CN1150179C - 一种从红豆杉类植物的可再生部分中分离10-脱乙酰浆果赤霉素iii的方法 - Google Patents
一种从红豆杉类植物的可再生部分中分离10-脱乙酰浆果赤霉素iii的方法 Download PDFInfo
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Abstract
采用不经层析分离的溶剂结晶方法从红豆杉类植物(Taxus)的提取物中分离10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)，以及从初级提取物中完全分离紫杉醇(paclitaxel)(一种抗肿瘤药物)的一个可用于商业开发的新工艺。
Description
发明技术领域
本发明涉及植物化学领域。更确切地说，它提供了一种简单而经济的方法，用来从欧洲红豆杉(Taxus baccata)的叶片组织中提取10-脱乙酰浆果赤霉素III(简称10-DAB)成分。10-DAB是用于制备紫杉醇、多西台克斯(docetaxel)及其类似物的主要中间体化合物。
本申请是在先的1998年12月15日登记的美国专利第09/212,321号的部分延续。在先的专利申请(No.09/212,321)对14β-羟基10-脱乙酰浆果赤霉素III的提取过程作了描述。
发明背景
10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)是合成紫杉醇和多西台克斯(docetaxel)类似物的一个非常重要的前体。紫杉醇(paclitaxel)和多西台克斯(docetaxel)类似物在抵抗人类的卵巢癌、肺癌、结肠癌和乳腺癌的细胞系中具有出色的细胞毒性[见《药物化学杂志》(J.Med.Chem.).1977，40，267-278]。
10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)采用下列结构式表达：
目前已经发现，化合物10-脱乙酰浆果赤霉素III在红豆杉类植物(Taxus)的树干和叶片部分的浓度最高，但是植株的其它部位也含有该成分，只是浓度相对较低。
最常见分离10-DAB的方法包括采用醇类或任何质子溶剂来提取生物材料，经溶剂的分配/浸渍过程的半纯化作用产生提取液，以及最后用选择性的结晶作用或层析方法来制备10-DAB。这里给出一些常见的提取10-DAB的方法：
美国专利第5393895号描述了关于用脂族醇提取生物材料，随后用水稀释并分离出不溶性物质的过程。然后除去所有的醇类物质，保留水溶液，这部分再用有机溶剂进行分配，经过选择性的结晶过程最后产生10-DAB。
美国专利第5736366号是关于获得10-脱乙酰浆果赤霉素III的过程。这个过程包括用水提取生物材料，然后用一种合适的介质材料进行吸附，再用一种有机溶剂进行解吸，最后用选择性的结晶方法得到10-DAB。
美国专利第5453521号是用脂族醇溶液处理生物材料，然后用水稀释，将不溶解的物质与水化醇溶液分开，随后完全脱除醇类，再用有机溶剂萃取水溶液，最后采用选择性结晶方法得到10-DAB。
美国专利第5393896号是用水处理生物材料，然后用有机溶剂处理水相提取物，对有机相部分再进一步采用选择性的结晶方法来生产10-DAB。
WO94/07881是用水提取生物材料，然后将其吸附在一种合适的介质材料上，或不进行吸附，随后用有机溶剂处理，再用选择性结晶方法得到10-DAB。
WO94/07882是用甲醇来提取生物材料，然后用水稀释，除去不溶物。随后将可溶部分的醇类物质完全分离出去，得到水溶液，这部分溶液再用合适的有机溶剂进行分配，然后再用选择性结晶方法得到10-DAB。
上述的所有在先方法方法中都没有涉及到如何将存在于生物材料中的紫杉醇(paclitaxel)分离出来，紫杉醇是一种非常重要的治疗卵巢癌和乳腺癌的药物。另外上述过程没有将紫杉醇完全从10-DAB中分离出来，它存留在初级的提取物中。此外，本发明提供了一种从红豆杉类植物(Taxus)中分离10-DAB的最为经济和对生态环境友好的方法。
发明目的
因此，本发明的目的之一，是提供一种简单、经济的方法来分离10-DAB(10-脱乙酰浆果赤霉素III)，该化合物可被用作合成紫杉醇和多西台克斯(docetaxel)的类似物中间体。
本发明的另外一个目的，是提供一种在分离10-DAB的每个步骤中不包含采用层析技术这一繁琐的分离步骤。
