RU2676304C1 - Способ получения лаппаконитин гидробромида - Google Patents
Способ получения лаппаконитин гидробромида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676304C1 RU2676304C1 RU2017134217A RU2017134217A RU2676304C1 RU 2676304 C1 RU2676304 C1 RU 2676304C1 RU 2017134217 A RU2017134217 A RU 2017134217A RU 2017134217 A RU2017134217 A RU 2017134217A RU 2676304 C1 RU2676304 C1 RU 2676304C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lappaconitine
- hydrobromide
- organic solvent
- lappaconitine hydrobromide
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- QUSPUZQKMRMVFL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QUSPUZQKMRMVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- NWBWCXBPKTTZNQ-UHFFFAOYSA-N (16S)-4-(N-Acetyl-anthraniloyloxy)-20-aethyl-1alpha,14alpha,16-trimethoxy-aconitan-8,9-diol Natural products C1CC(OC)C2(C3C4)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5(O)C6(O)C4C2N(CC)CC31OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O NWBWCXBPKTTZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- NWBWCXBPKTTZNQ-QOQRDJBUSA-N y4m5974f7z Chemical compound O([C@]12CN([C@@H]3[C@H]4[C@]5(O)[C@@]6(O)[C@@H](OC)[C@@H]([C@H](C5)OC)C[C@H]6[C@@]3([C@@H]1C4)[C@@H](OC)CC2)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1N=C(C)O NWBWCXBPKTTZNQ-QOQRDJBUSA-N 0.000 claims abstract description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 241000173529 Aconitum napellus Species 0.000 claims abstract description 18
- 229940023019 aconite Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 15
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 6
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 5
- 241001586439 Aconitum sinomontanum Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSUODASNSRJNCP-UHFFFAOYSA-N N-deacetyllappaconitine Natural products C1CC(OC)C2(C3C4)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5(O)C6(O)C4C2N(CC)CC31OC(=O)C1=CC=CC=C1N VSUODASNSRJNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 241000227129 Aconitum Species 0.000 description 2
- 241000173546 Aconitum septentrionale Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSUODASNSRJNCP-FPKFFUFFSA-N [(1S,2S,3S,4S,5R,6S,8S,9S,10R,13S,16S,17S)-11-ethyl-3,8-dihydroxy-4,6,16-trimethoxy-11-azahexacyclo[7.7.2.12,5.01,10.03,8.013,17]nonadecan-13-yl] 2-aminobenzoate Chemical compound CCN1C[C@@]2(CC[C@H](OC)[C@@]34[C@@H]5C[C@H]6[C@H](OC)[C@]5(O)[C@](O)(C[C@@H]6OC)[C@@H](C[C@H]23)[C@@H]14)OC(=O)c1ccccc1N VSUODASNSRJNCP-FPKFFUFFSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000002137 ultrasound extraction Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001105161 Aconitum leucostomum Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- -1 alkaloid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSUODASNSRJNCP-AQQNIKNUSA-N n-desacetyllappaconitine Chemical compound O([C@]12CN(C3[C@@H]4[C@]5(O)[C@@]6(O)[C@@H](OC)[C@@H]([C@H](C5)OC)CC6[C@@]3(C1C4)[C@@H](OC)CC2)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1N VSUODASNSRJNCP-AQQNIKNUSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/71—Ranunculaceae (Buttercup family), e.g. larkspur, hepatica, hydrastis, columbine or goldenseal
- A61K36/714—Aconitum (monkshood)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/02—Solvent extraction of solids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лаппаконитин гидробромида. Способ получения лаппаконитин гидробромида путем щелочной обработки 5% раствором соды измельченного растительного сырья, экстракции органическим растворителем, отгонки из экстракта органического растворителя, при этом в качестве растительного сырья используют корни аконита северного, в качестве органического растворителя - бензол, толуол или метил-трет-бутиловый эфир, остаток после отгонки растворителя обрабатывают спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида либо ацетоном или этанолом с последующим выделением лаппаконитина кристаллизацией, обработкой последнего спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с получением лаппаконитин гидробромида. Вышеописанный способ сокращает число стадий процесса и повышает выход и чистоту лаппаконитин гидробромида. 9 пр.
