CN105085443A - 一种以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭ⅲ的方法 - Google Patents
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Abstract
一种以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，工艺步骤为：(1)粗提，(2)沉降，(3)吸附，(4)溶解，(5)结晶，(6)重结晶；该方法通过大孔树脂吸附、采用不同单一溶剂对粗品进行溶解，除掉了大量的不溶杂质，再经多次结晶最终得到高纯度的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ，不仅工艺简单，成本低，操作易于掌握，而且有利于环境保护。
Description
技术领域
本发明涉及一种以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法。
背景技术
10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ是从红豆杉中分离出的一种天然化合物，用于人工半合成紫杉醇、多西紫杉醇及卡巴他赛等抗癌药物的前体产品。该化合物主要存在于欧洲等国外红豆杉品种中，其枝叶中10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的含量高达0.1～0.18％，而国内原产红豆杉品种中10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的含量均低于国外红豆杉中的含量，造成我国需大量依赖进口国外红豆杉枝叶用于制备高纯度的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的不利现状。
1996年我国引进了曼地亚红豆杉(Taxusmedia)，该红豆杉为一种天然杂交品种，其父本为欧洲红豆杉(Taxusbaccata)、母本为东北红豆杉(Taxuscuspidata)。经十余年的试种测定、驯化、选择和培育，现已经筛选出了10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ等有效成分与国外红豆杉含量相当的曼地亚红豆杉品系，填补了国内制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ需要进口国外红豆杉作为原材料的空白。
CN102827106A公开了一种10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的提取纯化方法，该方法以红豆杉枝叶为原料，使用有机溶剂提取，并经二氯甲烷或乙酸乙脂萃取，活性炭脱色、减压浓缩得到粗品，该粗品经两次结晶与硅胶色谱层析，再经重结晶获得10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ纯品。该方法工艺步骤虽然能有效提取制备高纯度的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ，但活性炭脱色会吸附一定的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ，造成产品的丢失，硅胶层析时需要大量的有机溶剂进行洗涤与洗脱，在洗涤与洗脱过程中不仅会使部分产品流失或未彻底洗脱，同时会造成有机溶剂蒸发损耗。此外，工艺繁锁，工人不易准确掌握，工艺时间长，生产成本较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种改进的以曼地亚红豆杉枝叶为原材料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，以降低生产成本、简化工艺、易于操控，并减少环境污染。
本发明所述10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的结构式如下：
本发明所述以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，工艺步骤如下：
(1)粗提
将曼地亚红豆杉枝叶粉碎物装入提取罐中，用质量浓度40～60％的醇溶液浸泡8～12小时得浸泡混合料，然后将该浸泡混合料渗漉提取10～20小时并收集浸出液，渗漉提取过程中，应向提取罐中添加质量浓度40～60％的醇溶液，保证提取罐中的曼地亚红豆杉枝叶粉碎物被醇溶液淹没；浸泡时，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量与醇溶液的体积之比为1:(3～4)，曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为公斤，醇溶液的体积单位为升；
渗漉提取完成后，用自来水对浸泡混合料再次渗漉置换出残存在渣中的醇溶液，该醇溶液可用于配制浸泡和渗漉提取所用的乙醇溶液，再次渗漉时，自来水的体积与曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量之比为(3～4):1；
(2)沉降
将步骤(1)收集到的浸出液在真空度为-0.06Mpa～-0.08Mpa、温度为60℃～70℃下减压浓缩回收尽醇后静置12～20小时，然后取出上清液并将沉淀用温度为70℃～80℃的自来水搅拌洗涤2～3次，将每次洗涤所得洗液与所述上清液合并得药液；
(3)吸附
