CN101421270A - 那可丁纯化方法 - Google Patents

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Abstract

纯化那可丁以去除颜色和杂质形成诺斯卡品的方法。该方法包括形成具有那可丁产物的异丙醇水溶液，其中溶液的异丙醇浓度为约20％至约70％体积；和用强碱调节溶液的pH至pH为约10至约14，其中从那可丁产物中去除杂质。

Description

那可丁纯化方法
发明领域
本发明涉及纯化那可丁的方法，且更尤其是去除那可丁(Narcotine)中的颜色和杂质以形成诺斯卡品(Noscapine)的方法。
发明背景
已知“那可丁”是不纯形式的“诺斯卡品”的名称。诺斯卡品被确定为CAS登记号128-62-1，且盐酸诺斯卡品被确定为CAS登记号912-60-7。近几年，世界上对于诺斯卡品的要求越来越高。然而，由于颜色和杂质，仅有一部分制备的那可丁中可以被充分地纯化以形成诺斯卡品。而且，存在称为“诺斯卡品类似物”的杂质，CAS登记号220875-41-2，认为其来自阿片起始物料中，在那可丁中可存在高达1.5％。为了符合“协调人用药注册技术要求的国际会议”(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)的规定，诺斯卡品类似物的量必须较少到低于0.15％。
美国专利申请10/648,781(公开号2005/0049278)涉及制备和使用诺斯卡品衍生物的方法。该申请公开了衍生物的分离和/或纯化，包括加入水或酸的水溶液，如盐酸、乙酸、柠檬酸或硫酸。如果使用酸，水层优选通过加入有效量的适合的碱(如碳酸钠)而呈碱性(即，pH至少8)。然后所得混合物可以用适合的有机溶剂萃取，如用乙醚、二氯甲烷和/或乙酸乙酯。
Ramanathan，V.S.等人Bulletin on Narcotics 33(1)，55-64(1981)公开了几种纯化那可丁的方法，包括使用氢氧化钠水溶液从来自阿片的那可丁-罂粟碱混合物中分离那可丁。在一个方法中，将那可丁-罂粟碱混合物置于氢氧化钠中并加热至80-85℃，冷却并过滤以去除不溶的罂粟碱。用40％硫酸将澄清的滤液酸化至pH3，并加热至90℃，然后冷却。然后将氢氧化钠溶液加入到溶液中以升高pH至10，得到白色晶态的那可丁沉淀。
Sim，S.K.＂Medicinal Plant Alkaloids，＂第2版Toronto Press 1970公开了一种分离阿片的六种主要生物碱(即吗啡、可待因、蒂巴因、罂粟碱、那碎因和诺斯卡品)的分步方法。每种生物碱连续从由阿片粉末制成的起始溶液中移出。诺斯卡品是从溶液分离的最后一个生物碱，使用氨使溶液呈碱性，将所得沉淀溶解在沸腾的醇中然后结晶。
美国专利1,947,330涉及通过提取吗啡和那可丁制备阿片的生物碱组合物的方法。根据公开的方法，100份未加工的阿片粉末用500份冷水浸泡12小时。将溶液加热至65℃，维持1/2小时，然后与冰接触。然后残余物用7份稀磷酸和250份水浸泡6小时。重复几次后，将提取物溶于10克醇，10克水和5克氨的混合物中。将溶液静置48小时，然后用40％醇过滤，并用水洗涤得到含吗啡和那可丁的残余物。
然而，在本领域中需要更有效的纯化那可丁形成诺斯卡品的方法。尤其是，在本领域中需要提供去除颜色和杂质，包括去除诺斯卡品类似物以形成诺斯卡品的方法。
发明简述
本发明涉及纯化那可丁的方法，且更尤其是去除那可丁中的颜色和杂质以形成诺斯卡品的方法。
根据本发明，从那可丁产物中去除杂质的方法包括将异丙醇水溶液加入到那可丁产物中，其中溶液的异丙醇浓度为约20％至约70％体积，优选约30％至约60％，最优选约30％至约50％；和用强碱调节溶液的pH至pH为约10至约14，其中从那可丁产物中去除杂质。
附图简述
图1表示示例性的纯化方法的步骤；
图2表示比较可以在本发明的方法中使用的示例性溶液的异丙醇浓度和pH的相关曲线；和