Description
Способ получения лаппаконитин гидробромида
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственных веществ из растительного сырья, и касается получения лаппаконитин гидробромида, используемого в медицинской практике как противовоспалительное, анальгезирующее, антиаритмическое средство. Источником лаппаконитин гидробромида являются растения рода Aconitum, из которых экстрагируют свободное основание лаппаконитин (с промежуточным выделением его или без выделения) с последующим переводом его в бромистоводородную соль -целевой продукт лаппаконитин гидробромид.
Известные способы экстракции лаппаконитина основаны на обработке вышеуказанного растительного сырья различными растворителями: метанолом (Marion L., Fonzer L., Wilkins C.K., Boca Jr and J.P., Sandberg F., Thorsen R., Linden E. // Can J. Chem. 1967. vol. 45, pp. 969-973); 80%-ным этанолом (Ross A., Pelletier S.W. // Tetrahedron. 1992, vol. 48, №7, pp. 1183-1192), 50-80% -ным ацетоном (RU 2123347 20.12.1998), дихлорэтаном (Платонова Т.Ф., Кузовков А.Д., Массагетов П.С. // ЖОХ. - 1958, с. 258-261); хлороформом (Усманова С.К., Тельнов В.А., Юнусов М.С., Абдуллаев Н.Д., Шретер А.И., Филиппова Г.Б. // ХПС. - 1987, с. 879-883.
Описан ряд технических решений, направленных на методы получения лаппаконитина, так предложен метод ультразвуковой экстракции лаппаконитина из A. sinomontanum (CN102617468 01.08.2012), метод выделения и очистки лаппаконитина из корней аконита ультразвуковой экстракцией с последующим использованием катионнообменной смолы (CN101967124 09.02.2011), метод получения лаппаконитина сверхкритической экстракцией CO2 из Aconitum sinomontanum (CN 102649776 29.08.2012).
В патентной литературе описан ряд технических решений, направленых на разработку оптимизации способов получения лаппаконитин гидробромида, как антиаритмического средства. В качестве растительного сырья используют траву или корни растений вида Aconitum (A.septentrionale, A. leucostomum), промежуточно выделяя лаппаконитин с последующим переводом его в гидробромид, используя различные схемы экстракции (RU 2123347 20.12.1998, RU 2295355 20.03.2007, RU 2012152604 20.06.2014, RU 2545799 04.26.2012), а также экстракцию в присутствии адсорбентов или минеральных солей, или окислов, или твердых органических кислот, или их солей, или углеводов, или мочевины при механической обработке (RU 2176919 20.12.2001). Имеется техническое решение, раскрывающее промышленный способ получения и очистки лаппаконитина гидробромида (RU 2518742 10.06.2014). Предложен также способ синтеза гидробромида лаппаконитина путем взаимодействия лаппаконитина и 1, 6-дибромгексана в диметилформамиде (CN 1923815 07.03.2007).
Как правило в приведенных выше технических решениях присутствуют следующие стадии: экстракция измельченного сухого растительного сырья органическим растворителем, упаривание полученного экстракта до полного удаления растворителя, подкисление остатка до кислой реакции, экстракция полученного кислого раствора не смешивающимся с водой органическим растворителем для удаления примесей неосновного характера, подщелачивание водного раствора до щелочной реакции, отделение выделяющегося лаппаконитина (фильтрованием или экстракцией), переведение основания лаппаконитина в гидробромид действием бромистоводородной кислоты, очистка до фармакопейной чистоты гидробромида лаппаконитина кристаллизацией из спирта. В некоторых случаях дополнительно используют колоночную хроматографию на окиси алюминия для доочистки основной массы основания лаппаконитина или объединенных маточников. К недостаткам такого рода способов относится многостадийность процесса, наличие агрессивных средств, большой расход растворителей, энергоемкость процесса.