将步骤(2)得到的药液上样到大孔树脂柱上，上样过程中，包括10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ在内的物质被大孔树脂吸附，不被吸附的物质随水从大孔树脂柱流出，当所述药液上样完毕后，用自来水洗涤大孔树脂柱上的杂质，洗涤至大孔树脂柱的流出液呈清亮透明态即可，然后用质量浓度40～70％的醇溶液进行洗脱并收集洗脱液，再将洗脱液在真空度为-0.06Mpa～-0.08Mpa、温度为60℃～70℃下减压浓缩回收尽醇后，于-0.06Mpa～-0.08Mpa真空度、温度为60℃～70℃下浓缩至干得粗品Ⅰ；该步骤中的废水用于曼地亚红豆杉基地的施水与施肥；
(4)溶解
将步骤(3)得到的粗品Ⅰ加入到丙酮中搅拌溶解，然后过滤得丙酮液和滤渣，将滤渣再用丙酮搅拌溶解1～3次并过滤，合并所有丙酮液，并将丙酮液在70℃～80℃下浓缩回收丙酮后得干品；
将所述干品加入到二氯甲烷中搅拌溶解，然后过滤得二氯甲烷液和滤渣，将滤渣再用二氯甲烷搅拌溶解1～3次并过滤，合并所有二氯甲烷液，并将二氯甲烷液在70℃～80℃下浓缩回收二氯甲烷后得粗品Ⅱ；
(5)结晶
将步骤(4)得到的粗品Ⅱ加入乙腈中，在搅拌下加热至50℃～60℃并保持该温度，当粗品Ⅱ基本溶解后停止加热和搅拌，自然冷却12～24小时，再通过离心、真空干燥得初次结晶品；
(6)重结晶
将步骤(5)所得初次结晶品用乙醇结晶一次、再用丙酮结晶一次，或用丙酮结晶一次、再用乙醇结晶一次，然后用液相色谱法对经上述两次结晶后所得晶体进行检测，根据检测结果用乙醇或丙酮再重复结晶2～3次，即得纯度高于98％的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ。
用乙醇重结晶的作用主要是去除液相色谱图中10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ峰左侧的杂质，用丙酮重结晶的作用主要是去除液相色谱图中10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ峰右侧的杂质。
上述方法，步骤(1)和步骤(3)中所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液。
上述方法，步骤(1)中渗漉提取时浸出液的流速控制在60～1000L/h。
上述方法，步骤(3)中所述大孔树脂为非极性树脂或弱极性树脂，非极性树脂为HP-20型树脂、HPD-100型树脂、HPD-300型树脂或D-101型树脂，弱极性树脂为AB-8型树脂、DA-201型树脂或HPD-400型树脂，它们均为市售商品；大孔树脂用量为曼地亚红豆杉枝叶粉碎物重量的0.5～1倍，醇溶液用量为大孔树脂柱体积的5～10倍，药液通过大孔树脂柱的流速为1BV/h～2BV/h。
上述方法，步骤(4)中粗品Ⅰ的重量与丙酮的体积之比为1:(6～10)，各次滤渣的重量与丙酮的体积之比为1:(6～10)，粗品Ⅰ的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，丙酮的体积单位为升；干品的重量与二氯甲烷的体积之比为1:(6～10)，各次滤渣的重量与二氯甲烷的体积之比为1:(6～10)，干品的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，二氯甲烷的体积单位为升。
上述方法，步骤(5)中粗品Ⅱ的重量与乙腈的体积之比为1:(2～3)，粗品Ⅱ的重量单位为公斤，乙腈的体积单位为升。
上述方法，步骤(6)中重结晶的操作是：将晶体加入丙酮或乙醇中，在搅拌下加热到40℃～70℃并保持该温度，当丙酮或乙醇中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在真空度-0.06Mpa～-0.08Mpa、温度60℃～70℃下减压或常压浓缩回收丙酮或乙醇至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶6～12小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、由于本发明所述方法中采用了中药提取方法中的醇溶液渗漉提取，提取时溶剂由于重力作用而向下流动，上层流下的浸出液置换下层的溶剂，不断造成浓度差，渗漉法相当于无数次浸渍，是一个动态过程，可连续操作，加之醇溶液对10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的溶解性好，浸出效率高；此外，因室温提取，无需加热，因而保证了提取液成分的稳定，同时降低了能耗。
2、本发明采用大孔树脂吸附层析代替萃取，可操作性强，克服了萃取时不分层、收率低，有机溶剂损耗大等不足；同时将所产生的废水用于曼地亚红豆杉基地的施水与施肥，既有利于环境保护，又变废为宝。
3、本发明采用不同单一溶剂对粗品进行溶解，除掉了大量的不溶杂质，再经多次结晶最终得到高纯度的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ，该方法代替了现有技术中硅胶色谱层析、再次大孔树脂吸附层析以及反相树脂层析的工艺步骤，工艺简单，成本低，操作易于掌握。
4、乙腈结晶时总有一部分产品会进入乙腈溶液中，且产品杂质多，进入乙腈中的产品亦多，因此应在保证粗品能被乙腈全部溶解的前题下应尽量少加乙腈，本发明采用溶解法先去掉粗品中大量的杂质，提高产品的含量，再用乙腈结晶即达到了此目的，提高了产品收率。而这步工艺是现有技术中所没有的。
附图说明
图1为实施例3制得的纯度为99.4％的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ液相色谱图。
