PROCESO DE PURIFICACION DE NARCOTINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un proceso para la purificación de Narcotina y, más en particular, a un proceso para la remoción del color y de las impurezas de la Narcotina para formar Noscapina. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La "Narcotina" es el nombre con el que se conoce una forma impura de la "Noscapina". La Noscapina está identificada por el Registro CAS N° 128-62-1 y el clorhidrato de Noscapina está identificado por el Registro CAS N° 912-60-7. La demanda de Noscapina por todo el mundo se ha incrementado durante los últimos años. Sin embargo, debido al color y a las impurezas, solamente una fracción de la Narcotina producida puede ser purificada lo suficiente como para formar Noscapina. Adicionalmente, existe una impureza conocida como "análogo de Noscapina", Registro CAS N° 220875-41-2, que se cree que se origina en el material de partida de opio, que puede estar presente en la Narcotina hasta en un 1.5%. Para cumplir con las instrucciones establecidas por la Conferencia Internacional de Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH, por sus siglas en inglés) la cantidad de análogo de Noscapina debe ser reducido hasta por debajo de un 0.15%. La solicitud de Patente de EE.UU. N° 10/648,781
Ref.195658
(Publicación N° 2005/0049278) se refiere a métodos de fabricación y de uso de derivados de Noscapina. La solicitud describe que la separación y/o purificación de los derivados involucra la adición de agua o de una solución ácida acuosa, tal como el ácido clorhídrico, ácido acético, ácido cítrico o ácido sulfúrico. Si se utiliza un ácido, la capa acuosa se vuelve con preferencia alcalina (es decir, con un pH de al menos 8) por adición de una cantidad efectiva de una base adecuada, tal como carbonato de sodio. La mezcla resultante puede ser extraída a continuación con un solvente orgánico adecuado, tal como éter dietílico, diclorometano, y/o acetato de etilo. Ramanathan, V.S. y otros, Boletín sobre Narcóticos 33(1) , 55-64 (1981), describe varios procesos para la purificación de la Narcotina, incluyendo la separación de la Narcotina de una mezcla de narcot ina-papaverina , derivado del opio, utilizando una solución acuosa de hidróxido de sodio. En un proceso, la mezcla de narcotina-papaverina se coloca en hidróxido de sodio y se calienta a 80-85°C, se enfría y se filtra para eliminar la papaverina insoluble. El filtrado transparente, se acidifica a pH 3 con un 40% de ácido sulfúrico y se calienta a 90°C y se deja enfriar. A continuación se añade a la solución una solución de hidróxido de sodio hasta alcanzar el pH de 10, lo que da como resultado un precipitado de Narcotina cristalino blanco.
Sim, S.K., "Alcaloides de Plantas Medicinales", 2a Ed., Toronto Press 1970, describe un proceso en etapas para la separación de seis alcaloides del opio principales (es decir, la morfina, la codeina, la tebaina, la papaverina, la narceina y la noscapina) . Cada uno de los alcaloides se retira secuencialmente a partir de una solución realizada a partir de polvo de opio. La Noscapina es el último alcaloide aislado a partir de la solución con la utilización de amoniaco para hacer que la solución sea alcalina, disolviendo el precipitado resultante en alcohol en ebullición y después cristalización. La patente de EE.UU. N° 1, 947, 330 se refiere a un proceso para producir composiciones de alcaloides de opio por extracción de morfina y de narcotina. De acuerdo con el proceso descrito, 100 partes de polvo de opio en crudo, son maceradas durante 12 horas con 500 partes de agua fría. La solución se calienta a 65°C durante 1/2 hora y se pone en contacto con hielo. El residuo se macera a continuación con 7 partes de ácido fosfórico diluido y 250 partes de agua durante 6 horas. Después de varias repeticiones, el extracto se disuelve en una mezcla de 10 gramos de alcohol, 10 gramos de agua y 5 gramos de amoniaco. La solución se deja reposar durante 48 horas y se filtra con un 40% de alcohol y se lava con agua para obtener un residuo que contiene morfina y narcotina.
