CN112574261B - 一种提高阿维菌素溶解性的结晶方法 - Google Patents

一种提高阿维菌素溶解性的结晶方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种提高阿维菌素溶解性的结晶方法，其工艺过程为：将阿维菌素甲苯浸膏用溶媒甲醇溶解，随后采用程序降温的方式进行结晶，在结晶过程中加入以乙醇为溶媒、采用同样方法制备的所得阿维菌素乙醇晶种，以及滴加对溶质不溶或溶解度较小的溶剂（纯化水）进行析晶，抽滤、烘干即可得到阿维菌素。本发明将程序降温、添加晶种、溶剂析晶三者结合进行阿维菌素的结晶提纯，可以有效地提高阿维菌素的溶解性和成品质量；同时又具备结晶快速、高效，操作简单，以及成本低廉等特点。

Description

一种提高阿维菌素溶解性的结晶方法
技术领域
本发明涉及抗生素提炼技术，具体地来说是涉及一种提高阿维菌素溶解性的结晶方法。
背景技术
阿维菌素(averm ectin)，又称阿佛曼菌素，是一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元环结构的大环内酯类抗生素，对体内外寄生虫具有极强的杀伤活性，无抗真菌和细菌活性。阿维菌素具有结构新颖、高效、广谱、低残留和对人畜及环境安全等特点，是一种重要的绿色生态型农畜两用新型抗生素。
阿维菌素的溶解性是判断其成品质量的重要指标，即溶解性越好，成品的质量越好，纯度也更高（即 B1a 含量）。现有技术中，对于阿维菌素的纯化提取主要包括发酵液预处理、过滤、菌丝浸提、溶剂回收、减压浓缩、结晶和重结晶过程，其中结晶是通过对阿维菌素水溶液进行过饱和控制而将阿维菌素析出，实际生产中，主要是通过优化结晶温度、结晶时间或者溶媒改变来提高阿维菌素的含量及收率，但这种方式并不能保证在含量不下降的情况下，从根本上解决现今阿维菌素溶解性的难题。
因此，在阿维菌素的结晶方法中，探讨阿维菌素的溶解性是目前研究的热点问题之一。通过建立一种高效的阿维菌素结晶工艺方法，不仅可以提高其溶解性，而且能有效地提高阿维菌素的含量，为农药的生产领域提供一定的保障。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种既能有效提高阿维菌素含量，同时又可提高其溶解度的阿维菌素的结晶方法。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种提高阿维菌素溶解性的结晶方法，其特征在于其工艺步骤为：
1）将阿维菌素甲苯浸膏用溶媒乙醇溶解，随后采用程序降温的方式进行结晶，在结晶过程中加入阿维菌素晶种、滴加对阿维菌素不溶或溶解度较小的溶剂进行析晶，抽滤、烘干即可得到阿维菌素乙醇晶种；
2）将阿维菌素甲苯浸膏用溶媒甲醇溶解，随后采用程序降温的方式进行结晶，在结晶过程中加入过程1）所得阿维菌素乙醇晶种、滴加对阿维菌素不溶或溶解度较小的溶剂进行析晶，抽滤、烘干即可得到阿维菌素。
所述结晶过程进行1～5次，优选为3次。
所述程序降温的控制方式为：在63℃下结晶3～5min，以-0.3℃/min ～-1.0℃/min的速度由63℃降至45℃，在45℃下结晶90～120min。
所述晶种是在阿维菌素乙醇或甲醇溶解液达到45℃下过饱和的状态下加入。
所述晶种用量为阿维菌素B1a十亿的1%～5%。
所述溶剂是在阿维菌素乙醇或甲醇结晶1.5h时开始加入。
所述溶剂为纯化水，用量为溶媒乙醇或甲醇体积的0.2%～1%。
本发明中阿维菌素甲苯浸膏采用目前公开文献中记载的阿维菌素制备工艺获得制备而成。
本发明采用程序降温-添加晶种-溶剂析晶相结合的技术对阿维菌素进行结晶提纯，其中1）梯度降温：温度的分阶段降低，可以使物质的溶解度逐渐变小，让溶液缓慢达到饱和，确保晶核的均一、稳定，避免快速降温造成晶核包块现象的产生，从而保证成品的溶解性。2）添加晶种：加晶种进行结晶是控制结晶过程、提高结晶速率、保证产品质量的重要方法之一。晶种用以提供晶体生长的位点，以便从均匀的、仅存在一相的溶液中越过一个能垒形成晶核，加入的晶种加速了目标晶型的生长速度，有助于得到目标品型。3）溶剂析晶：是控制结晶过程、提高不溶物的溶解性、保证产品质量的重要方法之一。当在结晶过程中，有些不溶物无法被溶媒有效溶解，此时滴加相反极性的溶媒，可以有效地提高不溶物的溶解度，从而确保最终成品的溶解性。本发明将程序降温、添加晶种、溶剂析晶三者结合进行阿维菌素的结晶提纯，首先通过选择良好溶解性的晶种进行添加，晶型决定产品的溶解性；再通过梯度缓慢降温，避免结晶过程中出现包块现象，影响成品的溶解性；最后再利用溶剂析晶，解决结晶过程中一些不溶物的溶解性，最终实现阿维菌素溶解性提高的结晶优化。
综上所述，本发明的结晶方法，可以有效地提高阿维菌素的溶解性和成品质量；同时又具备结晶快速、高效，操作简单，以及成本低廉等特点。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
下述实施例中，阿维菌素甲苯浸膏采用目前公开文献中记载的阿维菌素制备工艺获得，阿维菌素发酵液也是目前公开的以灰色链霉菌为发酵菌种发酵而来。具体过程可以为：取阿维菌素发酵液、过滤，在120～150℃下热风干燥，得菌丝体；加入B1a十亿100～200倍的无水乙醇浸提三次，合并浸提液；在75～80℃条件下蒸发溶媒，得无水乙醇浸膏；加入B1a十亿5～6倍的甲苯进行溶媒置换，再加80℃的热水进行脱糖处理，分层、浓缩，即得阿维菌素甲苯浸膏。
阿维菌素乙醇晶种制备：取阿维菌素甲苯浸膏约80g（B1a十亿约72g），加360ml乙醇搅拌溶解，随后进行程序降温：63℃下结晶5min，以-0.6℃/min的速度由63℃降至45℃，在45℃下保温结晶1.5h；当温度降低至45℃时添加阿维菌素晶种2g，该晶种B1a含量≥95%；当结晶1.5h时再加0.72ml纯化水析晶；抽滤、烘干得一次晶；二次结晶加720ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得二次晶；三次结晶加940ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得三次晶。
药典中，阿维菌素溶解性的判断标准如下：
1）易溶：取 1.0g 的阿维菌素成品置于 10ml 的丙酮中，充分震荡 15 次/5min、静置，30min 观察其溶解性；
2）略溶：取 0.1g 的阿维菌素成品置于 10ml 的甲醇中，充分震荡 15 次/5min、静置，30min 观察其溶解性；
3）微溶：取 0.01g 的阿维菌素成品置于 10ml 的石油醚中，充分震荡 15 次 /5min、静置，30min 观察其溶解性。
对比实施例 1：未用程序降温-添加晶种-溶剂析晶的方法进行结晶