而本发明还有一个目的在于，是提供一种在整个分离过程不同步骤中所采用的溶剂能够循环使用。
此外，本发明还提供能从各种红豆杉类植物(Taxus)的任一部位提取10-DAB的新方法。
本发明的目的之一，还在于能够提供从含有10-DAB的初级提取物中完全分离出的紫杉醇方法，因此无需经过繁琐的步骤就可以得到这二种物质。
发明概述
根据上述的和其它的目的，本发明提供了能够在商业生产上应用的一种新方法，用来提取10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)，并且从初级提取物中完全分离紫杉醇。该方法是采用溶剂结晶而无需经过层析分离的方法从红豆杉类植物(Taxus)中提取10-脱乙酰浆果赤霉素III和紫杉醇。
发明详细说明
本发明提供了一种新方法，用来分离10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)，该化合物可以用来合成紫杉醇和多西台克斯(docetaxel)等的类似物。
一种能够在商业上应用的新方法，可从红豆杉类植物(Taxus)组织中提取10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)，并且还可从初级提取物中完全分离紫杉醇。所述方法包含以下步骤：制备红豆杉类植物(Taxus)的干燥叶片的醇类提取物，随后用脂族酮处理，然后将母液蒸发，得到一些残渣；再用含水酮溶剂的混合物处理，分离不可溶的组分后，用有机溶剂提取含水酮溶剂，最后用选择性的结晶方法分离10-DAB。
整个方法很简单，10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)可以用结晶的方法从红豆杉类植物(Taxus)的可再生组织部分有选择性地分离。所述方法包括以下步骤：
(a)将已粉碎的、干燥的红豆杉类植物(Taxus)的材料用选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇的脂族醇提取，
(b)制备含有10-DAB的部分浓缩的醇类提取物，
(c)用选自丙酮的脂族酮处理上述提取物，并用离心或过滤的方法将不溶物从母液中分离出来，
(d)将步骤c所得到的母液蒸发后，用选自丙酮的脂族酮和水的混和物处理所得残渣，然后采用硅藻土床的方法过滤或离心除去不可溶的物质，其富含紫杉醇，
(e)分离出的含水酮溶液的提取液已完全不含有紫杉醇，用芳香烃除去有色物质后，再用选自乙酸乙酯、丙酰乙酸酯、乙酸异戊酯的脂族酯或选自二氯甲烷的氯代烃类溶剂进行萃取，
(f)将步骤e的有机相蒸发至近干，得到半固体的残渣物，用选择性的结晶方法对其处理后即得到10-DAB，
(g)分离并纯化10-DAB。
在步骤(d)中采用脂族酮和水的混和物处理后得到的不溶物，具有可完全将存在于初级醇类提取物中的10-DAB与紫杉醇分开的优点。将不溶物分开进行单独纯化后，能够提纯紫杉醇。因此，上述过程可将紫杉醇和10-DAB从自然产物中分离。
另外，本方法中在步骤(c)使用丙酮的特别有利之处是，可以用于从含有较低比例杂质的初级醇类提取物中分离10-DAB和紫杉醇。
在一个实施例中，用于制备醇类提取物的脂族醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇。
特征之一是脂族醇采用的是甲醇。
在另一个实施例中，通过不断搅拌浸泡在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇类溶剂中的研碎的、干燥的红豆杉类植物(Taxus)部分，可以得到醇类提取物。
本发明的另一特征，是采用脂族腈溶剂任意地与选自甲醇、异丙醇、叔丁醇的脂族醇混合，或者与选自乙酸乙酯、丙酰乙酸酯和乙酸异戊酯的脂族酯混合，然后处理残留物得到10-DAB的结晶。脂族腈从乙腈和丙腈中选择。
另一特征是10-DAB是从红豆杉属植物(Taxus)的任何种类的任何部分提取的。
另一特征是10-DAB是结晶后进行离心分离出来的。另一特征是植物的部位是叶片。
另一特征是紫杉醇完全与在初级提取物中二者并存的10-DAB分离。
上述的提取10-DAB的过程不包括在任何阶段的任何层析技术。
优选的方法包括以下步骤：