图3表示比较可以在本发明的方法中使用的示例性溶液的异丙醇浓度和pH的相关曲线。
发明详述
本发明涉及纯化那可丁的方法，且更尤其是去除那可丁中的颜色和杂质以形成诺斯卡品的方法。
可以使用本发明的方法纯化的那可丁产物可以从阿片起始物料提取。本领域技术人员将理解许多方法可以用于从阿片提取那可丁产物。例如，那可丁产物可以通过多级提取从阿片中提取，然后从吗啡和可待因中分离。
根据本发明，从那可丁产物中去除杂质的方法包括：形成异丙醇水溶液与那可丁产物的混悬液，其中溶液的异丙醇浓度为约20％至约70％体积，优选约30％至约60％，最优选约30％至约50％；和用强碱调节溶液的pH至pH为约10至约14，优选约12至约13，其中从那可丁产物中去除杂质。
在一些实施方案中，溶液的异丙醇浓度为约35％至约55％体积。在其它实施方案中，溶液的异丙醇浓度为约40％至约50％体积。
本领域技术人员将理解任何本领域已知的强碱可以用于调节溶液的pH。例如，可以选择氢氧化钠或其溶液、氢氧化钾或其溶液、氢氧化钙或其溶液、氧化钙(石灰)或其溶液、碳酸钠或其溶液、碳酸钾或其溶液，或任何这些的混合物。在一些实施方案中，强碱可以包括氢氧化钠。例如，可以使用50％氢氧化钠溶液调节pH。在其它示例性实施方案中，可以使用更小浓度的溶液(如25％氢氧化钠)。
从那可丁产物中去除杂质的示例性方法示于图1中。例如，那可丁可以在异丙醇水溶液浆化。在一些实施方案中，那可丁的浓度可以为30-40克/100ml异丙醇溶液。粗制那可丁可以被粉碎成粉末，例如使用Stokes制粒机或等价物。在用强碱(如氢氧化钠)调节混悬液的pH后，可以搅拌该混悬液。虽然可以搅拌该混悬液任何时间，但优选搅拌至少15分钟。然后，可收集纯化的那可丁，例如在过滤器中或通过使用离心。
本发明方法可以具有产率至少90％的那可丁，更优选至少95％的那可丁；最优选至少98％的那可丁。
根据示例性实施方案，可以从那可丁中去除至少约80％的颜色。在其它示例性实施方案中，本发明的方法可以用于从那可丁中去除至少约90％的颜色。理想地，将颜色降低至使用在450nm处的分光光度分析小于0.6abs.，优选小于0.4abs.，最优选小于0.2abs.，样品制备如下：
比色皿长度＝1cm
样品重量＝0.8克
样品体积＝20ml
溶剂＝10％磷酸
温度＝环境温度
波长＝450nm
参比＝使用10％磷酸作为空白
通过0.45um的Acrodisc过滤样品，然后装入比色皿中用于颜色测定。
在其它示例性实施方案中，使用本发明的方法，可以从那可丁中去除至少约85％的罂粟碱和蒂巴因，更优选从那可丁中去除至少约95％的罂粟碱和蒂巴因。在其它示例性实施方案中，使用本发明的方法，可以从那可丁中去除至少约85％的“诺斯卡品类似物”。
在一些实施方案中，使用本发明的方法后，那可丁产物将为68％-99％纯。在其它实施方案中，使用本发明的方法后，那可丁产物将为90％-99％纯。
因此，本发明提供了可以用于纯化那可丁以形成诺斯卡品的新颖的方法。在一些实施方案中，使用本发明的方法后，可以进一步使用本领域已知的方法处理那可丁。例如，可以使用活性炭处理那可丁，并用在异丙醇和水中的氢氧化铵沉淀。因此，本发明的方法可以单独或与其它纯化技术组合使用以从那可丁中去除杂质。
下述实施例仅说明本发明，且不应理解为以任何方式限制本发明的范围，因为在阅读本公开内容后，包括在本发明中的许多变化和等效物将对于本领域技术人员来说是明显的。
实施例
步骤：实验#1.用0、10％和20％v/v的异丙醇水溶液纯化那可丁样品；且pH8、10和12。使用的步骤包括：(1)颗粒化那可丁成为粗糙粉末；(2)将那可丁(10克)加入到装配有磁力搅拌器的烧瓶中，然后加入异丙醇-水(200ml)，并通过加入氢氧化钠溶液调节pH，然后在室温(18-25℃)下搅拌15分钟；(3)然后过滤混悬液以收集固体，并用20ml与浆液洗涤中相同浓度的异丙醇洗涤；(4)产物于60℃下在真空下干燥。结果概括于表1和2中。相关曲线见图2。
表1
 