Sin embargo, existe una necesidad en la técnica de un proceso más eficaz para la purificación de la Narcotina para formar Noscapina . En particular, existe una necesidad en la técnica de proporcionar un proceso para la remoción del color y de las impurezas, incluyendo la remoción de un análogo de Noscapina, para formar Noscapina. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un proceso para la purificación de Narcotina y, más en particular, a un proceso para la remoción del color y las impurezas de la Narcotina, para formar Noscapina. De acuerdo con la presente invención, un proceso para la remoción de impurezas de un producto de Narcotina incluye añadir una solución acuosa de isopropanol al producto de Narcotina, en el que la concentración de isopropanol de la solución va desde aproximadamente un 20% hasta aproximadamente un 70% en volumen, con preferencia desde aproximadamente un 30% hasta aproximadamente un 60%, más preferentemente desde alrededor de un 30% hasta alrededor de un 50%; y ajusfar el pH de la solución con una base fuerte hasta un pH desde alrededor de 10 hasta alrededor de 14, en el que las impurezas son eliminadas del producto de Narcotina . BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1 muestra las etapas de un proceso
purificación de ejemplo; La Figura 2 muestra un gráfico de interacción que compara la concentración de isopropanol y el pH de soluciones de ejemplo que se pueden usar en el proceso de la presente invención; y La Figura 3 muestra un gráfico de interacción que compara la concentración de isopropanol y el pH de soluciones de ejemplo que se pueden usar en el proceso de la presente invención . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un proceso para la purificación de Narcotina, y más en particular, a un proceso para la remoción del color y de las impurezas para formar Noscapina. Los productos de Narcotina que pueden ser purificados utilizando el proceso de la presente invención, pueden ser extraídos de un material de partida de opio. Un experto en la técnica podrá apreciar que puede utilizarse un cierto número de métodos para extraer el producto de Narcotina a partir del opio. Por ejemplo, el producto de Narcotina puede ser extraído del opio y separado de la morfina y de la codeína mediante una extracción multi-etapa. De acuerdo con la presente invención, un proceso para la remoción de impurezas de un producto de Narcotina comprende: formar una solución acuosa de isopropanol con el
producto de Narcotina en suspensión, en donde la concentración de isopropanol de la solución va desde aproximadamente un 20% hasta aproximadamente un 70% en volumen, con preferencia desde aproximadamente un 30% hasta aproximadamente un 60%, más preferiblemente desde alrededor de un 30% hasta alrededor de un 50%, y ajusfar el pH de la solución con una base fuerte hasta un pH que va desde alrededor de 10 hasta alrededor de 14, con preferencia desde alrededor de 12 hasta alrededor de 13, en donde las impurezas se remueven del producto de Narcotina. En algunas modalidades, la concentración de isopropanol de la solución va desde aproximadamente un 35% hasta aproximadamente un 55% en volumen. En otras modalidades, la concentración de isopropanol de la solución va desde aproximadamente un 40% hasta aproximadamente un 50% en volumen . Un experto en la técnica apreciará que se puede usar cualquier base fuerte conocida en la técnica para ajusfar el pH de la solución. Se puede seleccionar, por ejemplo, el hidróxido de sodio o sus soluciones, el hidróxido de potasio o sus soluciones, el hidróxido de calcio o sus soluciones, el óxido de calcio (cal) o sus soluciones, el carbonato de sodio o sus soluciones, el carbonato de potasio o sus soluciones, o las mezclas de cualesquiera de ellos. En algunas modalidades, la base fuerte puede comprender
hidróxido de sodio. Por ejemplo, una solución del 50% de hidróxido de sodio puede ser usada para ajustar el pH . En otras modalidades de ejemplo, se puede usar una solución menos concentrada (por ejemplo, un 25% de hidróxido de sodio) . Un proceso de ejemplo para la remoción de impurezas de un producto de Narcotina se muestra en la Figura 1. Por ejemplo, la Narcotina puede ser puesta en lechada en una solución acuosa de isopropanol. En algunas modalidades, la concentración de Narcotina puede ser desde 30 hasta 40 gramos por 100 mi de solución de isopropanol. La Narcotina cruda puede ser triturada en polvo con la utilización de, por ejemplo, un granulador de Stokes o uno equivalente. Después de ajustar el pH de la solución con la utilización de una base fuerte, por ejemplo hidróxido de sodio, la suspensión puede ser agitada. Aunque la suspensión puede ser agitada durante una cualquiera cantidad de tiempo, es preferible agitar la suspensión durante un mínimo de 15 minutos. La Narcotina purificada puede ser recolectada a continuación, por ejemplo en un filtro o con la utilización de una centrifugadora . El proceso de la presente invención puede tener un rendimiento de al menos un 90% de Narcotina, más preferiblemente al menos un 95% de Narcotina, más preferiblemente al menos un 98% de Narcotina.
