JP2002532485A - タクサス・スピーシーズ植物の回収可能部分から10−デアセチル・バッカティンiiiを単離する方法 - Google Patents
タクサス・スピーシーズ植物の回収可能部分から10−デアセチル・バッカティンiiiを単離する方法Info
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Abstract
Description
ッカータの葉から化合物10−デアセチルバッカティン−III(10−DAB
)を単離するための単純な且つ費用に対して効果の高い方法を提供する。10−
DABはパクリタクセル (paclitaxel) やドセタクセル (docetaxel)及びそれら
の類似化合物の調製に有用な骨格となる中間体化合物である。
デアセチルバッカティン−IIIの単離方法を記述する、先の米国特許出願第0
9/212,321号の部分係属出願である。
肺癌、結腸癌、及び乳癌の細胞系に対する優れた細胞毒性を示すパクリタクセル
及びドセタクセル類似化合物の合成のための極めて重要な前駆体である(J.M
ed.Chem.1977,40,267−278を参照のこと)。
物の幹及び葉に主として高濃度に見出される。この植物の他の部分もこの化合物
を含むが、その濃度はより少ない。
ン性溶媒で抽出して溶媒分配/粉砕により部分精製される抽出物を得、そして最
後に選択的結晶化又はクロマトグラフィーにより10−DABを得る工程を含む
。10−DABを抽出するため当分野で用いられる普通の方法の一部は本明細書
でも以下に示される。
で水で希釈することにより不溶物を分離する方法に関する。その後、アルコール
を全て除去して水溶液とし、有機溶媒を用いてそれを分配にかけ、次いで選択的
結晶化を行って10−DABを得る。
ための方法に関する。この方法はバイオマスを水で抽出した後、それを適当な基
体に吸着させ、次いで有機溶媒を用いて脱離させ、最後に選択的結晶化を行う工
程に関する。
希釈し、水性アルコール溶液から不溶物を分離し、その後、アルコールを完全に
除去し、得られる水性溶液を有機溶媒で抽出した後選択的結晶化を行うことによ
り10−DABを得る工程に関する。
有機溶媒で処理し、該有機相をさらに選択的結晶化に付して10−DABを得る
工程に関する。
せ又は吸着させずに、有機溶媒で処理し、次いで選択的結晶化を行うことにより
10−DABを得る工程に関する。
て不溶物を除く。この可溶性部分のアルコールを全て除去して水性溶液とし、こ
れを適当な有機溶媒で分配させた後、選択的結晶化を行うことにより10−DA
Bを得る工程に関する。
要な薬物であるパクリタクセルの単離を教示しない。さらに、上記の方法は、1
0−DABから一次抽出物中に存在するパクリタクセルを完全に分離することは
できない。さらに、本発明はタクサス・スピーシーズから10−DABを単離す
る最も経済的で環境に優しい方法を提供する。
中間体として使用するための10−DAB(10−デアセチルバッカティン−I
II)を単離するための単純で且つ費用に対して効果の高い方法を提供すること
である。
ー技術による単離という長たらしい工程を含まない方法を提供することである。
法を提供することである。
使用できる新規な方法を提供することも本発明の一つの目的である。
タクセルを完全に分離する方法であって、それにより如何なる長たらしい方法を
も用いることなく両者を得ることができる方法に関する。
ることなく、溶媒結晶化により、タクサス・スピーシーズの植物抽出物から商業
的規模で、該一次抽出物中に存在する10−デアセチルバッカティン−III(
10−DAB)の新規な単離方法及びパクリタクセルの完全な分離方法をも提供
する。
合物である10−デアセチルバッカティン−IIIを単離する新規な方法を提供
する。
存在する10−デアセチルバッカティン−III(10−DAB)の単離及びパ
クリタクセルの完全な分離を行うための新規な方法が提供される。該方法はタク
サス・バッカータの乾燥した葉のアルコール抽出物を調製する工程、それを脂肪
族ケトンで処理する工程、母液を蒸発させて残留物を得次いでこれを水性ケトン
溶媒混合液で処理する工程、不溶物を分離する工程、該水性ケトン溶媒を有機溶
媒で抽出した後選択結晶化により10−DABを単離する工程を含む。