1.红豆杉类植物(Taxus)的叶片须经粉碎、烘干。从甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇中选择水溶性的脂族醇加入叶片粉末中，将混和物搅拌12个小时。本方法所用的脂族醇优选的是甲醇。
2.所得到的半浓缩醇提取液含有10-DAB，紫杉醇和其它的紫杉碱物质(TAXANES)。所述的提取物与脂族酮混和搅拌1个小时。然后不可溶的组分用硅藻土床过滤或用离心分离。余下的液体是后面可以进一步加工的母液。
3.在真空下蒸发第2步中的母液后得到残余物，再用含水酮溶剂的混合物处理，用硅藻土床过滤或用离心分离的方法将不可溶的部分用硅藻土床过滤或离心，得到富含紫杉醇的物质，再进一步加工便得到紫杉醇。所得到的澄清的含水酮溶液可用于进一步加工分离出10-DAB。
4.所得到的澄清的含水酮溶液完全不含紫杉醇，用芳香烃化合物除去少量极性物质，剩下的是10-DAB。然后，剩下的含水酮溶液相用不溶于水的溶剂处理，优选的是脂族酯或氯代类溶剂来完全提取10-DAB。
5.此后，有机溶剂的提取物在真空下80℃-90℃蒸发至干燥得到半固体的残余物。随后，粗10-DAB再从上面得到的残余物中用脂族腈溶液，如乙腈、丙腈任意与脂族醇如甲醇、异丙醇、叔丁醇或与脂族酯如丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯的混合物进行处理，有选择地得到结晶。选择性的结晶在乙腈中进行更有优势，或者在乙醇、甲醇或乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。可采用任何传统的方法如结晶后离心等纯化10-DAB。
上述分离10-DAB的新方法可用于从红豆杉类植物(Taxus.sp.)的任何部分提取，如欧洲红豆杉(T.baccata)、短叶红豆杉(T.brevifolia)、加拿大红豆杉(T.cannadensis)、东北红豆杉(T.cuspidata)、佛罗里达红豆杉(T.flodridara)、杂种紫杉(T.media)、西藏红豆杉(T.wallichiang)。本发明方法简单，而且在过程的任何阶段都不包括层析方法，仅用溶剂就可得到。
该方法的另一优点是，在不同步骤中所用的溶剂都可再利用。另外，申请人发现，尽管在本发明中用的原材料中含有10-DAB和紫杉醇，后者可以成功地分离紫杉醇用以商业化的生产，而这一创新是以前的发明中所没有得到的。
上述新颖的方法可以用下列实施例进行详细地描述，这些实施例只是用来说明而没有意图去限定本发明的范围。
实施例I
将欧洲红豆杉(Taxus baccata)的叶子研碎、烘干。优选地，叶片粉末的大小应接近0.6-0.8毫米。在室温条件下(15-45℃)，向装有100公斤研碎的叶子的反应器加入1000升甲醇，搅拌(每分钟58转)12个小时，制得醇类提取液。离心后得到的甲醇溶液在蒸发罐中减压(150m bar)、40-50℃ 条件下蒸发，得到半浓缩物，其重量大约是叶子重量的20-30％。
将用上述方法制备的25公斤的半浓缩甲醇提取物(含0.12％的10-DAB，20％的水和10％的甲醇)，在室温下与175升丙酮混合，搅拌(58rpm)1-2个小时。出现的不溶物用过滤或离心的方法分离。母液中的丙酮溶解物占半浓缩浸出物重量的35％，将其滤出，在真空条件(150m bar)和40-50℃下干燥。
向所得到的8.75公斤残留物中加入43.75升丙酮和软化水(DM)混合液(比例2∶8)，在室温下高速(每分钟72转)搅拌约2小时。用硅藻土床过滤或离心除去不可溶的物质。由于不可溶物质中富含紫杉醇，因此通过进一步加工后能够分离出可商业应用的紫杉醇。收集到的丙酮水溶液母液是澄清、暗红色。
丙酮水溶液层中完全不含有紫杉醇，用17.5升甲苯萃取2次，用8.75升甲苯萃取一次，每次萃取进行搅拌(每分钟40转)1小时。
用甲苯提取后，所得到的含水酮层在室温下(15-45℃ )用二氯甲烷(4×16.5升)进行提取，每次在每分钟40转的条件下提取30分钟。将二氯甲烷提取液合并后用硫酸钠干燥，然后在真空条件下(150m bar)于25-65℃ 在蒸发烧瓶进行干燥。二氯甲烷残余物一般占半浓缩的甲醇提取物重量的1.5-1.8％，含有4.5-6％的10-DAB。
实施例II