图2为实施例1制得的纯度为98.2％的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ液相色谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明所述以曼地亚红豆杉枝叶为原材料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法作进一步说明。
下述实施例中，所使用的D-101型、AB-8型、HP-20型大孔树脂，西安蓝晓科技有限公司公司生产，净品级。所使用的甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等化学试剂均为分析纯。所使用的高效液相色谱仪型号为LC-10AT，日本岛津公司生产。
实施例1
本实施例工艺步骤如下：
(1)粗提
将曼地亚红豆杉枝叶粉碎物装入提取罐中，用质量浓度为40％的乙醇溶液浸泡8小时得浸泡混合料，然后将该浸泡混合料渗漉提取10小时并收集浸出液，渗漉提取时，浸出液的流速控制在60L/h，渗漉提取过程中，应向提取罐中添加质量浓度40％的乙醇溶液，使提取罐中乙醇溶液的液面高于曼地亚红豆杉枝叶粉碎物10cm，浸泡时，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量与乙醇溶液的体积之比为1:4，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为kg，乙醇溶液的体积单位为L；
渗漉提取完成后，用自来水对浸泡混合料再次渗漉置换出残存在渣中的乙醇溶液，该乙醇溶液可用于配制浸泡和渗漉提取所用的乙醇溶液，再次渗漉时，自来水的体积与曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量之比为4:1，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为kg，自来水的体积单位为L；
(2)沉降
将步骤(1)收集到的浸出液在真空度为-0.08Mpa、温度70℃下减压浓缩回收尽乙醇后静置20小时，然后取出上清液并将沉淀用温度为70℃的自来水搅拌洗涤3次，将每次洗涤所得洗液与所述上清液合并得药液；
(3)吸附
将步骤(2)得到的药液上样到D-101型大孔树脂柱上，大孔树脂的用量为曼地亚红豆杉枝叶粉碎物重量的0.6倍，药液通过大孔吸附树脂柱的流速为2BV/h，上样过程中，包括10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ在内的物质被大孔树脂吸附，水及不被吸附的物质从大孔树脂柱流出，当所述药液上样完毕后，用自来水洗涤大孔树脂柱上的杂质，洗涤至大孔树脂柱的流出液呈清亮透明态即可，然后用8倍大孔吸附树脂柱体积、质量浓度70％的甲醇溶液进行洗脱并收集洗脱液，再将洗脱液在真空度为-0.08Mpa、温度为60℃下减压浓缩回收尽甲醇后，于-0.08Mpa真空度、温度为60℃下浓缩至干得粗品Ⅰ；工艺中的废水用于曼地亚红豆杉基地的施水与施肥；
(4)溶解
将步骤(3)得到的粗品Ⅰ加入到丙酮中搅拌溶解，然后过滤得丙酮液和滤渣，将滤渣再用丙酮搅拌溶解2次并过滤，合并所有丙酮液，并将丙酮液在70℃下浓缩回收丙酮后得干品，所述粗品Ⅰ的重量与丙酮的体积之比为1:6，各次滤渣的重量与丙酮的体积之比为1:6，粗品Ⅰ的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，丙酮的体积单位为升；
将所述干品加入到二氯甲烷中搅拌溶解，然后过滤得二氯甲烷液和滤渣，将滤渣再用二氯甲烷搅拌溶解3次并过滤，合并所有二氯甲烷液，并将二氯甲烷液在70℃下浓缩回收二氯甲烷后得粗品Ⅱ，所述干品的重量与二氯甲烷的体积之比为1:8，各次滤渣的重量与二氯甲烷的体积之比为1:8，干品的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，二氯甲烷的体积单位为升；
(5)结晶
将步骤(4)得到的粗品Ⅱ加入乙腈中，在搅拌下加热至60℃并保持该温度，当粗品Ⅱ完全溶解后停止加热和搅拌，自然冷却24小时，再通过离心、真空干燥得初次结晶品，所述粗品Ⅱ的重量与乙腈的体积之比为1:3，粗品Ⅱ的重量单位为公斤，乙腈的体积单位为升，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃；
(6)重结晶
将步骤(5)所得初次结晶品先用乙醇结晶一次、再用丙酮结晶一次，然后用高效液相色谱法(HPLC)对经上述两次结晶后所得晶体进行检测，根据检测结果，用乙醇结晶一次后再用丙酮结晶1次，即得纯度为98.2％的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ，收率72.3％，其高效液相色谱图见图2；
用乙醇重结晶的操作是：将晶体加入乙醇中，在搅拌下加热到60℃并保持该温度，当乙醇中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在真空度-0.08Mpa、温度70℃下减压浓缩回收乙醇至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶10小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃；
