RU2646794C1 - Способ получения лаппаконитин гидробромида - Google Patents
Способ получения лаппаконитин гидробромида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646794C1 RU2646794C1 RU2016150808A RU2016150808A RU2646794C1 RU 2646794 C1 RU2646794 C1 RU 2646794C1 RU 2016150808 A RU2016150808 A RU 2016150808A RU 2016150808 A RU2016150808 A RU 2016150808A RU 2646794 C1 RU2646794 C1 RU 2646794C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- extraction
- lappaconitine hydrobromide
- hydrobromide
- solution
- roots
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/71—Ranunculaceae (Buttercup family), e.g. larkspur, hepatica, hydrastis, columbine or goldenseal
- A61K36/714—Aconitum (monkshood)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/02—Solvent extraction of solids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения лаппаконитин гидробромида путем экстракции измельченных корней аконита северного (Aconitum septentrionale) 70-80%-ным по объему водным раствором ацетона с удалением примесей не алкалоидного происхождения из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, подщелачивания, выделения алкалоидов из щелочного раствора экстракцией дихлорэтаном, обработкой упаренного остатка спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида, согласно изобретению измельченное сырье предварительно смешивают с водой в весовом соотношении 1:(0,6-1) и перемешивают до получения однородного состояния, а экстракцию сырья проводят в шнековом экстракторе непрерывного действия. Изобретение позволяет сократить длительность процесса экстракции корней аконита северного (Aconitum septentrionale) для получения лаппаконитин гидробромида, а также увеличить выход целевого продукта. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к технологии экстрагирования растительного сырья - корней аконита северного (Aconitum septentrionale) с целью получения лаппаконитина гидробромид, используемого в медицине.
Известны способы получения лаппаконитина гидробромид (аллапинина) из травы или корней аконита белоустого, аконита северного.
Сырье (трава аконита белоустого) заливают водным раствором серной или уксусной кислоты и экстрагируют в батарейной системе. К полученному сернокислому экстракту добавляют раствор NaOH до слабокислой реакции, к раствору прибавляют активированный уголь, горячий раствор отфильтровывают от угля, к фильтрату добавляют соду до получения рН 9-9,5, щелочной раствор экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт упаривают и хроматографируют через стеклянную колонку с сорбентом окиси алюминия, элюируя этилацетатом. Элюент упаривают, к остатку добавляют ацетон и оставляют в прохладном месте на 12 ч. Затем отфильтровывают осадок основания лаппаконитина, обработкой последнего спиртовым раствором бромистоводородной кислоты получают технический лаппаконитина гидробромид, который однократно перекристаллизовывают в метаноле и получают фармакопейный лаппаконитин гидробромид [RU 2295355, 20.02.2006].
Известен также способ получения лаппаконитина гидробромид [RU 2545799, 20.06.2014], который осуществляется экстракцией корней или травы аконита белоустого (Aconitum leucostomum) или корней или травы аконита северного (Aconitum septentrionale) хлористым метиленом в аппарате для непрерывной экстракции с последующей очисткой от примесей методом флэш-хроматографии (вариант 1), или экстракцией растительного сырья полярным органическим растворителем с последующим удалением из экстракта полярного органического растворителя (вариант 2), подщелачиванием и экстракцией полученного остатка хлористым метиленом с последующей очисткой экстракта методом флэш-хроматографии. В качестве сорбента для флэш-хроматографии используют окись алюминия или силикагель. При этом адсорбированные алкалоиды элюируют органическим растворителем, таким как ацетон или этилацетат. Полученный этилацетатный раствор основания лаппаконитина упаривают, растворяют в ацетоне и ацетоновый раствор основания лаппаконитина обрабатывают раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне, получают лаппаконитина гидробромид и однократной перекристаллизацией из этанола получают лаппаконитина гидробромид фармакопейной чистоты. Недостатком метода является необходимость использования флэш-хроматографии и подбора условий хроматографирования для каждой партии сырья.