运行 pH 异丙醇浓度(v/v) 产量(g) 颜色 备注
1-1 8 0％ 9.00 棕色 缓慢过滤
1-2 8 20 8.76 棕色 快速过滤
1-3 12 20 9.03 v.lt.褐色/膏状
1-4 10 10 9.11 棕色
1-5 12 0 9.08 褐色 快速过滤
1-6 10 10 9.51 棕色
表2
Figure A200780013273D00081
ANA＝无水那可丁实验，APA＝无水罂粟碱实验，ATA＝无水蒂巴因实验
步骤：实验#2.用20％、30％和40％v/v的醇浓度纯化那可丁样品；且pH为11、12和13。(1)用研钵和研杵将那可丁磨成粉，然后搅拌得到对于每个实验均一的样品。(2)将那可丁(30.00克)和异丙醇-水(100ml)加入到装配磁力搅拌棒的烧瓶中。通过加入氢氧化钠溶液调节pH。在室温(18-25℃)下搅拌浆液15分钟。(3)过滤混悬液，并用50ml与洗涤相同浓度的异丙醇溶液洗涤分离的固体。(4)固体在真空下干燥。结果见于表3。相关曲线见图3。
表3
步骤：实验#3.在另外的实验中，将用氢氧化铵纯化那可丁与用氢氧化钠纯化进行比较。(1)用研钵和研杵将那可丁磨成粉。(2)将22.50克的那可丁和75ml异丙醇-水加入到装配磁力搅拌器的烧瓶中。通过加入碱(氢氧化铵或氢氧化钠溶液)调节pH，并在室温下搅拌15分钟。(3)过滤混悬液，且用38ml与浆液洗涤相同浓度的异丙醇-水洗涤固体。(4)固体在真空下干燥。结果示于表4。
表4
步骤：实验#4.也使用本发明的方法纯化那可丁样品。使用两批那可丁：运行4-1的批次A和进行4-2和4-3的批次B(均用用研钵和研杵粉碎，且在使用前混合在瓶中)。用30克/100ml异丙醇水溶液的浓度的那可丁进行检测(运行4-1和4-2)，和用40克/100ml异丙醇水溶液的浓度的那可丁进行检测(运行4-3)。用22.5克的那可丁和75ml的异丙醇水溶液进行运行4-1和4-2。用30.00克的那可丁和75ml异丙醇水溶液进行运行4-3。在所有情况中，将那可丁和异丙醇-水溶液加入到装配有磁力搅拌器的烧瓶中，用氢氧化钠溶液调节pH，且在室温下搅拌混悬液15分钟。然后过滤混悬液，并用与浆液洗涤相同浓度的异丙醇-水洗涤。固体在真空下干燥。尽管那可丁中杂质浓度非常高，但去除了99％的蒂巴因和罂粟碱，且ANA产率为95％_105％。参见表5。
表5
Figure A200780013273D00101
步骤：实验#5.还检测了对于中间体-纯那可丁的第二次浆液洗涤的作用。再次，用研钵和研杵粉碎那可丁，且使用前混合在瓶中。将那可丁和异丙醇-水加入到装配有磁力搅拌器的烧瓶中，并用氢氧化钠溶液调节pH，并搅拌15分钟。过滤混悬液，并用异丙醇-水洗涤固体。固体在真空下干燥。用30.00克的那可丁和100ml的40％异丙醇水溶液(pH13)进行运行5-1。洗涤体积为50ml。用30.00克的那可丁，和75ml的40％异丙醇水溶液(pH仍为13)进行运行5-2和5-3。洗涤体积为38ml。运行5-3还在相同条件下(75ml40％异丙醇水溶液，pH13，和38ml洗涤)进行第二次浆液洗涤。参见表6。
表6
步骤：实验#6.还检测了对于含有不同醇浓度的异丙醇水溶液的使用。尤其是，检测醇浓度为65％v/v异丙醇(运行7-1)和50％v/v异丙醇(运行7-2)。用研钵和研杵粉碎那可丁。将那可丁(35克)和异丙醇-水(100ml)装入装配磁力搅拌器的烧瓶中。用氢氧化钠溶液调节pH，并搅拌15分钟。过滤混悬液，并用与浆液洗涤相同浓度的异丙醇-水洗涤固体。固体在真空下干燥。结果示于表7。
表7
步骤：实验#7.根据下述条件进行一些列比较例。将粗那可丁通过每30.0克在100ml异丙醇-水中浆液洗涤而脱色。第一个实验8-1用30％异丙醇(v/v)进行，且用氢氧化钠调节pH为9.0。第二个实验8-2用40％异丙醇(v/v)进行，且用氢氧化钠调节pH为8.0。在每个情况中，搅拌样品15分钟，过滤，并用25ml与浆液洗涤相同浓度的异丙醇-水洗涤。固体在真空下干燥。结果示于表8。
表8(比较)
已经通过引用本发明的示例性实施方案描述和说明了本发明，这些引用不是为了限制本发明，且不能推论出任何限制。本发明能够进行具有本公开利益的相关领域中技术人员将进行的大量修改、变化和等价物。本发明描述和说明的实施方案仅是示例性的，而不限制本发明的范围。因此，全面考虑了全部方面中的等价物，本发明只能通过所附权利要求的精神和范围进行限定。所有本文引用的参考文献在此整个引入作为参考。

