JP2009533432A - ナルコチンの精製方法 - Google Patents
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Abstract
色および不純物を除去し、ノスカピンを形成させる、ナルコチンの精製方法。その方法は、ナルコチン産物を含む水性イソプロパノール溶液を形成させること(ここで、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約20%ないし約70%である);および、溶液のpHを強塩基でpH約10ないし約14に調節すること(ここで、不純物がナルコチン産物から除去される)を含む。
Description
発明の分野
本発明は、ナルコチンの精製方法に、より具体的には、ナルコチンの色および不純物を除去してノスカピンを形成させる方法に関する。
本発明は、ナルコチンの精製方法に、より具体的には、ナルコチンの色および不純物を除去してノスカピンを形成させる方法に関する。
発明の背景
「ナルコチン」は、その名称により「ノスカピン」の純粋でない形態が知られているものである。ノスカピンは、CAS登録番号128−62−1により特定され、ノスカピン塩酸塩はCAS登録番号912−60−7により特定される。ノスカピンへの世界的な要求がここ数年で高まった。しかしながら、色と不純物のために、製造されるナルコチンのわずかな割合しか、ノスカピンを形成するのに十分なほどに精製され得ない。加えて、アヘンの出発物質に由来すると考えられる、「ノスカピン類似体」(CAS登録番号220875−41−2)として知られる不純物があり、それは、ナルコチン中に1.5%まで存在し得る。医薬品規制調和国際会議(the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)により公表されたガイドラインに沿うには、ノスカピン類似体の量は、0.15%未満に低減されなくてはならない。
「ナルコチン」は、その名称により「ノスカピン」の純粋でない形態が知られているものである。ノスカピンは、CAS登録番号128−62−1により特定され、ノスカピン塩酸塩はCAS登録番号912−60−7により特定される。ノスカピンへの世界的な要求がここ数年で高まった。しかしながら、色と不純物のために、製造されるナルコチンのわずかな割合しか、ノスカピンを形成するのに十分なほどに精製され得ない。加えて、アヘンの出発物質に由来すると考えられる、「ノスカピン類似体」(CAS登録番号220875−41−2)として知られる不純物があり、それは、ナルコチン中に1.5%まで存在し得る。医薬品規制調和国際会議(the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)により公表されたガイドラインに沿うには、ノスカピン類似体の量は、0.15%未満に低減されなくてはならない。
米国特許出願番号10/648,781(公開番号2005/0049278)は、ノスカピン誘導体の製造および使用方法に関する。この出願は、誘導体の分離および/または精製が、水または、塩酸、酢酸、クエン酸もしくは硫酸などの水性酸溶液を添加することを含むと開示している。酸を使用する場合、炭酸ナトリウムなどの有効量の適する塩基を添加することにより、水層を好ましくはアルカリ性にする(即ち、少なくとも8のpH)。次いで、得られる混合物を、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよび/または酢酸エチルなどの適する有機溶媒で抽出し得る。
Ramanathan, V.S. et al., Bulletin on Narcotics 33(1), 55-64 (1981) は、水性水酸化ナトリウム溶液を使用して、アヘンから誘導されるナルコチン−パパベリン混合物からナルコチンを分離することを含む、いくつかのナルコチン精製方法を開示している。ある方法では、ナルコチン−パパベリン混合物を水酸化ナトリウム中に入れ、80−85℃に加熱し、冷却し、濾過して不溶性のパパベリンを除去する。透明な濾液を40%硫酸でpH3に酸性化し、90℃に加熱し、放冷する。次いで、水酸化ナトリウム溶液をその溶液に添加してpHを10に上げ、白色結晶ナルコチンの沈殿を得る。
Sim, S. K. "Medicinal Plant Alkaloids," 2nd Ed. Toronto Press 1970 は、アヘンの6種の主要なアルカロイド(即ち、モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、ナルセインおよびノスカピン)の段階的な分離方法を開示している。これらのアルカロイドの各々は、アヘン粉末で作成した出発溶液から連続的に取り出される。ノスカピンは、アンモニアを使用して溶液をアルカリ性にし、得られる沈殿を沸騰しているアルコール中に溶解し、次いで結晶化して、溶液から単離される最後のアルカロイドである。