Известен способ механохимической экстракции биологически активных веществ [RU 2176919, 20.12.2001] измельчением растительного сырья в присутствии адсорбентов или минеральных солей, или окислов или твердых органических кислот, или их солей, или углеводов, или мочевины, при механической обработке воздействующими шарами при ускорении 80-800 м/с2. Основными недостатками способа являются: многостадийный, трудно поддающийся механизации с точки зрения технологии непрерывности экстракции процесс, требующий большого количества ручного труда, и необходимость утилизации сорбентов.
Известен способ получения лаппаконитина гидробромид (аллапинина) [RU 2039568, 20.07.1995] путем 8-кратной экстракции корневищ аконита северного органическим растворителем, упариванием объединенного экстракта, растворением осадка алкалоидов в растворе серной кислоты, промыванием их органическим растворителем, подщелачиванием до рН 9, извлечением суммы алкалоидов хлороформом, упариванием, обработкой сухого остатка спиртом этиловым, обработкой выпавшего осадка 5% раствором бромистоводородной кислоты до рН 3, промывкой и перекристаллизацией выпавшего в осадок лаппаконитина гидробромид (аллапинина). Основными недостатками данного способа является большая продолжительность процесса экстракции методом настаивания - 56 ч.
Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и полученному результату является способ получения лаппаконитина гидробромид [RU 2123347, 20.12.1998] путем экстракции корней или травы аконита северного (Aconitum septentrionale) или корней или травы аконита белоустого (Aconitum leucostomum) 50-80%-ным по объему водным раствором ацетона, упаривания экстракта, обработки его водным раствором серной кислоты с удалением примесей из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, подщелачивания, извлечения алкалоидов из щелочного раствора 3-кратной экстракцией дихлорэтаном или этилацетатом; при обработке упаренного остатка ацетоном выделяют лаппаконитин, обработкой упаренного остатка спиртовым раствором бромистоводородной кислоты получают лаппаконитина гидробромид. Недостатком способа является низкая производительность процесса экстракции, обусловленная большой продолжительностью процесса экстракции (28 ч), ведением технологического процесса экстракции растительного сырья в периодическом режиме и большой расход растворителя.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в повышении производительности процесса экстракции корней аконита северного (Aconitum septentrionale) для получения лаппаконитина гидробромид.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения лаппаконитина гидробромид путем экстракции измельченных корней аконита северного (Aconitum septentrionale) 70-80%-ным по объему водным раствором ацетона с удалением примесей не алкалоидного происхождения из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, подщелачивания, выделения алкалоидов из щелочного раствора экстракцией дихлорэтаном, обработки упаренного остатка спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида, при этом измельченное сырье предварительно смачивают водой в весовом соотношении 1:(0,6-1) и перемешивают до получения однородного состояния. Экстракцию сырья проводят в шнековом экстракторе непрерывного действия. В качестве экстрактора непрерывного действия использовался лабораторный экстрактор вертикальный шнековый колонный ЭВК-500/1 [RU 2131757, 20.06.1999], предназначенный для непрерывного производства водных, водно-ферментных и водно-спиртовых экстрактов из сухого растительного сырья (сухие измельченные: трава, цветы, корни, кора, "лепесткованные" ягоды).
Для получения данных по непрерывной экстракции после запуска в колонну фиксированного количества сырья в колонну через подающий шнек запускалась метка, представляющая собой полоски полиэтиленовой пленки размерами 6×25 мм. Контроль выхода метки осуществлялся визуально.
Предварительное смачивание сухого сырья способствует равномерному прохождению экстрагента через сырье, устраняет склонность к образованию плохо проницаемых для экстрагента участков, мелкие фракции и пыль гранулируются и не создают неудобства при загрузке сырья в экстрактор и выгрузке шрота, предотвращается наблюдающееся в случае использования сухого сырья заклинивание шнека в результате набухания сырья. Проведение экстракции в непрерывном режиме с предварительным смачиванием сырья улучшает процесс экстракции и производительность процесса.