Имеются технические решения, описывающие получение лаппаконитин гидробромида, где на первом этапе проводится щелочная обработка сырья с целью перевода солей алкалоидов в свободные основания, так предложен процесс получения лаппаконитин гидробромида из корней аконита, включающий на первом этапе обработку корней аконита (A. sinomontanum) гидроксидом натрия (CN 103360311 23.10.2013). Способ включает следующие этапы: измельчение корней аконита, подщелачивание с помощью гидроксида натрия до pH 10, экстракция смесью метилового и этилового спирта (v/v 2:1) в течение 5 часов при нагревании 40-50°С с получением неочищенного экстракта; проведение кислотной обработки упаренного экстракта 2% соляной кислотой, подщелачивание до pH5 и удаление слабоосновных примесей, подщелачивание до pH 9, отделение выпавших алкалоидов, сушка, растворение в спирте, пропускание через окись алюминия для осветления раствора, кристаллизация с выделением лаппаконитина, перекристаллизация, обработка бромистоводородной кислотой с получением лаппаконитин гидробромида. К недостатку метода относится использование токсичного метанола, наличие агрессивных сред. Нагревание в спиртах при наличии щелочи повышает вероятность гидролиза лаппаконитина до N-дезацетиллаппаконитина.
Наиболее близким к заявленному является способ получения лаппаконитина из корней аконита с помощью низкокипящего комбинированного органического растворителя (CN 103819404A 28.05.2014), включающий щелочную обработку 3-5% раствором щелочи (соды) измельченных корней аконита (A. sinomontanum) с последующей экстракцией методом настаивания в течении 2-3 дней при соотношении сырье-экстрагент 1:4, повторной экстракции в течении 1-2 дней при соотношении сырье-экстрагент 1:3, где в качестве экстрагента используется комбинация низкокипящих органических растворителей - хлористый метилен (или хлороформ): ацетон: метанол: этил ацетат, с последующей
отгонкой растворителей, кристаллизацией суммы алкалоидов из спирта. Дальнейшая обработка включает растворение алкалоидов в кислоте (серная, соляная, азотная и т.д.); фильтрование, подщелачивание раствора до рН 7.5-8 и отделение суммы алкалоидов фильтрованием; растворение их в хлороформе (ацетоне, этилацетате, неполярных растворителях) и обесцвечивание раствора пропусканием через окись алюминия, отгонка растворителя с получением суммы N-дезацетиллаппаконитина и лаппаконитина в соотношении 1:2 и последующее ацилирование хлористым ацетилом в присутствии триэтиламина и диметиламинопиридина с целью повышения выхода лаппаконитина. К недостаткам метода относится необходимость хроматографирования для отделения окрашенных примесей, а также использование кислых сред, что приводит к получению большого количества N-дезацетиллаппаконитина, образующегося вследствии гидролиза лаппаконитина.
Задача, на решение которой направлено заявленное изобретение, заключается в увеличении выхода лаппаконитин гидробромида и сокращении числа стадий процесса.
Поставленная задача достигается разработкой способа получения лаппаконитин гидробромида, основанного на щелочной обработке корней аконита северного (A. Septentrionale) с последующей экстракцией бензолом, толуолом или метил-трет-бутиловым эфиром, что, за счет большей избирательности растворителей, позволяет сократить число стадий процесса и повысить выход.
Сущность заявленного технического решения состоит в следующем: измельченное растительное сырье обрабатывают 5% раствором соды и экстрагируют бензолом, толуолом или метил-трет-бутиловым эфиром (5-6 кратно). Из экстракта отгоняют растворитель и обрабатывают остаток спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида, либо ацетоном или этанолом с последующим выделением лаппаконитина кристаллизацией и переводом его в лаппаконитин гидробромид обработкой спиртовым раствором бромистоводородной кислоты.
Использование предлагаемого способа в сравнении с известным обеспечивает следующие преимущества:
сокращение числа стадий процесса, что достигается использованием на стадии экстракции более избирательного экстрагента - бензола, толуола или
метил-трет-бутилового эфира и повышение выхода как промежуточного продукта - лаппаконитина, так и лаппаконитин гидробромида.
Применение более избирательных экстрагентов позволяет получить слабо окрашенные экстракты с меньшим содержанием сопутствующих веществ, не проводить подкисление и извлечение балластных веществ, что в конечном итоге приводит к сокращению длительности процесса за счет сокращения числа стадий без снижения качества, а также повышает выход за счет снижения потерь, связанных со стадией удаления балластных веществ. Фармакопейная чистота (95%) может быть достигнута однократной перекристаллизацией.
Отсутствие стадии подкисления снижает риск гидролиза лаппаконитина до N-дезацетиллаппаконитина и коррозии аппаратуры.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Образец 1
Пример 1.
Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали бензолом методом настаивания в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 6-кратно (1×250 мл, 5×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли бензол, к остатку приливали 5 мл ацетона и оставляли на 12 часов для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (2 мл). Получили 0.616 г технического лаппаконитина с чистотой 87.0% по данным ВЭЖХ, который перекристаллизовывали из этанола. Получили 0.469 г лаппаконитина с чистотой 92% по данным ВЭЖХ. Лаппаконитин переводили в лаппаконитин гидробромид обработкой 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты с последующей выдержкой в течение 5 час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.467 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 96,5% по данным ВЭЖХ
Пример 2
Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали бензолом методом настаивания в течение 48 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 5-кратно (1×250 мл, 4×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли бензол, к остатку приливали 5 мл этанола и оставляли на 12 часов для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (2 мл). Получили 0.539 г технического лаппаконитина с чистотой 90.1% по данным ВЭЖХ. Лаппаконитин далее переводили в лаппаконитин гидробромид как описано в примере 1. Получили 0.548 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 95% по данным ВЭЖХ
Пример 3
Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали бензолом в аппарате Сокслета в течение 48 часов. Полученный экстракт фильтровали, упаривали. К остатку приливали 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты и выдерживали в течение 5 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.632 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 90.1% по данным ВЭЖХ.
Пример 4
Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали толуолом методом настаивания в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 6-кратно (1×250 мл, 5×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли толуол, к остатку прибавляли 5 мл этанола и выдерживали в течение 5 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.543 г технического лаппаконитина с чистотой 92.0% по данным ВЭЖХ. Лаппаконитин далее переводили в лаппаконитин гидробромид как описано в примере 1. Получили 0.552 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 96% по данным ВЭЖХ
Пример 5
Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды в течение 1 часа. Влажные корни экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 6-кратно (1×250 мл, 5×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли метил-третбутиловый эфир, к остатку приливали 5 мл ацетона и оставляли на 12 часов для кристаллизации. Выпавший лаппаконитин отфильтровывали, промывали минимальным количеством ацетона (2 мл). Получили 0.519 г технического лаппаконитина с чистотой 86.6% по данным ВЭЖХ. Лаппаконитин далее переводили в лаппаконитин гидробромид как описано в примере 1. Получили 0.516 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 90.5% по данным ВЭЖХ
Образец 2
Пример 6
Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали бензолом методом настаивания в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 6-кратно (1×250 мл, 5×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли бензол, к остатку приливали 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты и выдерживали в течение 5 час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.696 г технического лаппаконитин гидробромида с чистотой 93.6% по данным ВЭЖХ.
Пример 7
Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали бензолом при перемешивании в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 5-кратно (1×250 мл, 4×200 мл) Из объединенных экстрактов отгоняли бензол, к остатку приливали 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты и выдерживали в течение 5 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, растворяли при нагревании в этаноле в соотношении 1:30. Горячий раствор фильтровали, упаривали до 
объема и выдерживали в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.693 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 95.3% по данным ВЭЖХ.
Пример 8
Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали толуолом методом настаивания в течение 5 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 6-кратно (1×250 мл, 5×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли толуол, к остатку прибавляли 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты и выдерживали в течение 5 час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.679 г лаппаконитин гидробромида с чистотой 95.0% по данным ВЭЖХ
Пример 9
Смачивали 50 г измельченных корней аконита северного 5%-ным раствором соды, выдерживали в течение 2 часов. Влажные корни экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром методом настаивания в течение 12 часов при комнатной температуре. Операцию повторяли 5-кратно (1×250 мл, 4×200 мл). Объединенные экстракты фильтровали, отгоняли растворитель, к остатку приливали 5 мл 5% спиртового раствора бромистоводородной кислоты и выдерживали в течение 5 час. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством этанола (3 мл). Получили 0.681 г технического лаппаконитин гидробромида с чистотой 94.7% по данным ВЭЖХ.