取阿维菌素甲苯浸膏约80g（B1a十亿约72g），加360ml甲醇搅拌溶解，随后进行常温结晶2h，抽滤、烘干得一次晶；二次结晶加720ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得二次晶；三次结晶加940ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得三次晶。
验证阿维菌素成品的溶解性（用药典中阿维菌素溶解性的判断标准判断）：丙酮完全溶解，甲醇和石油醚基本不溶解；检测成品中组分B1a含量为90.12%。
对比实施例2：用添加晶种的方法进行结晶
取阿维菌素甲苯浸膏约80g（B1a十亿约72g），加360ml甲醇搅拌溶解，随后进行降温结晶0.5h，当温度降低至45℃时添加阿维菌素乙醇晶种2g，再保温结晶1.5h,抽滤、烘干得一次晶；一次晶加720ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得二次晶；二次晶中加940ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得三次晶。
验证阿维菌素成品的溶解性（用药典中阿维菌素溶解性的判断标准判断）：丙酮完全溶解，甲醇部分溶解和石油醚基本不溶解；检测成品中组分B1a含量为92.35%。
对比实施例3：用程序降温的方法进行结晶
取阿维菌素甲苯浸膏约80g（B1a十亿约72g），加360ml甲醇搅拌溶解，随后进行程序降温：63℃下结晶5min，以-0.6℃/min的速度由63℃降至45℃，在45℃下保温结晶1.5h，抽滤、烘干得一次晶；一次晶中加720ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得二次晶；二次晶加940ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得三次晶。
验证阿维菌素成品的溶解性（用药典中阿维菌素溶解性的判断标准判断）：丙酮完全溶解，甲醇部分溶解和石油醚基本不溶解；检测成品中组分B1a含量为91.67%。
对比实施例4：用溶剂析晶的方法进行结晶
取阿维菌素甲苯浸膏约80g（B1a十亿约72g），加360ml甲醇搅拌溶解，随后进行常温结晶2h（当结晶1.5h时加0.72ml纯化水），抽滤、烘干得一次晶；一次晶中加720ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得二次晶；二次晶中加940ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得三次晶。
验证阿维菌素成品的溶解性（用药典中阿维菌素溶解性的判断标准判断）：丙酮完全溶解，甲醇部分溶解和石油醚基本不溶解；检测成品中组分B1a含量为92.86%。
对比实施例5：用添加晶种-程序降温的方法进行结晶
取阿维菌素甲苯浸膏约80g（B1a十亿约72g），加360ml甲醇搅拌溶解，随后进行程序降温：63℃下结晶5min，以-0.6℃/min的速度由63℃降至45℃（当结晶1.5h时加0.72ml纯化水），在45℃下保温结晶1.5h，抽滤、烘干得一次晶；二次结晶加720ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得二次晶；二次晶中加940ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得三次晶。
验证阿维菌素成品的溶解性（用药典中阿维菌素溶解性的判断标准判断）：丙酮完全溶解，甲醇大部分溶解和石油醚部分溶解；检测成品中组分B1a含量为94.23%。
对比实施例6：用程序降温-溶剂析晶的方法进行结晶
取阿维菌素甲苯浸膏约80g（B1a十亿约72g），一次结晶加360ml甲醇搅拌溶解，随后进行程序降温：63℃下结晶5min，以-0.6℃/min的速度由63℃降至45℃（当温度降低至45℃时添加阿维菌素乙醇晶种2g），在45℃下保温结晶1.5h，抽滤、烘干得一次晶；二次结晶加720ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得二次晶；三次结晶加940ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得三次晶。
验证阿维菌素成品的溶解性（用药典中阿维菌素溶解性的判断标准判断）：丙酮完全溶解，甲醇大部分溶解和石油醚部分溶解；检测成品中组分B1a含量为93.54%。
对比实施例7：用添加晶种-溶剂析晶的方法进行结晶
取阿维菌素甲苯浸膏约80g（B1a十亿约72g），一次结晶加360ml甲醇搅拌溶解，随后进行降温结晶0.5h，当温度降低至45℃时添加阿维菌素乙醇晶种2g，再保温结晶1.5h（当结晶1.5h时加0.72ml纯化水）,抽滤、烘干得一次晶；二次结晶加720ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得二次晶；三次结晶加940ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得三次晶。
验证阿维菌素成品的溶解性（用药典中阿维菌素溶解性的判断标准判断）：丙酮完全溶解，甲醇大部分溶解和石油醚部分溶解；检测成品中组分B1a含量为94.86%。
实施例1：用程序降温-添加晶种-溶剂析晶的方法进行结晶
取阿维菌素甲苯浸膏约80g（B1a十亿约72g），加360ml甲醇搅拌溶解，随后进行程序降温：63℃下结晶5min，以-0.6℃/min的速度由63℃降至45℃（当温度降低至45℃时添加阿维菌素车间晶种2g），在45℃下保温结晶1.5h（当结晶1.5h时加0.72ml纯化水），抽滤、烘干得一次晶；二次结晶加720ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得二次晶；三次结晶加940ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得三次晶。
验证阿维菌素成品的溶解性（用药典中阿维菌素溶解性的判断标准判断）：丙酮完全溶解，甲醇完全溶解和石油醚也几乎完全溶解；检测成品中组分B1a含量为95.67%。
实施例2：用程序降温-添加晶种-溶剂析晶的方法进行结晶
取阿维菌素甲苯浸膏约80g（B1a十亿约72g），加360ml甲醇搅拌溶解，随后进行程序降温：63℃下结晶5min，以-0.6℃/min的速度由63℃降至45℃（当温度降低至45℃时添加阿维菌素乙醇晶种2g），在45℃下保温结晶1.5h（当结晶1.5h时加0.72ml纯化水），抽滤、烘干得一次晶；二次结晶加720ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得二次晶；三次结晶加940ml甲醇搅拌溶解，结晶过程同上得三次晶。
验证阿维菌素成品的溶解性（用药典中阿维菌素溶解性的判断标准判断）：丙酮完全溶解，甲醇完全溶解和石油醚也几乎完全溶解；检测成品中组分B1a含量为96.12%。

