CN110734467B - 一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法 - Google Patents

一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法，包括，往多杀霉素发酵液中加入碱调pH大于8，沉淀后固液分离，得滤渣；将滤渣溶于水中，加入酸调pH小于5，过滤后浓缩，得浓缩液；往浓缩液中加入有机溶剂进行萃取处理，收集有机层后加入活性炭脱色，得萃取脱色液；往萃取脱色液中加入酸液进行反萃取处理，收集水层后加入活性炭脱色，得反萃脱色液；往反萃脱色液中加碱结晶，分离得到多杀霉素粗品。本发明的方法综合采用板框过滤、陶瓷膜过滤、萃取、洗涤、脱色、反萃取、脱色和结晶技术，工艺周期短，不加热，溶剂使用少，去除杂质效率高，工艺操作简便，成本低廉，适合工业化生产多杀菌素。

Description

一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法
技术领域
本发明属于生物药物的提纯技术领域，具体涉及一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法。
背景技术
多杀霉素，又名多杀菌素(Spinosad)，是在多刺甘蔗多孢菌(Saccharopolysporaspinosa)发酵液中提取的一种大环内酯类无公害高效生物杀虫剂。产生多杀菌素的亲本菌株土壤放线菌多刺甘蔗多孢菌(Saccharopolyspora spinosaMetrz&Yao)最初分离自加勒比的一个废弃的酿酒场；美国陶氏益农公司(现为陶氏农业科学公司)的研究者发现，该菌可以产生杀虫活性非常高的化合物，实用化的产品是spinosyn A和spinosyn D的混合物，故称其为Spinosad。
多杀霉素的作用方式新颖，可以持续激活靶标昆虫乙酰胆碱烟碱型受体，但是其结合位点不同于烟碱和吡虫啉；多杀霉素也可以影响GABA受体，但作用机制不清。目前，还不知道多杀霉素是否与其他类型的杀虫剂有交叉抗性。这些化合物可以引起靶标植食性昆虫如毛虫、潜叶虫、蓟马、和食叶性甲虫迅速死亡，尽管管理部门强烈要求在抗性未出现时使用，该化合物的中度残留活性降低了抗性和群发生的可能性。当以12-150g/hm应用时，未发现有药害。
现有技术中，多杀霉素的提取方法，多采用加助滤剂、高温加热或离心预处理发酵液(如公开号为CN107474088A、CN109628530A和CN101906124B的中国专利)，或者加诸如丙酮等有机溶剂萃取，或者含溶剂情况下大孔树脂吸附等常规手法分离纯化多杀菌素(如公开号为CN107474088A、CN109628530A、CN109929004N和CN104059117A的中国专利)，在上述方法中，用到加热会对多杀菌素造成破坏，用溶剂萃取和树脂分离的方法，则由于溶剂使用量过大存在安全风险，且周期长，成本高。
鉴于此，有必要提供一种高效简便且成本低廉的提取纯化多杀霉素的方法。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法。
本发明采用如下技术方案：
一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)往多杀霉素发酵液中加入碱调pH大于8，沉淀后固液分离，得滤渣；
(2)将滤渣溶于水中，加入酸调pH小于5，过滤后浓缩，得浓缩液；
(3)往浓缩液中加入有机溶剂进行萃取处理，收集有机层后加入活性炭脱色，得萃取脱色液；
(4)往萃取脱色液中加入酸液进行反萃取处理，收集水层后加入活性炭脱色，得反萃脱色液；
(5)往反萃脱色液中加碱结晶，分离得到多杀霉素粗品。
本发明巧妙利用多杀菌素的特点，在不同步骤中去除不同杂质，整个工艺周期短，不加热，溶剂使用量少，去除杂质效率高，可制得色谱纯度在90％以上的多杀霉素。
以下对各步骤做进一步解释说明。
步骤(1)中，所述碱的加入量为调节pH为8.0-13.0，所述碱选自氢氧化钠、氨水、碳酸氢钠和碳酸氢铵中的一种或多种。
优选地，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠和/或氨水。