スピーシーズ植物の回収可能部分から結晶化により選択的に単離できる。本方法
は下記の工程、すなわち (a) タクサス・スピーシーズ植物の、粉砕しそして必要に応じ乾燥させた部
分を脂肪族アルコールで抽出する工程、 (b) 10−DABを含む、部分的に濃縮されたアルコール抽出物を調製する
工程、 (c) 該抽出物を脂肪族ケトンで処理し、次いで遠心分離又は濾過により母液
から不溶物を分離する工程、 (d) 工程(c)の母液を蒸発させた後に得られる残留物を脂肪族ケトンと水
の混合液で処理し、次いでシーライト床を通す濾過又は遠心分離により、パクリ
タクセル含量が豊富になった不溶物を除去する工程、 (e) パクリタクセルを全く含まない水性ケトン溶液を芳香族炭化水素で抽出
して着色物質を除去し、次いで脂肪族エステル溶媒又は塩素化溶媒で抽出する工
程、 (f) 工程(e)の有機層を蒸発乾固させて半固体の残留物を得、これから選
択的結晶化により10−DABを得る工程、及び (g) 10−DABを単離し精製する工程、 を含む方法である。
次アルコール抽出物中に存在する10−デアセチルバッカティン−IIIからパ
クリタクセルを専ら分離するという利点を有する。この不溶物は分離のための精
製に付し、純粋のパクリタクセルを単離する。こうして、上の方法は天然資源か
らのパクリタクセルと10−DABの単離をもたらす。
不純物しか伴わずに、一次アルコール抽出物から10−DABとパクリタクセル
を分離するという特に優れた長所を有する。
ルは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びターシャ
リブタノールから成る群より選択される。
しそして必要に応じ乾燥させた部分を、メタノール、エタノール、プロパノール
、イソプロパノール又はブタノール中で攪拌することにより得られる。
ール又はブタノールから成る群より選択される脂肪族アルコール、又は酢酸エチ
ル、酢酸プロピオニル及び酢酸イソアミルから選ばれる脂肪族エステルと必要に
応じ混合された脂肪族ニトリルで該残留物を処理することにより行われる。該脂
肪族ニトリルはアセトニトリル及びプロピオニトリルから選択しうる。
される。
徴では、該植物の該部分は葉である。
ら完全に分離される。
した方法はどの段階でもクロマトグラフィー技術を全く含まない。
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールから選択される水と
混ざり合う脂肪族アルコールをすり潰した葉に加え、この混合物を12時間攪拌
する。このプロセスに用いられる好ましい脂肪族アルコールはメタノールである
。 2. こうして得られる半濃縮アルコール抽出物は10−DAB、パクリタクセ
ル及び他のタクサン類(taxanes)を含む。該抽出物を脂肪族ケトンと共に1時間
攪拌する。次いで、不溶性物質をシーライト床を通す濾過又は遠心分離により分
離する。後に残った液体は母液であり、次にその母液がさらなる処理のために使
用される。 3. 工程(2)の母液を真空下で蒸発させて残留物を得、これを水性ケトン溶
媒の混合液で処理し、濃縮されたパクリタクセルを含む不溶物をシーライト床を
通す濾過又は遠心分離により除去し、該不溶物をさらに処理してパクリタクセル
を得る。ここで得られる澄明な水性ケトン溶液は10−DABを単離するための
さらなる処理に用いうる。 4. 得られたパクリタクセルを全く含まない澄明な水性ケトン溶液を芳香族炭
化水素で抽出して10−DAB以外の極性の小さな物質を除去する。次いで、残
留する水性ケトン相を水と混ざらない溶媒、好ましくは脂肪族エステル又は塩素
化溶媒で処理して10−DABを完全に抽出する。 5. その後、該有機溶媒抽出物を真空下に80℃−90℃で蒸発乾固させて半
固体の残留物を得る。続いて、上で得られた該残留物を、必要に応じメタノール
、イソプロパノール、n−ブタノールなどの脂肪族アルコール又はアセトン、酢
酸エチル、酢酸ブチルなどの脂肪族エステルと混合したアセトニトリル、プロピ
オニトリルなどの脂肪族ニトリルで処理することにより、粗10−DABを該残
留物から選択的に結晶化させる。エタノール、メタノール又は酢酸エチル及び/
又は酢酸ブチルの任意選択的存在下にアセトニトリル中で選択的結晶化を行うこ
