RU2295355C2 - Способ получения "лаппаконитина гидробромида" - Google Patents
Способ получения "лаппаконитина гидробромида" Download PDFInfo
- Publication number
- RU2295355C2 RU2295355C2 RU2004127695/15A RU2004127695A RU2295355C2 RU 2295355 C2 RU2295355 C2 RU 2295355C2 RU 2004127695/15 A RU2004127695/15 A RU 2004127695/15A RU 2004127695 A RU2004127695 A RU 2004127695A RU 2295355 C2 RU2295355 C2 RU 2295355C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lappaconitine
- hydrobromide
- solution
- grass
- extraction
- Prior art date
Links
- QUSPUZQKMRMVFL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QUSPUZQKMRMVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- NWBWCXBPKTTZNQ-UHFFFAOYSA-N (16S)-4-(N-Acetyl-anthraniloyloxy)-20-aethyl-1alpha,14alpha,16-trimethoxy-aconitan-8,9-diol Natural products C1CC(OC)C2(C3C4)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5(O)C6(O)C4C2N(CC)CC31OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O NWBWCXBPKTTZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 19
- NWBWCXBPKTTZNQ-QOQRDJBUSA-N y4m5974f7z Chemical compound O([C@]12CN([C@@H]3[C@H]4[C@]5(O)[C@@]6(O)[C@@H](OC)[C@@H]([C@H](C5)OC)C[C@H]6[C@@]3([C@@H]1C4)[C@@H](OC)CC2)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1N=C(C)O NWBWCXBPKTTZNQ-QOQRDJBUSA-N 0.000 claims abstract description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 241000173529 Aconitum napellus Species 0.000 claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940023019 aconite Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims abstract description 9
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000021018 plums Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лаппаконитина гидробромида. Способ получения лаппаконитина гидробромида, включающий экстракцию травы аконита белоустого водным раствором серной кислоты при определенных условиях, подщелачивание до слабокислой реакции, извлечение алкалоидов органическим растворителем, очищение активированным углем, хроматографирование на окиси алюминия, осаждение основания лаппаконитина ацетоном и бромирование в спиртовом растворе. Предложенный способ позволяет получить лаппоконитин гидробромид с высоким выходом и улучшить чистоту продукта. 4 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лаппаконитина гидробромида, который применяется в медицине как фармацевтическая субстанция для изготовления антиаритмических средств.
Известен способ получения лаппаконитина гидробромида, который заключается в обработке аконита белоустого 25% раствором ацетона, обработке серной кислотой, очистке дихлорэтаном и последующим экстрагированием подщелоченного до рН 9 раствора дихлорэтаном или этилацетатом с последующим получением основания лаппаконитина и далее его гидробромида (патент RU 2123347).
В качестве ближайшего аналога изобретения выбран способ получения лаппаконитина по а.с. №1196004. Данный способ заключается в обработке травы аконита белоустого 80% этанолом, далее в обработке раствором серной кислоты, подщелачивании, последующей очистке хлороформом, упаривании, в получении основания лаппаконитина и его бромировании.
При получении лаппаконитина по этому способу выход фармакопейного продукта составляет 0,17% от массы сырья и продукт содержит 3 примесных соединения алкалоидного характера.
В заявленном способе лаппаконитина гидробромид получают экстракцией водным раствором серной кислоты, удалением примесей активированным углем после подщелачивания. Затем проводят хроматографию на окиси алюминия, добавляют ацетон для кристаллизации и бромируют. Предложенный способ позволяет получить выход субстанции на уровне известных способов (0,19% от массы сырья), но улучшить чистоту продукта с количественным содержанием лаппаконитина гидробромида не менее 99% (в известных способах количественное содержание суммы алкалоидов составляет около 96%) согласно фармакопейной чистоте. Количество примесных соединений - одно (дезацетиллаппаконитин).
Первоначальная экстракция раствором H2SO4 позволяет получить достаточно чистый экстракт с минимальным содержанием примесей. Перевод алкалоидов в сульфаты делает продукт более стабильным и облегчает его дальнейшую обработку. Хроматографирование на окиси алюминия повышает чистоту продукта. В результате экстракт содержит в основном основание лаппаконитина гидробромида и примесь N-дезацетиллаппаконитина (тогда как в известных способах экстракт кроме лаппаконитина включает еще 5-6 примесных соединений с большим процентным содержанием). В дальнейшем перевод технического продукта в фармакопейную соль лаппаконитина гидробромид облегчается, так как растворимость продукта при бромировании всей суммы алкалоидов в известных способах ниже, чем в заявленном (повышение растворимости связано с уменьшением количества сопутствующих соединений).