Изобретение иллюстрируется примерами
Пример 1
Измельченные корни аконита северного в количестве 1,5 кг замачивали в 1,5 л воды. Экстракция в экстракторе ЭВК-500/1 непрерывного действия производились 80% водным ацетоном согласно описанному выше. Скорость подачи экстрагента - 0,6 л/ч. Время экстракции - 19 ч. Количество затраченного экстрагента (80% водного ацетона) - 11 л. Количество полученного экстракта - 9,85 л. Ацетон отгоняли, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 1,0 л дихлорэтана для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9 и 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном порциями по 3,0 л, сушили сернокислым натрием, упаривали, к остатку прибавляли 100 мл ацетона и оставляли для кристаллизации. Выпавший осадок (лаппаконитин) отфильтровывали, промывали минимальным количеством охлажденного ацетона. Получили 14,2 г. Полученный лаппаконитин обрабатывали 5% спиртовым раствором HBr до рН 2, с получением 14,2 г технического лаппаконитина гидробромид, который однократно перекристаллизован в метаноле. Получили 12,9 г лаппаконитина гидробромид. Выход технического лаппаконитина гидробромида 0,86% от массы сырья.
Пример 2
Из 1,2 кг корней аконита северного, соотношение замачивания корни : вода 1:1 при времени экстракции – 20,5 ч и расходе экстрагента - 10,25 л, получено экстракта - 8,6 л. Ацетон отгоняли, водный остаток подкисляли 3% серной кислотой до рН 3, однократно экстрагировали 1,0 л дихлорэтана для удаления балластных веществ, кислый водный раствор подщелачивали насыщенным раствором соды до рН 8-9 и 5-кратно экстрагировали дихлорэтаном порциями по 3,0 л, сушили сернокислым натрием, упаривали, к остатку прибавляли 5%-ный спиртовый раствор HBr до рН 3, выдерживали в течение 10 ч при комнатной температуре и отфильтровывали 28,1 г технического лаппаконитина гидробромид (аллапинина). Расход экстрагента - 70% водного ацетона 8,7 л/кг. Выход технического лаппаконитина гидробромид 2,3% от массы сырья.
Пример 3
Сырье 1,75 кг корней аконита северного замачивалось в 1,05 л воды, экстрагент 70% водный ацетон. Скорость подачи экстрагента 0,5 л/ч.
Время экстракции 28 ч, расход экстрагента - 14 л, получено экстракта 11 л. Лаппаконитин основание из экстракта выделяли как описано в примере 1. Выпавший осадок обработали 5% раствором бромистоводородной кислоты в этиловом спирте до рН 3, выдерживали в течение 10 ч при комнатной температуре и отфильтровали, получили 24,5 г технического лаппаконитина гидробромид.
Выход технического лаппаконитина гидробромид - 1,4%.
Из приведенных примеров видно, что заявляемый способ позволяет получить повышенный выход целевого продукта при уменьшении расхода экстрагента и сокращении сроков технологического цикла. Отличие выходов технического лаппаконитина гидробромид объясняется различным содержанием алкалоидов в исходном сырье.