とが有利である。この10−DABは結晶化後の遠心分離などの任意の従来法に
より精製される。
植物、とりわけ、ティー.バッカータ、ティー.ブレビフォリア、ティー.カン
ナデンシス、ティー.クスピダータ、ティー.フロリダーラ、ティー.メディア
、又はティー.ワリキアーナの任意の部分から抽出する場合に適用できる。上述
の方法は単純であり、如何なる段階でも如何なるクロマトグラフィーも含まず、
溶媒のみを用いて得ることができる。
さらに、本出願人は、本発明に用いられる原料物質が10−DABとパクリタク
セルを含み、且つ後者の単離が商業的にも首尾よく達成できるが、この様な成功
にもかかわらず、本発明に先行する技術では予見されていないことを確認した。
は例示に過ぎず、本発明の範囲を制限するものと解すべきでない。
粒子サイズは0.6mmから0.8mmに近いことが好ましい。アルコール抽出
物は、反応容器中で、100kgのすり潰した葉を1000Lのメタノールと共
に周囲温度(15から45℃)で12時間攪拌(1分当たり58回転)すること
により調製する。遠心分離後回収したメタノール溶液を、蒸発用反応器中で、減
圧下(150mバール)に40−50℃で蒸発させて、葉の重量の20−30%
の間の重量を持つ半濃縮抽出物を得る。
III、20%の水、及び10%のメタノールを含む25kgの半濃縮メタノー
ル抽出物を周囲温度で1から2時間、175L(リットル)のアセトンと共に攪
拌(58rpm)する。生ずる不溶性の固体を濾過又は遠心分離により分離する
。半濃縮抽出物の重量の35%を占める母液中のアセトン可溶物を真空下(15
0mバール)に40−50℃で蒸留し乾固する。
(DM)の混合液(好ましくは2対8の比率)と共に周囲温度で2時間高rpm
(1分間当たり72回転)で攪拌する。その不溶性物質をシーライト床上で濾過
又は遠心分離により除去する。濃縮されたパクリタクセルを含むこの不溶物をさ
らに処理して市販レベルのパクリタクセルを単離する。回収された水性ケトン性
母液は澄明な暗赤色である。
回次いで8.75Lのトルエンで1回抽出する。各抽出は(1分あたり40回転
)で1時間攪拌することにより行う。
で30分間塩化メチレン(4×16.5L)で抽出する。各抽出は1分あたり4
0回転で攪拌することにより行う。塩化メチレン層を集め、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次いで蒸留フラスコ中で、25から65℃で真空下(150mバール)
に蒸発乾固する。塩化メチレン残留物の重量は、通常、4.5から6%の10−
デアセチルバッカティン−IIIを含む半濃縮メタノール抽出物の1.5から1
.8w/w%の間にある。
抽出物が実施例Iで記述した条件下に得られる。この抽出物を50−60℃で9
75mLのアセトニトリル共に1分あたり40回転で攪拌する。該抽出物が完全
に溶解すると、この混合液を0−5℃で12−16時間冷却し、極めて低いrp
m(20rpm)で攪拌する。その固体不溶物を濾過又は遠心分離で分離し、5
0mLのアセトニトリルで洗浄する。60−70℃で12時間、減圧下(0.5
mバール)に乾燥した後、76.1%の10−デアセチルバッカティン−III
を含む粗固体(29.43g)が得られる。
m)しながら70℃で1時間還流することにより735.5mLのメタノールに
溶解する。この溶液を周囲温度(15から45℃)まで冷却し、次いでシーライ
ト床を通して濾過して澄明な溶液を得る。この濾液を極めて低いrpm(20r
pm)で攪拌し、これに295mLのアセトニトリルを徐々に添加する。この混
合液を次に0−5℃まで冷却し、12−15時間維持する。濾過又は遠心分離に
より、沈殿物を分離し、メタノールとアセトニトリル(1:1)の混合液10m
Lで洗浄する。その生産物を90−95℃で20−30時間減圧下(0.5mバ
ール)で乾燥する。こうして22.2gの灰白色の最終産物が得られる。それは
94.1%の10−デアセチルバッカティン−IIIを含む。
−IIIの精製のためにリサイクルされる。
時間還流することにより750mLのアセトンに溶解する。この溶液を室温まで
冷し、次いでシーライト床を通して濾過する。濾液を極めて低いrpm(20r
pm)で攪拌し、アセトニトリル(200mL)をそれに徐々に添加する。この