米国特許第1,947,330号は、モルヒネおよびナルコチンを抽出することによる、アヘンのアルカロイドの組成物の製造方法に関する。開示された方法によると、100部の生のアヘン粉末を、500部の冷水で12時間浸漬(macerate)する。その溶液を65℃に1/2時間加熱し、氷と接触させる。次いで、残渣を7部の希リン酸および250部の水で6時間浸漬する。数回繰り返した後、アルコール10g、水10gおよびアンモニア5gの混合物に抽出物を溶解する。その溶液を48時間静置し、40%アルコールで濾過し、水で洗浄し、モルヒネおよびナルコチンを含有する残渣を得る。
しかしながら、当分野には、ナルコチンを精製してノスカピンを形成させるより有効な方法への要望がある。特に、当分野には、色および不純物を除去して(ノスカピン類似体の除去を含む)ノスカピンを形成させる方法を提供することへの要望がある。
本発明の概要
本発明は、ナルコチンの精製方法に、より具体的には、ナルコチン中の色および不純物を除去してノスカピンを形成させる方法に関する。
本発明は、ナルコチンの精製方法に、より具体的には、ナルコチン中の色および不純物を除去してノスカピンを形成させる方法に関する。
本発明によると、ナルコチン産物からの不純物の除去方法は、水性イソプロパノール溶液をナルコチン産物に添加すること(ここで、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約20%ないし約70%、好ましくは約30%ないし約60%、最も好ましくは約30%ないし約50%である);および、溶液のpHを強塩基でpH約10ないし約14に調節すること(ここで、不純物がナルコチン産物から除去される)を含む。
図面の簡単な説明
図1は、例示的精製方法の各段階を示し;
図2は、本発明の方法で使用し得る例示的溶液のイソプロパノール濃度およびpHを比較する、相互作用プロットを示し;そして、
図3は、本発明の方法で使用し得る例示的溶液のイソプロパノール濃度およびpHを比較する、相互作用プロットを示す。
図1は、例示的精製方法の各段階を示し;
図2は、本発明の方法で使用し得る例示的溶液のイソプロパノール濃度およびpHを比較する、相互作用プロットを示し;そして、
図3は、本発明の方法で使用し得る例示的溶液のイソプロパノール濃度およびpHを比較する、相互作用プロットを示す。
詳細な説明
本発明は、ナルコチンの精製方法、より具体的には、ナルコチン中の色および不純物を除去してノスカピンを形成させる方法に関する。
本発明は、ナルコチンの精製方法、より具体的には、ナルコチン中の色および不純物を除去してノスカピンを形成させる方法に関する。
本発明の方法を使用して精製し得るナルコチン産物は、アヘン出発物質から抽出し得る。当業者は、アヘンからナルコチン産物を抽出するために数々の方法を使用し得ると理解するであろう。例えば、ナルコチン産物は、多段階の抽出により、アヘンから抽出し、モルヒネおよびコデインから分離し得る。
本発明によると、ナルコチン産物から不純物を除去する方法は、ナルコチン産物を懸濁液中に含む水性イソプロパノール溶液を形成させること(ここで、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約20%ないし約70%、好ましくは約30%ないし約60%、最も好ましくは約30%ないし約50%である);および、溶液のpHを強塩基でpH約10ないし約14、好ましくは約12ないし約13に調節すること(ここで、不純物がナルコチン産物から除去される)を含む。
いくつかの実施態様では、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約35%ないし約55%である。他の実施態様では、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約40%ないし約50%である。
当業者は、溶液のpHを調節するために、当分野で知られている任意の強塩基を使用し得ると理解するであろう。例えば、水酸化ナトリウムまたはその溶液、水酸化カリウムまたはその溶液、水酸化カルシウムまたはその溶液、酸化カルシウム(石灰)またはその溶液、炭酸ナトリウムまたはその溶液、炭酸カリウムまたはその溶液、または、これらのいずれかの混合物を選択し得る。いくつかの実施態様では、強塩基は、水酸化ナトリウムを含み得る。例えば、50%水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを調節し得る。他の例示的実施態様では、あまり濃くない溶液(例えば、25%水酸化ナトリウム)を使用し得る。