Claims (1)
- Способ получения лаппаконитин гидробромида путем щелочной обработки 5% раствором соды измельченного растительного сырья, экстракции органическим растворителем, отгонки из экстракта органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве растительного сырья используют корни аконита северного, в качестве органического растворителя - бензол, толуол или метил-трет-бутиловый эфир, остаток после отгонки растворителя обрабатывают спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида либо ацетоном или этанолом с последующим выделением лаппаконитина кристаллизацией, обработкой последнего спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с получением лаппаконитин гидробромида.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017134217A RU2676304C1 (ru) | 2017-10-02 | 2017-10-02 | Способ получения лаппаконитин гидробромида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017134217A RU2676304C1 (ru) | 2017-10-02 | 2017-10-02 | Способ получения лаппаконитин гидробромида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2676304C1 true RU2676304C1 (ru) | 2018-12-27 |
Family
ID=64753568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017134217A RU2676304C1 (ru) | 2017-10-02 | 2017-10-02 | Способ получения лаппаконитин гидробромида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2676304C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2039568C1 (ru) * | 1992-08-25 | 1995-07-20 | Институт химии растительных веществ АН Республики Узбекистан | Способ получения средства, обладающего антиаритмическим действием |
| RU2123347C1 (ru) * | 1996-03-19 | 1998-12-20 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Способ получения лаппаконитина гидробромида |
| CN103819404A (zh) * | 2014-03-15 | 2014-05-28 | 湖北博瑞生物科技有限公司 | 一种高效节能的高乌甲素提取工艺 |
| RU2545799C2 (ru) * | 2012-12-06 | 2015-04-10 | Закрытое акционерное общество Научный Центр "ФармВИЛАР" | Способ получения лаппаконитина гидробромида (варианты) |
-
2017
- 2017-10-02 RU RU2017134217A patent/RU2676304C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2039568C1 (ru) * | 1992-08-25 | 1995-07-20 | Институт химии растительных веществ АН Республики Узбекистан | Способ получения средства, обладающего антиаритмическим действием |
| RU2123347C1 (ru) * | 1996-03-19 | 1998-12-20 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Способ получения лаппаконитина гидробромида |
| RU2545799C2 (ru) * | 2012-12-06 | 2015-04-10 | Закрытое акционерное общество Научный Центр "ФармВИЛАР" | Способ получения лаппаконитина гидробромида (варианты) |
| CN103819404A (zh) * | 2014-03-15 | 2014-05-28 | 湖北博瑞生物科技有限公司 | 一种高效节能的高乌甲素提取工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU628822A3 (ru) | Способ получени хлоргидрата 4 -эпи-6 оксиадриамицина | |
| RU2676304C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида | |
| JP4104576B2 (ja) | ジアセチルレインの精製方法 | |
| RU2123347C1 (ru) | Способ получения лаппаконитина гидробромида | |
| JP2007031434A (ja) | ストレプトグラミン誘導体 | |
| RU2333916C1 (ru) | Способ получения бетулоновой кислоты | |
| RU2707043C1 (ru) | Способ получения гербицида имазамокса | |
| RU2545799C2 (ru) | Способ получения лаппаконитина гидробромида (варианты) | |
| US3553236A (en) | Psoralene and isopsoralene, process for their isolation and separation | |
| US2534250A (en) | Process of isolating quercitrin | |
| RU2629770C1 (ru) | Способ получения дигидрокверцетина из древесины лиственницы сибирской | |
| RU2641967C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина | |
| RU2490273C1 (ru) | Способ получения метилфеофорбида (а) | |
| RU2658426C1 (ru) | Способ получения никотинамидадениндинуклеотида (над) | |
| RU2078579C1 (ru) | Способ получения маннита из бурых водорослей | |
| RU2270201C1 (ru) | Способ получения бетулина | |
| SU607549A3 (ru) | Способ получени производных карбалкокситиоуреидобензола | |
| JPS621396B2 (ru) | ||
| RU2067111C1 (ru) | Способ получения госсипола из сырого черного хлопкового масла | |
| RU2646794C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида | |
| JP2009007257A (ja) | ケルセチン含有植物材料を用いたケルセチンスルホン酸の製造方法 | |
| JP2009533432A (ja) | ナルコチンの精製方法 | |
| JP2757342B2 (ja) | イソインドリノン誘導体及びこれを有効成分とする子宮頚癌細胞の殺細胞剤並びにその製造方法 | |
| RU2659783C1 (ru) | Способ получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолина хлоргидрата, гидрата | |
| CN107686439A (zh) | 一种alk抑制剂的关键中间体的制备方法 |