用丙酮重结晶的操作是：将晶体加入丙酮中，在搅拌下加热到50℃并保持该温度，当丙酮中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在温度70℃下常压浓缩回收丙酮至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶10小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃。
实施例2
本实施例工艺步骤如下：
(1)粗提
将曼地亚红豆杉枝叶粉碎物装入提取罐中，用质量浓度为50％的甲醇溶液浸泡9小时得浸泡混合料，然后将该浸泡混合料渗漉提取10小时并收集浸出液，渗漉提取时，浸出液的流速控制在200L/h，渗漉提取过程中，应向提取罐中添加质量浓度50％的甲醇溶液，使提取罐中甲醇溶液的液面高于曼地亚红豆杉枝叶粉碎物8cm，浸泡时，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量与甲醇溶液的体积之比为1:3，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为kg，甲醇溶液的体积单位为L；
渗漉提取完成后，用自来水对浸泡混合料再次渗漉置换出残存在渣中的甲醇溶液，该甲醇溶液可用于配制浸泡和渗漉提取所用的甲醇溶液，再次渗漉时，自来水的体积与曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量之比为4:1，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为kg，自来水的体积单位为L；
(2)沉降
将步骤(1)收集到的浸出液在真空度为-0.07Mpa、温度60℃下减压浓缩回收尽甲醇后静置14小时，然后取出上清液并将沉淀用温度为60℃的自来水搅拌洗涤2次，将每次洗涤所得洗液与所述上清液合并得药液；
(3)吸附
将步骤(2)得到的药液上样到AB-8型大孔树脂柱上，大孔树脂的用量为曼地亚红豆杉枝叶粉碎物重量的0.8倍，药液通过大孔吸附树脂柱的流速为2BV/h，上样过程中，包括10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ在内的物质被大孔树脂吸附，水及不被吸附的物质从大孔树脂柱流出，当所述药液上样完毕后，用自来水洗涤大孔树脂柱上的杂质，洗涤至大孔树脂柱的流出液呈清亮透明态即可，然后用10倍大孔吸附树脂柱体积、质量浓度50％的乙醇溶液进行洗脱并收集洗脱液，再将洗脱液在真空度为-0.08Mpa、温度为70℃下减压浓缩回收尽乙醇后，于-0.08Mpa真空度、温度为70℃下浓缩至干得粗品Ⅰ；工艺中的废水用于曼地亚红豆杉基地的施水与施肥；
(4)溶解
将步骤(3)得到的粗品Ⅰ加入到丙酮中搅拌溶解，然后过滤得丙酮液和滤渣，将滤渣再用丙酮搅拌溶解1次并过滤，合并所有丙酮液，并将丙酮液在70℃下浓缩回收丙酮后得干品，所述粗品Ⅰ的重量与丙酮的体积之比为1:8，各次滤渣的重量与丙酮的体积之比为1:8，粗品Ⅰ的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，丙酮的体积单位为升；
将所述干品加入到二氯甲烷中搅拌溶解，然后过滤得二氯甲烷液和滤渣，将滤渣再用二氯甲烷搅拌溶解3次并过滤，合并所有二氯甲烷液，并将二氯甲烷液在70℃下浓缩回收二氯甲烷后得粗品Ⅱ，所述干品的重量与二氯甲烷的体积之比为1:10，各次滤渣的重量与二氯甲烷的体积之比为1:10，干品的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，二氯甲烷的体积单位为升；
(5)结晶
将步骤(4)得到的粗品Ⅱ加入乙腈中，在搅拌下加热至55℃并保持该温度，当粗品Ⅱ完全溶解后停止加热和搅拌，自然冷却18小时，再通过离心、真空干燥得初次结晶品，所述粗品Ⅱ的重量与乙腈的体积之比为1:2，粗品Ⅱ的重量单位为公斤，乙腈的体积单位为升，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃；
(6)重结晶
将步骤(5)所得初次结晶品先用丙酮结晶一次、再用乙醇结晶一次，然后用高效液相色谱法(HPLC)对经上述两次结晶后所得晶体进行检测，根据检测结果，用丙酮结晶一次后再用乙醇结晶1次，即得纯度为98.6％的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ，收率78.3％；
用乙醇进行重结晶的操作是：将晶体加入乙醇中，在搅拌下加热到70℃并保持该温度，当乙醇中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在真空度-0.08Mpa、温度70℃下减压浓缩回收乙醇至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶12小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥；
用丙酮进行重结晶的操作是：将晶体加入丙酮中，在搅拌下加热到50℃并保持该温度，当乙醇中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在温度70℃下浓缩回收丙酮至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶8小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥；
实施例3
本实施例工艺步骤如下：
(1)粗提