ナルコチン産物から不純物を除去するための例示的方法を、図1に示す。例えば、ナルコチンを水性イソプロパノール溶液中でスラリーにし得る。いくつかの実施態様では、ナルコチンの濃度は、30ないし40g/イソプロパノール溶液100mlであり得る。粗製ナルコチンは、例えば、Stokes 造粒機または均等物を使用して、粉末に砕き得る。強塩基、例えば水酸化ナトリウムを使用して懸濁液のpHを調節した後、懸濁液を撹拌し得る。懸濁液は任意の時間にわたり撹拌し得るが、懸濁液を最低15分間は撹拌するのが好ましい。次いで、精製したナルコチンを、フィルターで、または遠心分離を使用して、回収し得る。
本発明の方法は、少なくとも90%のナルコチン、より好ましくは少なくとも95%のナルコチン;最も好ましくは、少なくとも98%のナルコチンの収率であり得る。
例示的実施態様によると、色の少なくとも約80%をナルコチンから除去し得る。他の例示的実施態様では、本発明の方法を使用して、色の少なくとも約90%をナルコチンから除去し得る。理想的には、色は、サンプルを以下の通りに調製して450nmで分光光度的分析を使用し、0.6abs.未満、好ましくは0.4abs.未満、最も好ましくは0.2abs.未満に低減される:
セルの長さ=1cm
サンプルの重量=0.8g
サンプルの体積=20ml
溶媒=10%リン酸
温度=外界
波長=450nm
参照=10%リン酸をブランクとして使用した
サンプルを色の測定のためにセルに満たす前に、0.45um Acrodisc を通して濾過した。
セルの長さ=1cm
サンプルの重量=0.8g
サンプルの体積=20ml
溶媒=10%リン酸
温度=外界
波長=450nm
参照=10%リン酸をブランクとして使用した
サンプルを色の測定のためにセルに満たす前に、0.45um Acrodisc を通して濾過した。
他の例示的実施態様では、本発明の方法を使用して、パパベリンおよびテバインの少なくとも約85%をナルコチンから除去し得、より好ましくはパパベリンおよびテバインの少なくとも約95%をナルコチンから除去し得る。また他の例示的実施態様では、本発明の方法を使用して、「ノスカピン類似体」の少なくとも約85%をナルコチンから除去し得る。
いくつかの実施態様では、ナルコチン産物は、本発明の方法の使用後、68%−99%の純度であろう。さらなる実施態様では、ナルコチン産物は、本発明の方法の使用後、90%−99%の純度であろう。
従って、本発明は、ナルコチンを精製してノスカピンを形成させるのに使用し得る新規方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明の方法の使用後、当分野で知られている方法を用いて、ナルコチンをさらに処理し得る。例えば、ナルコチンを、活性炭で処理し、イソプロパノールおよび水中の水酸化アンモニウムで沈殿させ得る。従って、本発明の方法は、ナルコチンから不純物を除去するために、単独で、または、他の精製技法と組み合わせて使用し得る。
以下の実施例は、本発明の例示説明にすぎず、本開示を読んで本発明に包含される多くの変法および均等物が当業者に明らかとなるので、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
実施例
方法:実験#1。ナルコチンサンプルを、0、10%および20%v/vおよびpH8、10および12の水性イソプロパノール溶液で精製した;使用した工程には、(1)ナルコチンを粗い粉末に造粒すること;(2)磁気撹拌機を備えたフラスコにナルコチン(10g)を添加し、次いで、イソプロパノール−水(200ml)を添加し、水酸化ナトリウム溶液を添加することによりpHを調節し、続いて15分間室温(18−25℃)で撹拌すること;(3)次いで、懸濁液を濾過し、固体を回収し、スラリー洗浄と同じ濃度のイソプロパノール20mlで洗浄すること;(4)生成物を真空下60℃で乾燥すること、が含まれる。結果を表1および2にまとめる。相互作用プロットを図2に提示する。
方法:実験#1。ナルコチンサンプルを、0、10%および20%v/vおよびpH8、10および12の水性イソプロパノール溶液で精製した;使用した工程には、(1)ナルコチンを粗い粉末に造粒すること;(2)磁気撹拌機を備えたフラスコにナルコチン(10g)を添加し、次いで、イソプロパノール−水(200ml)を添加し、水酸化ナトリウム溶液を添加することによりpHを調節し、続いて15分間室温(18−25℃)で撹拌すること;(3)次いで、懸濁液を濾過し、固体を回収し、スラリー洗浄と同じ濃度のイソプロパノール20mlで洗浄すること;(4)生成物を真空下60℃で乾燥すること、が含まれる。結果を表1および2にまとめる。相互作用プロットを図2に提示する。