步骤(2)中，所述滤渣与水的体积比为1：5-10。
步骤(2)中，所述酸的加入量为调节pH为1.0-5.0，所述酸为盐酸、醋酸、磷酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸和酒石酸中的一种或多种，优选为盐酸、醋酸和磷酸中的一种。
步骤(2)中，所述过滤采用孔径为0.01-0.1μm的陶瓷膜进行。
步骤(2)中，所述浓缩采用孔径为100-200Da的纳滤膜进行，优选地所述浓缩液的体积为多杀霉素发酵液体积的1/3-1/2倍。
步骤(3)中，所述有机溶剂为中等极性或弱极性有机溶剂，具体为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基丙酮、庚烷、正己烷和甲苯中的一种或多种。
步骤(3)中，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯或乙酸丁酯。
步骤(4)中，所述酸液为草酸、醋酸、磷酸和酒石酸中的一种的水溶液，优选为草酸水溶液。
详细地，在步骤(3)和(4)中，所述活性炭的加入量为0.1-1wt％，优选为0.1-0.5wt％。
步骤5)中，所述碱的加入量为调节pH为8.0-13.0，所述碱为氢氧化钠或氨水。
进一步地，本发明的提取纯化多杀霉素的方法还包括重结晶，所述重结晶具体为，往所述多杀霉素粗品中加入能与水混溶的有机溶剂，过滤后往滤液中滴加水二次结晶，分离后干燥，即得多杀霉素。
优选地，在上述重结晶过程中，所述有机溶剂的加入量体积为所述多杀霉素粗品的1-3倍，且所述混合溶剂为乙醇或丙酮。
在一个优选实施例中，所述从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法，包括以下步骤：
(1)往多杀霉素发酵液中加入氢氧化钠或氨水，调pH为8-13，沉淀后板框过滤，得滤渣；
(2)将滤渣溶于5-10倍体积的水中，加入盐酸或草酸，调pH为1-5，采用孔径为0.01-0.1μm的陶瓷膜过滤后用多杀霉素发酵液3-5倍体积的水循环洗涤，收集滤液后用孔径为100-200Da的纳滤膜浓缩至体积为多杀霉素发酵液体积的1/3-1/2倍，得浓缩液；
(3)往浓缩液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯萃取，收集有机层后加入0.1-0.5wt％活性炭脱色，得萃取脱色液；
(4)往萃取脱色液中加入草酸或醋酸水溶液反萃取，收集水层后加入0.1-0.5wt％活性炭脱色，得反萃脱色液；
(5)往反萃脱色液中加入氢氧化钠或氨水，调pH为8-13，分离得到多杀霉素粗品；
(6)往所述多杀霉素粗品中加入1-3倍体积的乙醇或丙酮，充分溶解后过滤，往滤液中滴加水二次结晶，分离后烘干，即得多杀霉素。
本发明的优点：
(1)本发明巧妙利用多杀霉素的特点，通过碱性条件过滤，去除大量色素和蛋白；溶解后通过陶瓷膜根据分子量和孔径选择性的再次去除部分杂质；纳滤收浓后溶剂萃取，去除大部分水溶性杂质，同时，因为物料收浓，溶剂用量大大减少，进而减少了溶剂使用的安全风险，避免大量溶剂使用成本的浪费；利用多杀菌素在酸性条件下溶于水的特点，将多杀菌素用酸水反萃回水相，进一步去除杂质；在萃取和反萃过程穿插活性炭脱色，在不同的相中活性炭脱色去除不同的杂质；碱性条件下结晶，再有机相结晶也能进一步纯化多杀菌素，从而得到高纯度的多杀菌素；
(2)本发明所提供的从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法整个工艺周期短，不加热，溶剂使用少，去除杂质效率高，工艺操作简便，成本低廉，适合工业化生产多杀菌素。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
若未特别指明，本发明实施例中所用的实验试剂和材料等均可市售获得。
若未具体指明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
本实施例提供了一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法，具体过程如下：