将曼地亚红豆杉枝叶粉碎物装入提取罐中，用质量浓度为60％的甲醇溶液浸泡10小时得浸泡混合料，然后将该浸泡混合料渗漉提取10小时并收集浸出液，渗漉提取时，浸出液的流速控制在400L/h，渗漉提取过程中，应向提取罐中添加质量浓度50％的甲醇溶液，使提取罐中甲醇溶液的液面高于曼地亚红豆杉枝叶粉碎物8cm，浸泡时，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量与甲醇溶液的体积之比为1:4，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为kg，甲醇溶液的体积单位为L；
渗漉提取完成后，用自来水对浸泡混合料再次渗漉置换出残存在渣中的甲醇溶液，该甲醇溶液可用于配制浸泡和渗漉提取所用的甲醇溶液，再次渗漉时，自来水的体积与曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量之比为3:1，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为kg，自来水的体积单位为L；
(2)沉降
将步骤(1)收集到的浸出液在真空度为-0.08Mpa、温度70℃下减压浓缩回收尽甲醇后静置16小时，然后取出上清液并将沉淀用温度为70℃的自来水搅拌洗涤3次，将每次洗涤所得洗液与所述上清液合并得药液；
(3)吸附
将步骤(2)得到的药液上样到HP-20型大孔树脂柱上，大孔树脂的用量为曼地亚红豆杉枝叶粉碎物重量的1.0倍，药液通过大孔吸附树脂柱的流速为1BV/h，上样过程中，包括10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ在内的物质被大孔树脂吸附，水及不被吸附的物质从大孔树脂柱流出，当所述药液上样完毕后，用自来水洗涤大孔树脂柱上的杂质，洗涤至大孔树脂柱的流出液呈清亮透明态即可，然后用10倍大孔吸附树脂柱体积、质量浓度70％的甲醇溶液进行洗脱并收集洗脱液，再将洗脱液在真空度为-0.08Mpa、温度为65℃下减压浓缩回收尽甲醇后，于-0.08Mpa真空度、温度为65℃下浓缩至干得粗品Ⅰ；工艺中的废水用于曼地亚红豆杉基地的施水与施肥；
(4)溶解
将步骤(3)得到的粗品Ⅰ加入到丙酮中搅拌溶解，然后过滤得丙酮液和滤渣，将滤渣再用丙酮搅拌溶解3次并过滤，合并所有丙酮液，并将丙酮液在70℃下浓缩回收丙酮后得干品，所述粗品Ⅰ的重量与丙酮的体积之比为1:6，各次滤渣的重量与丙酮的体积之比为1:6，粗品Ⅰ的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，丙酮的体积单位为升；
将所述干品加入到二氯甲烷中搅拌溶解，然后过滤得二氯甲烷液和滤渣，将滤渣再用二氯甲烷搅拌溶解3次并过滤，合并所有二氯甲烷液，并将二氯甲烷液在70℃下浓缩回收二氯甲烷后得粗品Ⅱ，所述干品的重量与二氯甲烷的体积之比为1:8，各次滤渣的重量与二氯甲烷的体积之比为1:8，干品的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，二氯甲烷的体积单位为升；
(5)结晶
将步骤(4)得到的粗品Ⅱ加入乙腈中，在搅拌下加热至50℃并保持该温度，当粗品Ⅱ完全溶解后停止加热和搅拌，自然冷却24小时，再通过离心、真空干燥得初次结晶品，所述粗品Ⅱ的重量与乙腈的体积之比为1:2.5，粗品Ⅱ的重量单位为公斤，乙腈的体积单位为升，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃；
(6)重结晶
将步骤(5)所得初次结晶品先用丙酮结晶一次、再用乙醇结晶一次，然后用高效液相色谱法(HPLC)对经上述两次结晶后所得晶体进行检测，根据检测结果，用丙酮结晶一次后再用乙醇结晶2次，即得纯度为99.4％的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ，收率78.2％，其高效液相色谱图见图1；
用乙醇重结晶的操作是：将晶体加入乙醇中，在搅拌下加热到70℃并保持该温度，当乙醇中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在真空度-0.08Mpa、温度70℃下减压浓缩回收乙醇至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶12小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃；
用丙酮重结晶的操作是：将晶体加入丙酮中，在搅拌下加热到50℃并保持该温度，当丙酮中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在温度70℃下浓缩回收丙酮至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶12小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃。
实施例4
本实施例工艺步骤如下：
(1)粗提
将曼地亚红豆杉枝叶粉碎物装入提取罐中，用质量浓度为50％的乙醇溶液浸泡12小时得浸泡混合料，然后将该浸泡混合料渗漉提取20小时并收集浸出液，渗漉提取时，浸出液的流速控制在600L/h，渗漉提取过程中，应向提取罐中添加质量浓度50％的乙醇溶液，使提取罐中乙醇溶液的液面高于曼地亚红豆杉枝叶粉碎物9cm，浸泡时，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量与乙醇溶液的体积之比为1:4，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为kg，乙醇溶液的体积单位为L；
