1 MPa (1 bar) 8 hodin skrápí vodíkem.
·· ····
-9► ···· • · • · ·· • · · • · · • ···
Následně se reakční směs filtruje a při teplotách 50 až 60 °C se smíchá s 300 ml 10% kyseliny sírové a nastaví se na hodnotu pH 4,0 až 4,5.
Vzniklá suspenze se smíchá s 500 ml DMF a míchá 2,5 hodiny při teplotách 90 až 100°C. Získaná suspenze se pomalu ochlazuje na pokojovou teplotu a zfiltruje. Získané krystaly CPT se promyjí 100 ml methanolu a suší ve vakuu při teplotě 55 °C.
Získá se 9,67 g (92,6 % vsázky) 20(S)-camptothecinu s obsahem 0,09 % 9-methoxyCPT, přičemž obsah '20-vinyl-CPT je pod důkazní mezí.
Zastupuje:
- 10• 9 ·99 · • 9 • ··· • · • 9
9 9 9 9« ♦ 9 ·
9 9
999 ·
• 9
9«·«
Claims (10)
- Patentové nároky1. Způsob čištění 20(S)-camptothecinu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:(a) smíchání vodné baze a výchozího materiálu s obsahem 20(S)camptothecinu, přičemž se laktonový kruch 20(S)-camptothecinu převede na karboxylátovou sůl;(b) hydrogenace získané směsi za přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu;(c) okyselení vodné fáze za vzniku krystalů camptothecinu;(d) přidání alespoň jednoho polárního aprotického rozpouštědla; a (e) oddělení krystalů camptothecinu.
- 2. Způsob čištění 20(S)-camptothecinu podle nároku 1,vyznačující se tím, že výchozí materiál s obsahem 20(S)-camptothecinu, je přírodní rostlinný produkt.
- 3. Způsob čištění 20(S)-camptothecinu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že výchozí materiál s obsahem 20(S)-camptothecinu, se v podstatě skládá ze směsi sloučenin vzorce (I), (I)OH O • * · · · · • ··· ·«« kde R1 znamená skupinu ethyl nebo vinyl.
- 4. Způsob čištění 20(S)-camptothecinu podle některého z předcházejích nároků, vyznačující se tím, že baze v kroku (a) je hydroxid sodný.
- 5. Způsob čištění 20(S)-camptothecinu podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se směs získaná v kroku (a) hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru paládia při teplotě 0°C až 100°C a při tlaku 0,05 až 0,5 MPa (0,5 až 5,0 bar).
- 6. Způsob čištění 20(S)-camptothecinu podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že se na vodnou fázi, získanou v kroku (b), působí kyselinou, zvolenou ze skupiny HCI, HBr, HJ, HNO3, H3PO4, H2SO4, kyselina octová a kyselina trifluoroctová, nebo ze směsí těchto kyselin, při teplotě 30°C až 80°C.
- 7. Způsob čištění 20(S)-camptothecinu podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že se na vodou fázi, získanou v kroku (c), působí jedním nebo více polárními aprotickými rozpouštědly vzorceR3I li kdeR2 znamená atom vodíku nebo skupinu C1-C4 -alkyl;R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají skupinu C1-C4 -alkyl; nebo ·· ·«»»-12·· ·*··R2 a R3 společně znamenají skupinu -(CH2)m- nebo -NR5-(CH2)n-, přičemž R5 znamená skupinu C1-C4 -alkyl;m je číslo 3 nebo 4; a n je číslo 2 nebo 3, při teplotě 30°C až 120°C.
- 8. Způsob čištění 20(S)-camptothecinu podle nároku 7, vyznačující se tím, že se polární aprotické rozpouštědlo zvolí ze skupiny, sestávající z N,Ndimethylformamidu (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamidu (DMA), N-methylpyrrolidonu (NMP), Ν,Ν-dimethylethylenmočoviny (DMEU) a N,N-dimethylpropylenmočoviny (DMPU) nebo ze směsí těchto rozpouštědel.
- 9. Způsob čištění 20(S)-camptothecinu podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t ím, žese krystaly 20(S)-camptothecinu, získané v kroku (d), oddělí filtrací.