(1)取30L多杀霉素发酵液，多杀霉素单位2500ug/ml，加入氨水调其pH为8.5，待完全沉淀后板框过滤，水洗，风干，得滤渣；
(2)将滤渣溶于7.5倍体积的水中，加入盐酸调pH为2.5，采用孔径为0.01-0.1μm的陶瓷膜过滤后用多杀霉素发酵液4倍体积的水循环洗涤，收集滤液后用孔径为100-200Da的纳滤膜浓缩至体积为多杀霉素发酵液体积的0.4倍，得浓缩液，同时，测得板框过滤和陶瓷膜过滤总收率为83％；
(3)往浓缩液中加入乙酸丁酯萃取，收集有机层后加入0.3wt％活性炭脱色，得萃取脱色液；
(4)往萃取脱色液中加入草酸水溶液反萃取，收集水层后加入0.3wt％活性炭脱色，得反萃脱色液，同时，测得萃取和反萃取总收率为95％；
(5)往反萃脱色液中加入氢氧化钠，调pH为8.5，析出白色晶体，分离得到多杀霉素粗品；
(6)往步骤(5)的多杀霉素粗品中加入2.5倍体积的乙醇，充分溶解后过滤，往滤液中滴加水二次结晶，分离，得到色谱纯度97.8％的多杀霉素潮晶，烘干后得到色谱纯度97.5％的多杀霉素原料成品50.55g，两次结晶收率85％，总收率67％。
实施例2
本实施例提供了一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法，具体过程如下：
(1)取30L多杀霉素发酵液，多杀霉素单位2490ug/ml，加入氨水调其pH为9.0，待完全沉淀后板框过滤，水洗，风干，得滤渣；
(2)将滤渣溶于6倍体积的水中，加入盐酸调pH为3.0，采用孔径为0.01-0.1μm的陶瓷膜过滤后用多杀霉素发酵液3.5倍体积的水循环洗涤，收集滤液后用孔径为100-200Da的纳滤膜浓缩至体积为多杀霉素发酵液体积的0.45倍，得浓缩液，同时，测得板框过滤和陶瓷膜过滤总收率为87％；
(3)往浓缩液中加入乙酸乙酯萃取，收集有机层后加入0.3wt％活性炭脱色，得萃取脱色液；
(4)往萃取脱色液中加入草酸水溶液反萃取，收集水层后加入0.3wt％活性炭脱色，得反萃脱色液，同时，测得萃取和反萃取总收率为95％；
(5)往反萃脱色液中加入氨水，调pH为8.5，析出白色晶体，分离得到多杀霉素粗品；
(6)往步骤(5)的多杀霉素粗品中加入3倍体积的丙酮，充分溶解后过滤，往滤液中滴加水二次结晶，分离，得到色谱纯度98.4％的多杀霉素潮晶，烘干后得到色谱纯度98.1％的多杀霉素原料成品52.77g，两次结晶收率84.8％，总收率70％。
实施例3
本实施例提供了一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法，具体过程如下：
(1)取30L多杀霉素发酵液，多杀霉素单位2680ug/ml，加入氨水调其pH为10.0，待完全沉淀后板框过滤，水洗，风干，得滤渣；
(2)将滤渣溶于7.5倍体积的水中，加入磷酸调pH为3.0，采用孔径为0.01-0.1μm的陶瓷膜过滤后用多杀霉素发酵液4.5倍体积的水循环洗涤，收集滤液后用孔径为100-200Da的纳滤膜浓缩至体积为多杀霉素发酵液体积的0.38倍，得浓缩液，同时，测得板框过滤和陶瓷膜过滤总收率为82.7％；
(3)往浓缩液中加入乙酸丁酯萃取，收集有机层后加入0.5wt％活性炭脱色，得萃取脱色液；
(4)往萃取脱色液中加入磷酸水溶液反萃取，收集水层后加入0.3wt％活性炭脱色，得反萃脱色液，同时，测得萃取和反萃取总收率为95％；
(5)往反萃脱色液中加入氢氧化钠，调pH为8.5，析出白色晶体，分离得到多杀霉素粗品；
(6)往步骤(5)的多杀霉素粗品中加入2倍体积的乙醇，充分溶解后过滤，往滤液中滴加水二次结晶，分离，得到色谱纯度97.5％的多杀霉素潮晶，烘干后得到色谱纯度97.3％的多杀霉素原料成品56.03g，两次结晶收率88.05％，总收率69％。
实施例4
本实施例提供了一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法，具体过程如下：
(1)取30L多杀霉素发酵液，多杀霉素单位2730ug/ml，加入氢氧化钠调其pH为9.0，待完全沉淀后板框过滤，水洗，风干，得滤渣；