渗漉提取完成后，用自来水对浸泡混合料再次渗漉置换出残存在渣中的乙醇溶液，该乙醇溶液可用于配制浸泡和渗漉提取所用的乙醇溶液，再次渗漉时，自来水的体积与曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量之比为3:1，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为kg，自来水的体积单位为L；
(2)沉降
将步骤(1)收集到的浸出液在真空度为-0.08Mpa、温度70℃下减压浓缩回收尽乙醇后静置20小时，然后取出上清液并将沉淀用温度为65℃的自来水搅拌洗涤3次，将每次洗涤所得洗液与所述上清液合并得药液；
(3)吸附
将步骤(2)得到的药液上样到AB-8型大孔树脂柱上，大孔树脂的用量为曼地亚红豆杉枝叶粉碎物重量的0.8倍，药液通过大孔吸附树脂柱的流速为2BV/h，上样过程中，包括10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ在内的物质被大孔树脂吸附，水及不被吸附的物质从大孔树脂柱流出，当所述药液上样完毕后，用自来水洗涤大孔树脂柱上的杂质，洗涤至大孔树脂柱的流出液呈清亮透明态即可，然后用5倍大孔吸附树脂柱体积、质量浓度60％的乙醇溶液进行洗脱并收集洗脱液，再将洗脱液在真空度为-0.08Mpa、温度为70℃下减压浓缩回收尽乙醇后，于-0.08Mpa真空度、温度为70℃下浓缩至干得粗品Ⅰ；工艺中的废水用于曼地亚红豆杉基地的施水与施肥；
(4)溶解
将步骤(3)得到的粗品Ⅰ加入到丙酮中搅拌溶解，然后过滤得丙酮液和滤渣，将滤渣再用丙酮搅拌溶解2次并过滤，合并所有丙酮液，并将丙酮液在70℃下浓缩回收丙酮后得干品，所述粗品Ⅰ的重量与丙酮的体积之比为1:10，各次滤渣的重量与丙酮的体积之比为1:10，粗品Ⅰ的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，丙酮的体积单位为升；
将所述干品加入到二氯甲烷中搅拌溶解，然后过滤得二氯甲烷液和滤渣，将滤渣再用二氯甲烷搅拌溶解2次并过滤，合并所有二氯甲烷液，并将二氯甲烷液在70℃下浓缩回收二氯甲烷后得粗品Ⅱ，所述干品的重量与二氯甲烷的体积之比为1:6，各次滤渣的重量与二氯甲烷的体积之比为1:6，干品的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，二氯甲烷的体积单位为升；
(5)结晶
将步骤(4)得到的粗品Ⅱ加入乙腈中，在搅拌下加热至60℃并保持该温度，当粗品Ⅱ完全溶解后停止加热和搅拌，自然冷却24小时，再通过离心、真空干燥得初次结晶品，所述粗品Ⅱ的重量与乙腈的体积之比为1:2.5，粗品Ⅱ的重量单位为公斤，乙腈的体积单位为升，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为-0.08Mpa℃；
(6)重结晶
将步骤(5)所得初次结晶品先用乙醇结晶一次、再用丙酮结晶一次，然后用高效液相色谱法(HPLC)对经上述两次结晶后所得晶体进行检测，根据检测结果，用乙醇结晶一次后再用丙酮结晶2次，即得纯度为99.2％的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ，收率76.3％；
用乙醇重结晶的操作是：将晶体加入乙醇中，在搅拌下加热到70℃并保持该温度，当乙醇中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在真空度-0.08Mpa、温度70℃下减压浓缩回收乙醇至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶6小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃；
用丙酮重结晶的操作是：将晶体加入丙酮中，在搅拌下加热到50℃并保持该温度，当丙酮中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在温度70℃浓缩回收丙酮至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶8小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃。
实施例5
本实施例工艺步骤如下：
(1)粗提
将曼地亚红豆杉枝叶粉碎物装入提取罐中，用质量浓度为50％的甲醇溶液浸泡12小时得浸泡混合料，然后将该浸泡混合料渗漉提取16小时并收集浸出液，渗漉提取时，浸出液的流速控制在1000L/h，渗漉提取过程中，应向提取罐中添加质量浓度50％的甲醇溶液，使提取罐中甲醇溶液的液面高于曼地亚红豆杉枝叶粉碎物10cm，浸泡时，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量与甲醇溶液的体积之比为1:4，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为kg，甲醇溶液的体积单位为L；
渗漉提取完成后，用自来水对浸泡混合料再次渗漉置换出残存在渣中的甲醇溶液，该甲醇溶液可用于配制浸泡和渗漉提取所用的甲醇溶液，再次渗漉时，自来水的体积与曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量之比为3:1，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为kg，自来水的体积单位为L；
(2)沉降