De acuerdo con modalidades de ejemplo, al menos el 80% del color puede ser eliminado de la Narcotina. En otras modalidades de ejemplo, el proceso de la presente invención puede ser utilizado para separar al menos el 90% del color de la Narcotina. Idealmente, el color se reduce a menos de 0.6 abs . , con preferencia menos de 0,4 abs., más preferentemente menos de 0,2 abs., utilizando análisis espectrofotométrico a 450 nm, con una muestra que se prepara como sigue: Longitud de celda = 1 cm peso de muestra = 0.8 gramos volumen de muestra = 20 mi solvente = ácido fosfórico al 10% Temperatura = Ambiente Longitud de onda = 450 nm Referencia = se utilizó ácido fosfórico al 10% como modelo Las muestras fueron filtradas a través de un Acrodisc de 0.45 um antes de llenar la celda para la determinación del color. En otras modalidades de ejemplo, utilizando el proceso de la presente invención se puede eliminar al menos alrededor de un 85% de Papaverina y de Tebaina de la Narcotina, más preferiblemente se puede eliminar de la Narcotina al menos alrededor de un 95% de Papaverina y de Tebaina. Todavía en otras modalidades de ejemplo, utilizando
el proceso de la presente invención se puede eliminar aproximadamente un 85% del "Análogo de Noscapina" de la Narcot ina . En algunas modalidades, el producto de Narcotina será de una pureza de entre el 68% - 99% después de utilizar el proceso de la presente invención. En otras modalidades, el producto de Narcotina será de una pureza del 90% - 99% tras la utilización del proceso de la presente invención. De ese modo, la presente invención proporciona un proceso novedoso que puede ser utilizado para purificar la Narcotina con el fin de formar Noscapina. En algunas modalidades, tras el uso del proceso de la presente invención, la Narcotina puede ser tratada adicionalmente con métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la Narcotina puede ser tratada con carbón activado y precipitada con hidróxido de amoniaco en isopropanol y agua. De ese modo, el proceso de la presente invención puede ser utilizado por si solo o en combinación con otras técnicas de purificación para eliminar impurezas de la Narcotina. Los ejemplos que siguen son meramente ilustrativos de la presente invención, y no deben ser interpretados como que limitan el alcance de la invención en modo alguno puesto que muchas variaciones y equivalentes que pueden ser abarcados por la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica con la lectura de la presente
descripción . EJEMPLOS
PROCEDIMIENTO: Experimento N° 1. Se purificaron muestras de Narcotina con solución de acuosa de isopropanol del 0%, 10% y 20% v/v; y pH de 8, 10 y 12. Las etapas que se utilizaron incluyeron: (1) Granulación de la Narcotina en un polvo grueso. (2) Adición de la Narcotina (10 gramos) a un frasco con un agitador magnético, añadiendo a continuación isopropanol - agua (200 mi) y ajusfando el pH mediante adición de solución de hidróxido de sodio, seguido de agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente (18 -25°C) . (3) La suspensión fue filtrada para recolectar los sólidos y lavada con 20 mi de la misma concentración de isopropanol que en el lavado de lechada. (4) El producto fue secado bajo vacio a 60°C. Los resultados se han resumido en las tablas 1 y 2. Un gráfico de repetición ha se presenta en la Figura 2. Tabla 1 Prueba pH Conc. de Rendimiento Color Observaciones Isopropanol (g) (v/v) 1-1 8 0% 9.00 Café Filtrado lento 1-2 8 20 8.76 Café Filtrado rápido