Claims (1)
- Способ получения лаппаконитин гидробромида путем экстракции измельченных корней аконита северного (Aconitum septentrionale) 70-80%-ным по объему водным раствором ацетона с удалением примесей не алкалоидного происхождения из упаренного и подкисленного экстракта однократной обработкой дихлорэтаном, подщелачивания, выделения алкалоидов из щелочного раствора экстракцией дихлорэтаном, обработкой упаренного остатка спиртовым раствором бромистоводородной кислоты с выделением лаппаконитин гидробромида, отличающийся тем, что измельченное сырье предварительно смешивают с водой в весовом соотношении 1:(0,6-1) и перемешивают до получения однородного состояния, а экстракцию сырья проводят в шнековом экстракторе непрерывного действия.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016150808A RU2646794C1 (ru) | 2016-12-22 | 2016-12-22 | Способ получения лаппаконитин гидробромида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016150808A RU2646794C1 (ru) | 2016-12-22 | 2016-12-22 | Способ получения лаппаконитин гидробромида |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017140579A Division RU2017140579A (ru) | 2017-11-21 | 2017-11-21 | Способ получения лаппаконитина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2646794C1 true RU2646794C1 (ru) | 2018-03-07 |
Family
ID=61568384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016150808A RU2646794C1 (ru) | 2016-12-22 | 2016-12-22 | Способ получения лаппаконитин гидробромида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2646794C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2123347C1 (ru) * | 1996-03-19 | 1998-12-20 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Способ получения лаппаконитина гидробромида |
| RU2295355C2 (ru) * | 2004-09-17 | 2007-03-20 | Геннадий Инджитаевич Тугунтаев | Способ получения "лаппаконитина гидробромида" |
| CN102617468A (zh) * | 2012-03-07 | 2012-08-01 | 西北师范大学 | 一种超声辅助提取高乌甲素的方法 |
| RU2518742C2 (ru) * | 2012-03-15 | 2014-06-10 | Закрытое акционерное общество "Фармцентр ВИЛАР" | Способ промышленного получения аллапинина |
-
2016
- 2016-12-22 RU RU2016150808A patent/RU2646794C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2123347C1 (ru) * | 1996-03-19 | 1998-12-20 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Способ получения лаппаконитина гидробромида |
| RU2295355C2 (ru) * | 2004-09-17 | 2007-03-20 | Геннадий Инджитаевич Тугунтаев | Способ получения "лаппаконитина гидробромида" |
| CN102617468A (zh) * | 2012-03-07 | 2012-08-01 | 西北师范大学 | 一种超声辅助提取高乌甲素的方法 |
| RU2518742C2 (ru) * | 2012-03-15 | 2014-06-10 | Закрытое акционерное общество "Фармцентр ВИЛАР" | Способ промышленного получения аллапинина |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЖАРЫЛГАСИНА Г.Т. "Современные способы выделения алкалоидов из растительного сырья". Фармацевтический бюллетень. Казахстан, 2014, N 3-4, с. 105-122. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101584671B (zh) | 一种头孢西酮钠药物粉针剂以及头孢西酮钠原料药的合成方法 | |
| CN107474088B (zh) | 一种用于多杀菌素工业化大生产的提取工艺 | |
| CN104045671A (zh) | 一种从苹果根皮中提取纯化根皮苷的方法 | |
| CN110734467B (zh) | 一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法 | |
| CN101139321B (zh) | 一种采用阳离子交换树脂分离纯化荷叶碱的方法 | |
| RU2646794C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида | |
| CN115703740A (zh) | 一种草乌甲素的制备方法 | |
| CN111171096B (zh) | 一种多杀菌素的提取方法 | |
| RU2308267C1 (ru) | Способ выделения биологически активных изомеров дигидрокверцетина | |
| CN106336411B (zh) | Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途 | |
| CN108558645B (zh) | 从栀子中提取藏红花素的方法 | |
| CN107382854B (zh) | 一种高纯度盐酸莫西沙星杂质i的制备方法 | |
| CN107602642B (zh) | 一种从红花籽中提取纯化络石苷的方法 | |
| CN107056872B (zh) | 玉叶金花苷酸甲酯的快速提取方法 | |
| CN111253221A (zh) | 一种大麻二酚分离纯化的方法 | |
| RU2676304C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида | |
| RU2196600C2 (ru) | Способ получения гликозида, обладающего кардиотоническим действием | |
| BG67483B1 (bg) | Метод за изолиране на цитизин | |
| RU2641967C1 (ru) | Способ получения лаппаконитин гидробромида и лаппаконитина | |
| RU2045272C1 (ru) | Способ получения лютеолина | |
| CN109232548B (zh) | 一种从檀香叶中提取高纯牡荆素和异牡荆素的方法 | |
| RU2295355C2 (ru) | Способ получения "лаппаконитина гидробромида" | |
| RU2644674C1 (ru) | Способ получения 3,3',3'',3'''-(3,8,13,17-тетраметилпорфирин-2,7,12,18-тетраил) тетрапропионовой кислоты (копропорфирина) | |
| RU2186069C1 (ru) | Способ получения технического дигоксина | |
| EP4190780A1 (en) | Method for extracting mupirocin |