在实施例I的制备条件下，468.7克含5.1％的10-DAB干燥提取物。提取物用975毫升的乙腈在50-60℃时以每分钟40转进行搅拌。当提取物完全溶解后，将混合物在0-5℃下冷却12-16小时，然后在慢速(每分钟20转)条件下搅拌。不可溶的固体物用过滤或离心的方法分离，再用50毫升的乙腈淋洗。在减压(0.5m bar)和60-70℃下，干燥12个小时，得到29.43克固体，它含有76.1％的10-DAB。
实施例III
将在实施例II条件下所得到的29.43克粗固体，用735.5毫升甲醇在70℃ 下回流并搅拌(每分钟58转)1个小时，溶解。所得溶液冷却至室温(15-45℃)，然后用硅藻土床过滤得到清液。滤液在慢速条件(每分钟20转)下搅拌，同时将295毫升的乙腈缓慢地加入。混合物冷却至0-5℃ ，并保持12-15小时。将沉淀用过滤或离心方法进行分离，用10毫升的甲醇和乙腈(比例1∶1)的混合液进行洗脱。将得到的洗脱液在减压(0.5m bar)和90-95℃条件下干燥20-30个小时。最后得到22.2克的白色物质，含94.1％的10-DAB。
将最后结晶后得到的母液再蒸发至干，可循环用于纯化10-DAB。
实施例IV
将实施例II中得到的30克粗产品固体用750毫升丙酮在65℃条件下回流1-2小时，溶解。溶液冷却至室温，然后用硅藻土床过滤。滤液在低速(20rmp)条件下搅拌，同时将200ml乙腈缓慢加入。将溶液的温度降到0-5℃ ，保持15-20个小时。用离心方法分离沉淀，并用丙酮和乙腈(比例1∶1)的混合液进行洗脱。最后的产品在减压(0.5m bar)和80-90℃条件下干燥12-20个小时，最后得到的产品(23.1克)含有93.5％的10-DAB。
新方法的优点：
a)简单、经济、有商业化优势。
b)本方法所描述的过程中的任何阶段不包括繁琐的层析技术。
c)本方法中的许多步骤中所使用的溶剂都可以循环利用。
d)本方法适用于提取不同种类红豆杉类植物(Taxus)的任何部分
e)本方法可用于分离存在于初级醇类提取物中的天然紫杉醇化合物。
f)根据原材料的质量特点，10-DAB的产出量应占原材料含量的60-90％。
Claims (8)
1、一种用结晶方法从不同红豆杉类植物的可再生部分分离10-脱乙酰浆果赤霉素III的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)将研碎的、干燥的红豆杉类植物的部分用选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇的脂族醇提取；
(b)制备含有10-脱乙酰浆果赤霉素III和紫杉醇的部分浓缩的醇类提取物；
(c)用丙酮处理提取物，用离心或过滤的方法将不溶物质从母液中分离出来；
(d)在真空条件下对步骤(c)的母液进行减压蒸发，用丙酮和水的混合物处理该残余物，用硅藻土床过滤或离心除去不可溶的物质，该不可溶物质富含紫杉醇，通过进一步处理得到紫杉醇；
(e)分离出的含水丙酮溶液的提取液已完全不含有紫杉醇，用甲苯除去少量极性物质，再用不溶于水的选自乙酸乙酯、丙酰乙酸酯、乙酸异戊酯的脂族酯或二氯甲烷溶剂进行萃取；
(f)蒸发步骤(e)的有机相至近干，得到半固体的残余物，从中经过选择性的结晶得到粗10-脱乙酰浆果赤霉素III；以及
(g)分离并纯化10-脱乙酰浆果赤霉素III。
2、根据权利要求1所述的方法，其中所述的脂族醇是甲醇。
3、根据权利要求1所述的方法，其中所述的醇类提取物是通过搅拌浸泡在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇中的已研碎的、干燥的红豆杉类植物的可再生部位得到的。
4、根据权利要求1所述的方法，其中所述的10-脱乙酰浆果赤霉素III进行选择性结晶，是用选自乙腈或丙腈的脂族腈溶剂与选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇的脂族醇混合，处理半固体的残留物得到的。
5、根据权利要求1所述的方法，其中所述的10-脱乙酰浆果赤霉素III进行选择性结晶，是用选自乙腈或丙腈的脂族腈溶剂与选自甲醇、异丙醇、叔丁醇的脂族醇混合，或者与选自乙酸乙酯、丙酰乙酸酯、乙酸异戊酯的脂族酯混合。
6、根据权利要求1所述的方法，其中所述的10-脱乙酰浆果赤霉素III是结晶后进行离心或过滤后分离出来的。
7、根据权利要求1所述的方法，其中所述的植物是欧洲红豆杉。
8、根据权利要求1所述的方法，其中所述的植物部分是叶子。
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