方法:実験#2。ナルコチンサンプルをアルコール濃度20%、30%および40%v/v;およびpH11、12および13で精製した。(1)ナルコチンを乳鉢と乳棒で微粉化し、次いで撹拌し、各実験に均一な供給液を得た。(2)ナルコチン(30.00g)およびイソプロパノール−水(100ml)を、磁気撹拌子を備えたフラスコに添加した。水酸化ナトリウム溶液の添加によりpHを調節した。スラリーを15分間室温(18−25℃)で撹拌した。(3)懸濁液を濾過し、単離した固体を洗浄と同じ濃度のイソプロパノール溶液50mlで洗浄した。(4)固体を真空下で乾燥した。結果を表3に提示する。相互作用プロットを図3に提示する。
方法:実験#3。さらなる実験では、水酸化アンモニウムによるナルコチンの精製を、水酸化ナトリウムによる精製と比較した。(1)ナルコチンを乳鉢と乳棒で微粉化した。(2)ナルコチン22.50gおよびイソプロパノール−水75mlを、磁気撹拌機を備えたフラスコに添加した。塩基(水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウム溶液)の添加によりpHを調節し、15分間室温で撹拌した。(3)懸濁液を濾過し、固体をスラリー洗浄と同じ濃度のイソプロパノール−水38mlで洗浄した。(4)固体を真空下で乾燥した。結果を表4に示す。
方法:実験#4。ナルコチンのサンプルを、また、本発明の方法を使用して精製した。2つのバッチのナルコチンを使用した:ラン4−1用のバッチAおよびラン4−2および4−3用のバッチB(両者とも、乳鉢と乳棒で微粉化し、ボトル中で使用前に配合した)。30g/水性イソプロパノール溶液100ml(ラン4−1および4−2)および40g/水性イソプロパノール溶液100ml(ラン4−3)で試験を実施した。ラン4−1および4−2は、ナルコチン22.5gおよび水性イソプロパノール溶液75mlを用いて実施した。ラン4−3は、ナルコチン30.00gおよび水性イソプロパノール溶液75mlを用いて実施した。全ての場合で、ナルコチンおよびイソプロパノール−水溶液を、磁気撹拌機を備えたフラスコに添加し、pHを水酸化ナトリウム溶液で調節し、懸濁液を15分間室温で撹拌した。続いて、懸濁液を濾過し、スラリー洗浄と同じ濃度のイソプロパノール−水で洗浄した。固体を真空下で乾燥した。ナルコチン中の不純物濃度が非常に高いにも拘わらず、99%のテバインおよびパパベリンの除去があり、ANAの収率は95%−105%であった。表5参照。
方法:実験#5。中間体−純粋なナルコチンに対する2回目のスラリー洗浄の有効性も試験した。再度、ナルコチンを乳鉢と乳棒で微粉化し、ボトル中で使用前に配合した。ナルコチンおよびイソプロパノール−水を、磁気撹拌機を備えたフラスコに添加し、pHを水酸化ナトリウム溶液で調節し、15分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をイソプロパノール−水で洗浄した。固体を真空下で乾燥した。ラン5−1を、ナルコチン30.00gおよび40%水性イソプロパノール溶液100mlを用い、pH13で実施した。洗浄液の体積は50mlであった。ラン5−2および5−3を、ナルコチン30.00gおよび40%水性イソプロパノール溶液75mlを用い、これもpH13で実施した。洗浄液の体積は38mlであった。ラン5−3は、また、2回目に同じ条件(40%水性イソプロパノール溶液75ml、pH13および洗浄液38ml)下でスラリー洗浄した。表6参照。
方法:実験#6。様々なアルコール濃度の水性イソプロパノール溶液の使用も試験した。特に、65%v/vイソプロパノール(ラン7−1)および50%v/vイソプロパノール(ラン7−2)のアルコール濃度を試験した。ナルコチンを乳鉢と乳棒で微粉化した。ナルコチン(35g)およびイソプロパノール−水(100ml)を、磁気撹拌機を備えたフラスコに入れた。pHを水酸化ナトリウム溶液で調節し、15分間撹拌した。懸濁液を濾過し、スラリー洗浄で使用したのと同じ濃度のイソプロパノール−水で固体を洗浄した。固体を真空下で乾燥した。結果を表7に示す。
方法:実験#7。ひと組の比較例を以下の条件に従い実施した。各30.0gをイソプロピルアルコール−水100ml中でスラリー洗浄することにより、粗製ナルコチンを脱色した。第1の実験、8−1を30%イソプロピルアルコール(v/v)で行い、水酸化ナトリウムでpHを9.0に調節した。第2の実験、8−2を、40%イソプロピルアルコール(v/v)で行い、水酸化ナトリウムでpHを8.0に調節した。各場合で、サンプルを15分間撹拌し、濾過し、スラリー洗浄と同じ濃度のイソプロピルアルコール−水25mlで洗浄した。固体を真空下で乾燥した。結果を表8に示す。