Способ осуществляется следующим образом.
Сырье (трава аконита белоустого) заливают водным раствором серной или уксусной кислоты, (оптимальная концентрация подбирается экспериментальным путем) и экстрагируют в батарейной системе. К полученному сернокислому экстракту добавляют раствор NaOH до слабокислой реакции. Затем к раствору прибавляют активированный уголь и перемешивают. Горячий раствор отфильтровывают от угля и к фильтру добавляют соду до получения рН 9-9,5. Щелочной раствор экстрагируют CHCl3 до отрицательной реакции на алкалоиды. Полученный хлороформный экстракт упаривают и хроматографируют через стеклянную колонку с сорбентом окиси алюминия, элюируя этилацетатом. Элюент после окиси алюминия упаривают, к остатку добавляют ацетон и оставляют в прохладном месте на 12 часов. Затем отфильтровывают осадок основания лаппаконитина. Основание лаппаконитина бромируют в спиртовом растворе HBr и получают технический лаппаконитин гидробромид, который однократно перекристаллизовывают в метаноле и получают фармакопейный лаппаконитин гидробромид.
Примеры выполнения способа.
1. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг, собранного в фазе до бутонизации, заливают 2% раствором серной кислоты в соотношении 1:10 и экстрагируют в батарейной системе из 4 реакторов со скоростью перемешивания 150 об/мин. Температура экстрагирования 20°С. Количество сливов - 4. Время экстракции составляет при первом сливе - 2 часа, при втором - 1,5 часа, при третьем - 1,5 часа, при четвертом сливе - 1 час. К полученному сернокислому экстракту в количестве 200 литров добавляют 4 литра 40% NaOH до слабокислой реакции. Затем к раствору добавляют 4 кг активированного угля, перемешивают 30 минут, при температуре 55°С. Горячий раствор отфильтровывают от угля и к фильтрату добавляют соду до получения рН 9. Щелочной раствор трижды экстрагируют CHCl3 до отрицательной реакции на алкалоиды. Получают 40 л хлороформного экстракта, который упаривают до 4 литров и хроматографируют через стеклянную колонку размером 0,27 м на 15 мм с сорбентом окиси алюминия 2 степени активности по Брокману, элюируя этилацетатом. Элюент в количестве 3-4 литра упаривают, к остатку добавляют ацетон и оставляют в прохладном месте на 12 часов. Затем отфильтровывают осадок основания лаппаконитина. Основание лаппаконитина бромируют в спиртовом растворе HBr до рН 2. Получают 42,1 г технического лаппаконитина гидробромида, который однократно перекристаллизовывают в метаноле и получают 37,9 г фармакопейного лаппаконитина гидробромида. Содержание лаппаконитина гидробромида составляет 99,4%. Выход 0,19% от массы сырья. Примеси - одно пятно дезацетиллаппаконитина (табл.1).
2. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг заливают 1% раствором серной кислоты и получают фармокопейный продукт лаппаконитина гидробромид по методике примера 1. Содержание лаппаконитина гидробромида составляет 98,6%. Выход 0,18% от массы сырья. Примеси - одно пятно дезацетиллаппаконитина.
3. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг заливают 3% раствором серной кислоты и получают лаппаконитина гидробромид по методике примера 1. Содержание лаппаконитина гидробромида составляет 99,3%. Выход 0,19% от массы сырья. Примеси - одно пятно дезацетиллаппаконитина. В данном методе при одинаковых параметрах получаемого продукта увеличен расход серной кислоты.
4. Траву аконита белоустого в количестве 20 кг заливают 5% раствором уксусной кислоты и получают лаппаконитина гидробромид по методике примера 1. При одинаковых параметрах получаемого конечного продукта с продуктом примера 1 последний метод хуже в случае обработки раствором уксусной кислоты с органолептической точки зрения, это приводит к добавочным расходам на монтаж вытяжного устройства.
Результаты проведенных работ по заявленному методу позволяют сделать вывод об увеличении минимального содержания лаппаконитина гидробромида в фармакопейном продукте с 96 до 99% и уменьшении примесных соединений с 3-х до одного.
Claims (5)
1. Способ получения лаппаконитина гидробромида, включающий экстракцию травы аконита белоустого 2-3%-ным водным раствором серной кислоты в соотношении 1:10, подщелачивание до слабокислой реакции, извлечение алкалоидов органическим растворителем, очищение активированным углем, хроматографирование на окиси алюминия, осаждение основания лаппаконитина ацетоном и бромирование в спиртовом растворе.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что трава аконита белоустого собрана в фазу до бутонизации.