Claims (1)

1.一种提高阿维菌素溶解性的结晶方法，其特征在于其工艺步骤为：
1）将阿维菌素甲苯浸膏用溶媒乙醇溶解，随后采用程序降温的方式进行结晶，在结晶过程中加入阿维菌素晶种、滴加对阿维菌素不溶或溶解度较小的溶剂进行析晶，抽滤、烘干即可得到阿维菌素乙醇晶种；
2）将阿维菌素甲苯浸膏用溶媒甲醇溶解，随后采用程序降温的方式进行结晶，在结晶过程中加入过程1）所得阿维菌素乙醇晶种、滴加对阿维菌素不溶或溶解度较小的溶剂进行析晶，抽滤、烘干即可得到阿维菌素一次晶；二次结晶将阿维菌素一次晶加甲醇搅拌溶解，随后采用程序降温的方式进行结晶，在结晶过程中加入上述阿维菌素乙醇晶种、滴加对阿维菌素不溶或溶解度较小的溶剂进行析晶，抽滤、烘干即可得到阿维菌素二次晶；三次结晶将阿维菌素二次晶加甲醇搅拌溶解，随后采用程序降温的方式进行结晶，在结晶过程中加入上述阿维菌素乙醇晶种、滴加对阿维菌素不溶或溶解度较小的溶剂进行析晶，抽滤、烘干即可得到阿维菌素三次晶；
其中，所述程序降温的控制方式为：在63℃下结晶3～5min，以-0.3℃/min ～-1.0℃/min的速度由63℃降至45℃，在45℃下结晶90～120min；
所述晶种是在阿维菌素乙醇或甲醇溶解液达到45℃下过饱和的状态下加入，所述晶种用量为阿维菌素B1a十亿的1%～5%；
所述溶剂为纯化水，用量为溶媒乙醇或甲醇体积的0.2%～1%，所述溶剂是在阿维菌素乙醇或甲醇结晶1.5h时开始加入。
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