将步骤(1)收集到的浸出液在真空度为-0.08Mpa、温度65℃下减压浓缩回收尽甲醇后静置12小时，然后取出上清液并将沉淀用温度为70℃的自来水搅拌洗涤2次，将每次洗涤所得洗液与所述上清液合并得药液；
(3)吸附
将步骤(2)得到的药液上样到D-101型大孔树脂柱上，大孔树脂的用量为曼地亚红豆杉枝叶粉碎物重量的0.5倍，药液通过大孔吸附树脂柱的流速为2BV/h，上样过程中，包括10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ在内的物质被大孔树脂吸附，水及不被吸附的物质从大孔树脂柱流出，当所述药液上样完毕后，用自来水洗涤大孔树脂柱上的杂质，洗涤至大孔树脂柱的流出液呈清亮透明态即可，然后用10倍大孔吸附树脂柱体积、质量浓度70％的甲醇溶液进行洗脱并收集洗脱液，再将洗脱液在真空度为-0.08Mpa、温度为70℃下减压浓缩回收尽甲醇后，于-0.08Mpa真空度、温度为70℃下浓缩至干得粗品Ⅰ；工艺中的废水用于曼地亚红豆杉基地的施水与施肥；
(4)溶解
将步骤(3)得到的粗品Ⅰ加入到丙酮中搅拌溶解，然后过滤得丙酮液和滤渣，将滤渣再用丙酮搅拌溶解3次并过滤，合并所有丙酮液，并将丙酮液在70℃下浓缩回收丙酮后得干品，所述粗品Ⅰ的重量与丙酮的体积之比为1:6，各次滤渣的重量与丙酮的体积之比为1:6，粗品Ⅰ的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，丙酮的体积单位为升；
将所述干品加入到二氯甲烷中搅拌溶解，然后过滤得二氯甲烷液和滤渣，将滤渣再用二氯甲烷搅拌溶解1次并过滤，合并所有二氯甲烷液，并将二氯甲烷液在70℃下浓缩回收二氯甲烷后得粗品Ⅱ，所述干品的重量与二氯甲烷的体积之比为1:8，各次滤渣的重量与二氯甲烷的体积之比为1:8，干品的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，二氯甲烷的体积单位为升；
(5)结晶
将步骤(4)得到的粗品Ⅱ加入乙腈中，在搅拌下加热至60℃并保持该温度，当粗品Ⅱ完全溶解后停止加热和搅拌，自然冷却12小时，再通过离心、真空干燥得初次结晶品，所述粗品Ⅱ的重量与乙腈的体积之比为1:3，粗品Ⅱ的重量单位为公斤，乙腈的体积单位为升，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃；
(6)重结晶
将步骤(5)所得初次结晶品先用乙醇结晶一次、再用丙酮结晶一次，然后用高效液相色谱法(HPLC)对经上述两次结晶后所得晶体进行检测，根据检测结果，用乙醇结晶一次后再用丙酮结晶1次，即得纯度为98.5％的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ，收率76.3％；
用乙醇重结晶的操作是：将晶体加入乙醇中，在搅拌下加热到60℃并保持该温度，当乙醇中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在真空度-0.07Mpa、温度70℃下减压浓缩回收乙醇至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶9小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃；
用丙酮重结晶的操作是：将晶体加入丙酮中，在搅拌下加热到40℃并保持该温度，当丙酮中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在温度70℃下浓缩回收丙酮至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶6小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥，所述真空干燥的真空度为-0.08Mpa、温度为70℃。
Claims (10)
1.一种以曼地亚红豆杉枝叶为原材料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，其特征在于步骤如下：
(1)粗提
将曼地亚红豆杉枝叶粉碎物装入提取罐中，用质量浓度40～60％的醇溶液浸泡8～12小时得浸泡混合料，然后将该浸泡混合料渗漉提取10～20小时并收集浸出液；浸泡时，所述曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量与醇溶液的体积之比为1:(3～4)，曼地亚红豆杉枝叶粉碎物的重量单位为公斤，醇溶液的体积单位为升；
(2)沉降
将步骤(1)收集到的浸出液在真空度为-0.06Mpa～-0.08Mpa、温度为60℃～70℃下减压浓缩回收尽醇后静置12～20小时，然后取出上清液并将沉淀用温度为70℃～80℃的自来水搅拌洗涤2～3次，将每次洗涤所得洗液与所述上清液合并得药液；
(3)吸附
将步骤(2)得到的药液上样到大孔树脂柱上，上样过程中，包括10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ在内的物质被大孔树脂吸附，不被吸附的物质随水从大孔树脂柱流出，当所述药液上样完毕后，用自来水洗涤大孔树脂柱上的杂质，洗涤至大孔树脂柱的流出液呈清亮透明态即可，然后用质量浓度40～70％的醇溶液进行洗脱并收集洗脱液，再将洗脱液在真空度为-0.06Mpa～-0.08Mpa、温度为60℃～70℃下减压浓缩回收尽醇后，于-0.06Mpa～-0.08Mpa真空度、温度为60℃～70℃下浓缩至干得粗品Ⅰ；
(4)溶解
将步骤(3)得到的粗品Ⅰ加入到丙酮中搅拌溶解，然后过滤得丙酮液和滤渣，将滤渣再用丙酮搅拌溶解1～3次并过滤，合并所有丙酮液，并将丙酮液在70℃～80℃下浓缩回收丙酮后得干品；