1-3 12 20 9.03 v. It. marrón/crema 1-4 10 10 9.11 Café 1-5 12 0 9.08 Marrón Filtrado rápido
1-6 10 10 9.51 Café
Tabla 2
ANA = Ensayo de Narcotina anhidra, APA = Ensayo Papaverina anhidra, ATA = Ensayo de Tebaina anhidra PROCEDIMIENTO: Experimento N° 2. Se purificaron muestras de Narcotina con concentraciones de alcohol del 20%, 30% y 40% v/v; y pH de 11, 12 y 13. (1) La Narcotina fue pulverizada con un mortero y un triturador, y a continuación agitada para obtener una alimentación uniforme para cada experimento. (2) La Narcotina (30.00 gramos) y el isopropanol - agua (100 mi) fueron añadidos a un frasco dotado de una barra agitadora magnética. Se ajustó el pH añadiendo solución de hidróxido de sodio. La lechada fue agitada durante quince minutos a temperatura ambiente (18 - 25°C) . (3) La suspensión fue filtrada, y los sólidos aislados fueron lavados con 50 mi de una solución de isopropanol con la misma concentración que la de lavado. (4) Los sólidos fueron secados bajo vacio. Los resultados se presentan en la Tabla 3. Un gráfico de interacción se presenta en la Figura 3.
1
Tabla 3
PROCEDIMIENTO: Experimento N° 3. En otros experimentos, se comparó la purificación de la Narcotina con hidróxido de amoniaco con la purificación con hidróxido de sodio. (1) La Narcotina fue pulverizada con un mortero y un triturador. (2) Se añadieron 22.50 gramos de Narcotina y 75 mi de isopropanol - agua a un frasco dotado de agitador magnético. El pH se ajustó con la adición de una base (solución de hidróxido de amoniaco o de hidróxido de sodio) y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. (3) La suspensión fue filtrada, y los sólidos fueron lavados con 38 mi de isopropanol - agua, con la misma concentración que en el lavado de lechada. (4) Los sólidos fueron secados bajo vacio. Los resultados se muestran en la tabla 4.
Tabla 4 Prueba pH Conc . de RendiRendimienColor Ensayo % Isopropanol miento to ANA APA ATA (v/v) (g) ( ANA) 3-1 11.79 30 19.50 94.7 0.732 89.2 0.00 1.81 NH0H 3-2 11.8 30 19.14 94.0 0.184 90.2 0.00 0.74 NaOH Crudo 22.50 1.969 81.6 0.67 4.33
PROCEDIMIENTO: Experimento N° 4. Se purificaron también muestras de Narcotina utilizando el proceso de la presente invención. Se utilizaron dos lotes de Narcotina: lote A para la prueba 4-1 y lote B para las pruebas 4-2 y 4-3 (ambas fueron pulverizadas con un mortero y un triturador, y mezcladas en una botella con anterioridad a su utilización) . Se realizaron pruebas con 30 gramos por 100 mi de solución acuosa de isopropanol (pruebas 4-1 y 4-2) y con 40 gramos por 100 mi de solución acuosa de isopropanol (prueba 4-3) . Las pruebas 4-1 y 4-2 se realizaron con 22.5 gramos de Narcotina y 75 mi de solución acuosa de isopropanol. La prueba 4-3 se realizó con 30.0 gramos de Narcotina y 75 mi de solución acuosa de isopropanol. En todos los casos, las soluciones de Narcotina y de isopropanol - agua, fueron añadidas a un frasco dotado de agitador magnético, el pH se ajustó con solución de hidróxido de sodio, y las suspensiones fueron agitadas durante 15 minutos a temperatura ambiente. Las suspensiones fueron posteriormente filtradas y lavadas con isopropanol - agua de la misma concentración que en el lavado de lechada. Los sólidos fueron secados bajo vacio. A pesar de la concentración muy alta de impurezas en la Narcotina, hubo una remoción de 99% de Tebaina y de
Papaverina, y los rendimientos de ANA fueron del 95% - 105%. Véase la tabla 5. Tabla 5