Claims (25)

1.从那可丁产物中去除杂质的方法，该方法包括：
(a)形成异丙醇水溶液和那可丁产物的混悬液，其中所述溶液的异丙醇浓度为约20％至约70％体积；和
(b)用强碱调节混悬液的pH至pH为约10至约14，其中从那可丁产物中去除杂质。
2.权利要求1的方法，其还包括调节pH后搅拌该混悬液至少15分钟。
3.权利要求2的方法，其中所述混悬液在温度为约18℃至约25℃下搅拌。
4.权利要求1的方法，其还包括过滤该混悬液以从那可丁产物中分离杂质。
5.权利要求3的方法，其还包括过滤该混悬液以从那可丁产物中分离杂质。
6.权利要求1的方法，其还包括离心该混悬液以从那可丁产物中分离杂质。
7.权利要求4的方法，其还包括用异丙醇水溶液洗涤过滤的混悬液。
8.权利要求5的方法，其还包括用异丙醇水溶液洗涤过滤的混悬液。
9.权利要求1的方法，其中所述溶液的异丙醇浓度为约30％至约60％体积。
10.权利要求1的方法，其中所述溶液的异丙醇浓度为约30％至约50％体积。
11.权利要求1的方法，其中所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、或其溶液或混合物。
12.权利要求1的方法，其中所述强碱包括氢氧化钠。
13.权利要求12的方法，其中所述强碱包括50％氢氧化钠溶液。
14.权利要求12的方法，其中所述强碱包括25％氢氧化钠溶液。
15.权利要求1的方法，其中将所述水溶液调节至pH为约12至约13。
16.权利要求1的方法，其中存在于混悬液中的那可丁产物的量为约30至约40克/100ml异丙醇水溶液。
17.权利要求1的方法，其中从那可丁中去除至少90％的杂质。
18.权利要求1的方法，其中从那可丁中去除至少95％的杂质。
19.权利要求1的方法，其中从那可丁中去除至少约90％的罂粟碱和蒂巴因。
20.权利要求1的方法，其中从那可丁中去除至少约95％的罂粟碱和蒂巴因。
21.权利要求1的方法，其中从那可丁中脱去至少90％的颜色。
22.权利要求1的方法，其中从那可丁中脱去至少95％的颜色。
23.权利要求1的方法，其中从那可丁中脱去至少85％的诺斯卡品类似物。
24.权利要求4、5或6的方法，其还包括用活性炭处理那可丁产物。
25.权利要求24的方法，其还包括用氢氧化铵在异丙醇和水中沉淀那可丁产物。
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