3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что экстракцию растительного сырья проводят четырехкратно.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкалоиды извлекают органическим растворителем CHCl3.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что бромируют в спиртовом растворе до рН 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004127695/15A RU2295355C2 (ru) | 2004-09-17 | 2004-09-17 | Способ получения "лаппаконитина гидробромида" |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004127695/15A RU2295355C2 (ru) | 2004-09-17 | 2004-09-17 | Способ получения "лаппаконитина гидробромида" |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004127695A RU2004127695A (ru) | 2006-02-20 |
| RU2295355C2 true RU2295355C2 (ru) | 2007-03-20 |
Family
ID=36050795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004127695/15A RU2295355C2 (ru) | 2004-09-17 | 2004-09-17 | Способ получения "лаппаконитина гидробромида" |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2295355C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2646794C1 (ru) * | 2016-12-22 | 2018-03-07 | ООО "Завод "ТехноХимСинтез" | Способ получения лаппаконитин гидробромида |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU400598A1 (ru) * | 1971-02-16 | 1973-10-01 | Институт органической химии Киргизской ССР | В П Т БАвторыч-'^ьД С: 11; и г.- UJf] |
| SU1196004A1 (ru) * | 1984-04-11 | 1985-12-07 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Химии Растительных Веществ Ан Узсср | Способ получени лаппаконитина гидробромила |
| RU2040265C1 (ru) * | 1992-10-13 | 1995-07-25 | Институт химии растительных веществ АН Республики Узбекистан | Способ получения биологически активного экстракта |
| RU2123347C1 (ru) * | 1996-03-19 | 1998-12-20 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Способ получения лаппаконитина гидробромида |
-
2004
- 2004-09-17 RU RU2004127695/15A patent/RU2295355C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU400598A1 (ru) * | 1971-02-16 | 1973-10-01 | Институт органической химии Киргизской ССР | В П Т БАвторыч-'^ьД С: 11; и г.- UJf] |
| SU1196004A1 (ru) * | 1984-04-11 | 1985-12-07 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Химии Растительных Веществ Ан Узсср | Способ получени лаппаконитина гидробромила |
| RU2040265C1 (ru) * | 1992-10-13 | 1995-07-25 | Институт химии растительных веществ АН Республики Узбекистан | Способ получения биологически активного экстракта |
| RU2123347C1 (ru) * | 1996-03-19 | 1998-12-20 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Способ получения лаппаконитина гидробромида |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2646794C1 (ru) * | 2016-12-22 | 2018-03-07 | ООО "Завод "ТехноХимСинтез" | Способ получения лаппаконитин гидробромида |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004127695A (ru) | 2006-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK156069B (da) | Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf | |
| US20080262223A1 (en) | Isolation of Galanthamine From Biological Material | |
| CN104193760B (zh) | 一种利用奈马菌素发酵液提取奈马菌素粗品的方法 | |
| CN103360411A (zh) | 依维莫司结晶提纯方法 | |
| RU2295355C2 (ru) | Способ получения "лаппаконитина гидробромида" | |
| JP5166878B2 (ja) | 臭化水素酸ガランタミンの製造方法 | |
| CN108409561B (zh) | 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法 | |
| CN111004255A (zh) | 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 | |
| JP4087589B2 (ja) | カンプトテシンの製造方法 | |
| JP2009533432A (ja) | ナルコチンの精製方法 | |
| KR20190102899A (ko) | 아트로핀의 제조방법 | |
| CN115991636B (zh) | 一种从离子絮凝橡胶废水中提取白坚木皮醇的方法及白坚木皮醇 | |
| RU2192470C2 (ru) | Способ получения фузидиевой кислоты | |
| CN110862429A (zh) | 一种七叶皂苷钠的制备方法 | |
| RU2641967C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина | |
| KR20110122183A (ko) | 콜릴-ｌ-라이신의 제조방법 | |
| JP4136355B2 (ja) | カンプトテシンの製造方法 | |
| JP5419570B2 (ja) | ２−アセチルアミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）モルホリンの精製方法 | |
| CN1318438C (zh) | 鞣料云实素的制备方法 | |
| RU2676304C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида | |
| EA015973B1 (ru) | Способ селективного выделения, очистки и разделения моногидроксилированных 3,17-дикетостероидных соединений | |
| SU1668362A1 (ru) | Способ выделени ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ кедра | |
| RU2646794C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида | |
| CN118221697A (zh) | 一种从发酵液中提取纯化子囊霉素的方法 | |
| CN102212064A (zh) | 一种制备奎尼丁和辛可宁的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070918 |