PROCEDIMIENTO: Experimento N° 5. También se comprobó la efectividad de un segundo lavado de lechada sobre Narcotina de pureza intermedia. De nuevo, la Narcotina fue pulverizada con un mortero y un triturador, y mezclada en una botella con anterioridad a su uso. La Narcotina y el isopropanol - agua fueron añadidos a un frasco equipado con un agitador magnético, y se ajustó el pH con solución de hidróxido de sodio, y se agitó durante 15 minutos. La suspensión fue filtrada, y los sólidos fueron lavados con isopropanol - agua. Los sólidos fueron secados bajo vacio. La prueba 5-1 se realizó con 30.00 gramos de Narcotina y 100 mi de solución acuosa de isopropanol al 40%, a un pH de 13. El volumen de lavado fue de 50 mi. Las pruebas 5-2 y 5-3 se realizaron con 30.00 gramos de Narcotina y 75 mi de solución acuosa de isopropanol al 40%, de nuevo a un pH de 13. Los volúmenes de lavado fueron de 38 mi. La prueba 5-3 fue
también sometida a lavado de lechada bajo las mismas condiciones (75 mi de solución acuosa de isopropanol al 40%, pH 13, y 38 mi de lavado) por segunda vez. Véase la tabla 6. Tabla 6
PROCEDIMIENTO: Experimento N° 6. Se probó también el uso de solución acuosa de isopropanol con una concentración variable de alcohol. En particular, se probó una concentración de alcohol de isopropanol al 65% v/v (prueba 7-1) y de isopropanol al 50% v/v (prueba 7-2) . La Narcotina fue pulverizada con un mortero y un triturador. La Narcotina (35 gramos) y el isopropanol - agua (100 mi) fueron cargados en un frasco dotado de un agitador magnético. El pH fue ajustado con solución de hidróxido de sodio, y agitado durante 15 minutos. La suspensión fue filtrada, y los sólidos lavados con la misma concentración de isopropanol - agua que se usó en el lavado de lechada. Los sólidos fueron secados bajo vacio. Los resultados se muestran en la tabla 7.
Tabla 7
PROCEDIMIENTO: Experimento N° 7. Se desarrolló una serie de ejemplos comparativos de acuerdo con las siguientes condiciones. Se decoloró Narcotina cruda sometiendo a lavado de lechada 30.00 gramos por cada 100 mi de alcohol de isopropilo - agua. El primer experimento, 8-1, se realizó con 30% de alcohol de isopropilo (v/v), y el pH fue ajustado a 9.0 con hidróxido de sodio. El segundo experimento, 8-2, se realizó con 40% de alcohol de isopropilo (v/v), y el pH fue ajustado a 8.0 con hidróxido de sodio. En cada caso, la muestra fue agitada durante 15 minutos, filtrada, y lavada con 25 mi de alcohol de isopropilo - agua de la misma concentración que la de lavado de la lechada. Los sólidos fueron secados bajo vacio. Los resultados se muestran en la tabla 8. Tabla 8 (Comparativa) Prueba PH Conc. de Color Ensayo % Isopropanol ANA APA ATA (v/v) 8-1 9 30% 1.437 100.76 0.13 0.08 8-2 8 40% 0.924 100.86 0.06 0.05 Crudo JB244 2.142
Aunque la invención ha sido representada y descrita mediante referencia a modalidades de ejemplo de la invención, tal referencia no implica una limitación de la invención, y no se debe inferir tal limitación. La invención es susceptible de una considerable modificación, alteración y equivalentes en cuanto a forma y función, como podrán deducir los expertos en la materia que dispongan del beneficio de esta descripción. Las modalidades de la invención que se han descrito y representado son solamente ejemplos, y no son exhaustivas en cuanto al alcance de la invención. Por consiguiente, la invención debe considerarse solamente limitada por el espíritu y el alcance de las reivindicaciones anexas, dando un completo reconocimiento a la equivalencia en todos los aspectos. Todas las referencias aquí citadas quedan incorporadas por referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.