本発明の例示的実施態様を参照して本発明を描写および説明したが、そのような参照は、本発明の限定を意味せず、そのような限定は推断されるべきではない。本発明は、本開示の利益を得て関連分野の当業者が想到するであろう通り、形態および機能における相当な改変、変更および均等物が可能である。描写および説明した本発明の実施態様は、単なる例示であり、本発明の範囲を網羅するものではない。結果的に、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲によってのみ限定されると意図され、全ての点で均等物を完全に意識するものである。全ての引用文献は、出典明示により全体を本明細書の一部とする。
Claims (25)
- ナルコチン産物から不純物を除去する方法であって、
(a)水性イソプロパノール溶液およびナルコチン産物の懸濁液を形成させること(ここで、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約20%ないし約70%である);および、
(b)懸濁液のpHを強塩基でpH約10ないし約14に調節すること(ここで、不純物がナルコチン産物から除去される)
を含む方法。 - pHを調節した後、懸濁液を少なくとも15分間撹拌することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 懸濁液を約18℃ないし約25℃の温度で撹拌する、請求項2に記載の方法。
- 懸濁液を濾過して不純物をナルコチン産物から分離することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 懸濁液を濾過して不純物をナルコチン産物から分離することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 懸濁液を遠心分離して不純物をナルコチン産物から分離することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 濾過した懸濁液を水性イソプロパノール溶液で洗浄することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 濾過した懸濁液を水性イソプロパノール溶液で洗浄することをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 溶液のイソプロパノール濃度が、体積で約30%ないし約60%である、請求項1に記載の方法。
- 溶液のイソプロパノール濃度が、体積で約30%ないし約50%である、請求項1に記載の方法。
- 強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはこれらの溶液もしくは混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 強塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項1に記載の方法。
- 強塩基が50%水酸化ナトリウム溶液を含む、請求項12に記載の方法。
- 強塩基が25%水酸化ナトリウム溶液を含む、請求項12に記載の方法。
- 水性溶液をpH約12ないし約13に調節する、請求項1に記載の方法。
- ナルコチン産物が、懸濁液中に約30ないし約40g/水性イソプロパノール溶液100mlの量で存在する、請求項1に記載の方法。
- 不純物の少なくとも90%がナルコチンから除去される、請求項1に記載の方法。
- 不純物の少なくとも95%がナルコチンから除去される、請求項1に記載の方法。
- パパベリンおよびテバインの少なくとも約90%がナルコチンから除去される、請求項1に記載の方法。
- パパベリンおよびテバインの少なくとも約95%がナルコチンから除去される、請求項1に記載の方法。
- 色の少なくとも90%がナルコチンから除去される、請求項1に記載の方法。
- 色の少なくとも95%がナルコチンから除去される、請求項1に記載の方法。
- ノスカピン類似体の少なくとも85%がナルコチンから除去される、請求項1に記載の方法。
- ナルコチン産物を活性炭で処理することをさらに含む、請求項4、請求項5または請求項6に記載の方法。
- ナルコチン産物を、イソプロパノールおよび水中の水酸化アンモニウムで沈殿させることをさらに含む、請求項24に記載の方法。
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