- 10. Způsob výroby 20(S)-cymptothecinu vzorce (I), kde R1 znamená skupinu ethyl, z 20-vinyl-camptothecinu vzorce (I), kde R1 znamená skupinu vinyl, vyznačující setím, že zahrnuje následující kroky;(a) smíchání vodné baze a výchozího materiálu s obsahem 20-vinylcamptothecinu za vzniku sloučeniny vzorce (II),
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10106969A DE10106969C1 (de) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | Verfahren zur Reinigung und zur Herstellung von 20(S)-Camptothecin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032211A3 true CZ20032211A3 (cs) | 2003-12-17 |
| CZ300671B6 CZ300671B6 (cs) | 2009-07-15 |
Family
ID=7674093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032211A CZ300671B6 (cs) | 2001-02-15 | 2002-02-09 | Zpusob cištení 20(S)-camptothecinu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1362051B1 (cs) |
| JP (1) | JP4467884B2 (cs) |
| KR (1) | KR100813087B1 (cs) |
| CN (1) | CN1228340C (cs) |
| AT (1) | ATE301124T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002244711B2 (cs) |
| BG (1) | BG108064A (cs) |
| BR (1) | BR0207261A (cs) |
| CA (1) | CA2435372C (cs) |
| CZ (1) | CZ300671B6 (cs) |
| DE (2) | DE10106969C1 (cs) |
| EA (1) | EA005618B1 (cs) |
| EE (1) | EE05131B1 (cs) |
| ES (1) | ES2246389T3 (cs) |
| HK (1) | HK1064092A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030654A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0303030A3 (cs) |
| IL (2) | IL157148A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007194A (cs) |
| NO (1) | NO328106B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ528039A (cs) |
| PL (1) | PL202135B1 (cs) |
| RS (1) | RS50496B (cs) |
| SK (1) | SK10192003A3 (cs) |
| UA (1) | UA74874C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002064597A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200305364B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI396690B (zh) * | 2006-04-27 | 2013-05-21 | Yakult Honsha Kk | 喜樹鹼衍生物的製造方法 |
| CN102046634B (zh) * | 2008-05-29 | 2013-04-24 | 日本迈科洛生物制药有限公司 | 喜树碱衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
2001
- 2001-02-15 DE DE10106969A patent/DE10106969C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-09 IL IL15714802A patent/IL157148A0/xx active IP Right Grant
- 2002-02-09 BR BR0207261-0A patent/BR0207261A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 EP EP02712902A patent/EP1362051B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 SK SK1019-2003A patent/SK10192003A3/sk unknown
- 2002-02-09 CA CA2435372A patent/CA2435372C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 AT AT02712902T patent/ATE301124T1/de active
- 2002-02-09 PL PL362128A patent/PL202135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 NZ NZ528039A patent/NZ528039A/en unknown
- 2002-02-09 WO PCT/EP2002/001375 patent/WO2002064597A2/de active IP Right Grant
- 2002-02-09 AU AU2002244711A patent/AU2002244711B2/en not_active Ceased
- 2002-02-09 KR KR1020037010605A patent/KR100813087B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 MX MXPA03007194A patent/MXPA03007194A/es active IP Right Grant
- 2002-02-09 CZ CZ20032211A patent/CZ300671B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 HU HU0303030A patent/HUP0303030A3/hu unknown
- 2002-02-09 EA EA200300837A patent/EA005618B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 DE DE50203824T patent/DE50203824D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 ES ES02712902T patent/ES2246389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 CN CNB028049918A patent/CN1228340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 EE EEP200300389A patent/EE05131B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 RS YUP-614/03A patent/RS50496B/sr unknown
- 2002-02-09 JP JP2002564528A patent/JP4467884B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-02 UA UA2003098461A patent/UA74874C2/uk unknown
-
2003
- 2003-07-11 ZA ZA200305364A patent/ZA200305364B/en unknown
- 2003-07-29 IL IL157148A patent/IL157148A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 BG BG108064A patent/BG108064A/bg active Pending
- 2003-08-13 HR HR20030654A patent/HRP20030654A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 NO NO20033614A patent/NO328106B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 HK HK04106806A patent/HK1064092A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101144600B1 (ko) | 일라프라졸의 결정형 ａ, ｂ의 제조방법 및 이들 결정형의 변환방법 | |
| EP1651646B1 (en) | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i | |
| CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| JP5166878B2 (ja) | 臭化水素酸ガランタミンの製造方法 | |
| WO2006099635A1 (en) | Isolation of galanthamine from biological material | |
| MX2014007129A (es) | Proceso para la preparacion de esteres de acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolina-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico. | |
| CN109796461B (zh) | 一种他达拉非杂质i的制备工艺 | |
| JP5192707B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| CZ20032211A3 (cs) | Způsob čištění 20(S) - camptothecinu | |
| CN105061428B (zh) | 一种精制他达拉非的方法 | |
| US6476225B2 (en) | Process for purifying 20(S)-camptothecin | |
| CN100475811C (zh) | 地舍平的半合成方法 | |
| JP4998264B2 (ja) | （−）−ヒドロキシクエン酸のアルカリ土類金属塩の製造法 | |
| CA2509561A1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| CN110734443A (zh) | 一种他达拉非有关物质i的制备方法 | |
| JP2009533432A (ja) | ナルコチンの精製方法 | |
| CN113387959A (zh) | 一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法 | |
| JP4087589B2 (ja) | カンプトテシンの製造方法 | |
| CZ285798B6 (cs) | Způsob přípravy streptograminů | |
| CN118221681A (zh) | 一种别嘌醇的制备方法 | |
| US6872829B2 (en) | Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of camptothecins or mappicene ketones | |
| TWI396690B (zh) | 喜樹鹼衍生物的製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100209 |