溶液の温度を0−5℃まで下げ、15−20時間まで維持する。遠心分離により
、沈殿物を分離し、アセトンとアセトニトリルの1:1混合液を用いて該固体を
洗浄する。この最終生産物を真空下(0.5ミリバール)に温度80−90℃で
12−20時間乾燥する。こうして、最終生産物(23.1g)が得られる。そ
れは93.5%の10−デアセチルバッカティン−IIIを含む。
する。 b) 本方法はそのプロセスのどの段階においてもクロマトグラフィー技術の長
たらしい処理を含まない。 c) 本方法では、多くの工程で溶媒の再利用が可能である。 d) 本方法はタクサスの異なる種の植物の任意の部分の抽出に適用できる。 e) 本方法は一次アルコール抽出物中に存在する天然のパクリタクセルを分離
するために使用できる。 f) 原料物質の品質に依存して、10−デアセチルバッカティン−IIIの収
率は原料物質の含量の60%から90%まで変動する。
Claims (11)
- 【請求項1】 タクサス・スピーシーズ植物の回収可能部分から10−デア
セチル・バッカティンIIIを結晶化により単離する方法であって、 (a) タクサス・スピーシーズ植物の、粉砕し必要に応じ乾燥させた部分を
、脂肪族アルコールで抽出する工程、 (b) 10−DAB及びパクリタクセル(paclitaxel) を含む部分的に濃縮
されたアルコール抽出物を調製する工程、 (c)抽出物を脂肪族ケトンで処理し、そして遠心分離又は濾過により母液か
ら不溶物を分離する工程、 (d) 工程(c)の母液を真空下に蒸発させた後に得られる残留物を水と脂
肪族ケトン溶媒との混合液で処理し、そしてシーライト床を通す濾過により又は
遠心分離により不溶物を取得する工程であって、該不溶物が市販可能な量のパク
リタクセルを得るためにさらに処理されるパクリタクセルの濃縮された残留物を
含むものである工程、 (e) パクリタクセルを含まない水溶性ケトン溶液を極性のより小さな芳香
族炭化水素で抽出した後、水と混ざらない脂肪族エステル又は塩素化溶媒で抽出
する工程、 (f) (e)工程の有機層を蒸発乾燥して半固体残留物を得、それから選択
的結晶化により粗10−DABを得る工程、及び (g)10−DABを単離し精製する工程、 を含む方法。 - 【請求項2】 アルコール抽出物を調製するために用いられる脂肪族アルコ
ールがメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタノー
ルから成る群より選択されるものである、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 使用される該脂肪族アルコールがメタノールである、請求項
1記載の方法。 - 【請求項4】 該アルコール抽出物がタクサス・スピーシーズ植物の、粉砕
し必要に応じ乾燥させた部分を、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール又はブタノール中で攪拌することにより得られるものである、請求
項1記載の方法。 - 【請求項5】 10−DABの選択的結晶化が、必要に応じ脂肪族アルコー
ルと混合した脂肪族ニトリル溶媒で該半固体残留物を処理することにより行われ
るものである、請求項1記載の方法。 - 【請求項6】 該脂肪族ニトリル溶媒がアセトニトリル又はプロピオニトリ
ルから選択されるものである、請求項1記載の方法。 - 【請求項7】 ニトリル溶媒が、メタノール、イソプロパノール、ブタノー
ルからなる群より選択される脂肪族アルコールと、又は酢酸エチル、酢酸プロピ
オニル及び酢酸イソアミルから選択される脂肪族エステルと混合されるものであ
る、請求項1記載の方法。 - 【請求項8】 10−DABがタクサス属の任意の植物の任意の部分から抽
出されるものである、請求項1記載の方法。 - 【請求項9】 10−DABが結晶化及びその後の遠心分離/濾過により単
離されるものである、請求項1記載の方法。 - 【請求項10】 該植物がタクサス・バッカータ(Taxus baccata)である、
請求項1記載の方法。 - 【請求項11】 該植物の該部分が葉である、請求項1記載の方法。
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