(2)将滤渣溶于8倍体积的水中，加入磷酸调pH为2.5，采用孔径为0.01-0.1μm的陶瓷膜过滤后用多杀霉素发酵液3.8倍体积的水循环洗涤，收集滤液后用孔径为100-200Da的纳滤膜浓缩至体积为多杀霉素发酵液体积的0.45倍，得浓缩液，同时，测得板框过滤和陶瓷膜过滤总收率为88.3％；
(3)往浓缩液中加入乙酸丁酯萃取，收集有机层后加入0.1wt％活性炭脱色，得萃取脱色液；
(4)往萃取脱色液中加入醋酸水溶液反萃取，收集水层后加入0.3wt％活性炭脱色，得反萃脱色液，同时，测得萃取和反萃取总收率为94.5％；
(5)往反萃脱色液中加入氢氧化钠，调pH为8.5，析出白色晶体，分离得到多杀霉素粗品；
(6)往步骤(5)的多杀霉素粗品中加入2倍体积的乙醇，充分溶解后过滤，往滤液中滴加水二次结晶，分离，得到色谱纯度98.8％的多杀霉素潮晶，烘干后得到色谱纯度98.9％的多杀霉素原料成品59.23g，两次结晶收率85.2％，总收率71％。
实施例5
本实施例提供了一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法，具体过程如下：
(1)取30L多杀霉素发酵液，多杀霉素单位2488ug/ml，加入氨水调其pH为8.5，待完全沉淀后板框过滤，水洗，风干，得滤渣；
(2)将滤渣溶于6倍体积的水中，加入磷酸调pH为4.0，采用孔径为0.01-0.1μm的陶瓷膜过滤后用多杀霉素发酵液4倍体积的水循环洗涤，收集滤液后用孔径为100-200Da的纳滤膜浓缩至体积为多杀霉素发酵液体积的0.4倍，得浓缩液，同时，测得板框过滤和陶瓷膜过滤总收率为82％；
(3)往浓缩液中加入乙酸丁酯萃取，收集有机层后加入0.4wt％活性炭脱色，得萃取脱色液；
(4)往萃取脱色液中加入酒石酸水溶液反萃取，收集水层后加入0.3wt％活性炭脱色，得反萃脱色液，同时，测得萃取和反萃取总收率为95.06％；
(5)往反萃脱色液中加入氨水，调pH为8.5，析出白色晶体，分离得到多杀霉素粗品；
(6)往步骤(5)的多杀霉素粗品中加入2倍体积的乙醇，充分溶解后过滤，往滤液中滴加水二次结晶，分离，得到色谱纯度98.4％的多杀霉素潮晶，烘干后得到色谱纯度98.0％的多杀霉素原料成品49.03g，两次结晶收率84.5％，总收率65％。
本发明实施例提供了一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法，综合采用板框过滤、陶瓷膜过滤、萃取、洗涤、脱色、反萃取、脱色和结晶技术，所提供的工艺具有快速简便和成本低廉的优势，获得色谱纯度大于95％的多杀霉素固体，该方法简单易行，运行成本低，实际应用前景好。
以上的实施例仅仅是对本发明的具体实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，本领域技术人员在现有技术的基础上还可做多种修改和变化，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (1)

1.一种从发酵液中提取纯化多杀霉素的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)往多杀霉素发酵液中加入氢氧化钠或氨水，调pH为8.0-13.0，沉淀后板框过滤，得滤渣；
(2)将滤渣溶于5-10倍体积的水中，加入盐酸或草酸，调pH为1-5，采用孔径为0.01-0.1μm的陶瓷膜过滤后用多杀霉素发酵液3-5倍体积的水循环洗涤，收集滤液后用孔径为100-200Da的纳滤膜浓缩至体积为多杀霉素发酵液体积的1/3-1/2倍，得浓缩液；
(3)往浓缩液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯萃取，收集有机层后加入0.1-0.5wt％活性炭脱色，得萃取脱色液；
(4)往萃取脱色液中加入草酸或醋酸水溶液反萃取，收集水层后加入0.1-0.5wt％活性炭脱色，得反萃脱色液；
(5)往反萃脱色液中加入氢氧化钠或氨水，调pH为8-13，分离得到多杀霉素粗品；
(6)往所述多杀霉素粗品中加入1-3倍体积的乙醇或丙酮，充分溶解后过滤，往滤液中滴加水二次结晶，分离后烘干，即得多杀霉素。
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