将所述干品加入到二氯甲烷中搅拌溶解，然后过滤得二氯甲烷液和滤渣，将滤渣再用二氯甲烷搅拌溶解1～3次并过滤，合并所有二氯甲烷液，并将二氯甲烷液在70℃～80℃下浓缩回收二氯甲烷后得粗品Ⅱ；
(5)结晶
将步骤(4)得到的粗品Ⅱ加入乙腈中，在搅拌下加热至50℃～60℃并保持该温度，当粗品Ⅱ完全溶解后停止加热和搅拌，自然冷却12～24小时，再通过离心、真空干燥得初次结晶品；
(6)重结晶
将步骤(5)所得初次结晶品用乙醇结晶一次、再用丙酮结晶一次，或用丙酮结晶一次、再用乙醇结晶一次，然后用液相色谱法对经上述两次结晶后所得晶体进行检测，根据检测结果用乙醇或丙酮再重复结晶2～3次，即得纯度高于98％的10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ。
2.根据权利要求1所述以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，其特征在于步骤(1)和步骤(3)中所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液。
3.根据权利要求1或2所述以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，其特征在于步骤(1)中渗漉提取时浸出液的流速控制在60～1000L/h。
4.根据权利要求1或2所述以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，其特征在于步骤(3)中，所述大孔树脂为非极性树脂或弱极性树脂，大孔树脂用量为曼地亚红豆杉枝叶粉碎物重量的0.5～1倍，醇溶液用量为大孔树脂柱体积的5～10倍，药液通过大孔树脂柱的流速为1BV/h～2BV/h。
5.根据权利要求3所述以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，其特征在于步骤(3)中，所述大孔树脂为非极性树脂或弱极性树脂，大孔树脂用量为曼地亚红豆杉枝叶粉碎物重量的0.5～1倍，醇溶液用量为大孔树脂柱体积的5～10倍，药液通过大孔树脂柱的流速为1BV/h～2BV/h。
6.根据权利要求1或2所述以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，其特征在于步骤(4)中，粗品Ⅰ的重量与丙酮的体积之比为1:(6～10)，各次滤渣的重量与丙酮的体积之比为1:(6～10)，粗品Ⅰ的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，丙酮的体积单位为升；干品的重量与二氯甲烷的体积之比为1:(6～10)，各次滤渣的重量与二氯甲烷的体积之比为1:(6～10)，干品的重量单位为公斤，滤渣的重量单位为公斤，二氯甲烷的体积单位为升。
7.根据权利要求1或2所述以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，其特征在于步骤(5)中，粗品Ⅱ的重量与乙腈的体积之比为1:(2～3)，粗品Ⅱ的重量单位为公斤，乙腈的体积单位为升。
8.根据权利要求1或2所述以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，其特征在于步骤(6)中，重结晶的操作是：将晶体加入丙酮或乙醇中，在搅拌下加热到40℃～70℃并保持该温度，当丙酮或乙醇中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在真空度-0.06Mpa～-0.08Mpa、温度60℃～70℃下减压浓缩回收丙酮或乙醇至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶6～12小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥。
9.根据权利要求3所述以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，其特征在于步骤(6)中，重结晶的操作是：将晶体加入丙酮或乙醇中，在搅拌下加热到40℃～70℃并保持该温度，当丙酮或乙醇中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在真空度-0.06Mpa～-0.08Mpa、温度60℃～70℃下减压浓缩回收丙酮或乙醇至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶6～12小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥。
10.根据权利要求4所述以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备高纯度10-脱乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，其特征在于步骤(6)中，重结晶的操作是：将晶体加入丙酮或乙醇中，在搅拌下加热到40℃～70℃并保持该温度，当丙酮或乙醇中的晶体完全溶解后停止加热和搅拌，静置到室温后过滤，将滤液在真空度-0.06Mpa～-0.08Mpa、温度60℃～70℃下减压浓缩回收丙酮或乙醇至有晶体析出为止，然后在室温、常压下自然结晶6～12小时，继后过滤并将所得晶体真空干燥。
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