CN108586481B - 5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺。包括发酵液的预处理；菌丝体浸泡提取、过滤浓缩；正庚烷萃取，浓缩，搅拌结晶；正庚烷淋洗，烘干等步骤。通过本发明工艺生产的5‑酮基米尔贝霉素晶体，纯度高达99％，比5‑酮基米尔贝霉素粗品提高了25‑35％，且工艺简单，收率高，同时具有良好的稳定性；该工艺在生产过程中不涉及硅胶柱色谱纯化工艺，节约成本并极大降低了环保压力。
Description
技术领域
本发明涉及化合物分离纯化技术领域，更具体地说，涉及一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺。
背景技术
5-酮基米尔贝霉素A3：R＝CH3；A4：R＝CH2CH3
5-酮基米尔贝霉素(5-oxomilbemycins)是一种十六元环大环内酯化合物，是米尔贝肟的前体，其A3、A4组份经肟化反应即可得米尔贝肟A3和A4。米尔贝肟(milbemycinoxime)是驱虫药，由日本三共株式会社于1986年上市。米尔贝肟具有广谱的抗寄生虫作用，对体内、体外寄生虫特别是线虫和节肢动物有良好的驱杀作用，对控制和预防大部分常见寄生虫疾病都有很好的效果。通常用来预防恶丝虫病，控制线虫、钩虫引发的犬、猫疾病及犬的鞭虫病。由于米尔贝肟杀虫活性高、毒性小，LD50是临床推荐用量的2000倍以上，同时对阿维菌素类药物敏感的犬毒性较小，所以具有很好的市场前景。
目前，米尔贝肟是通过半合成的方法生产。常规的工艺路线是由吸水链霉菌(Streptomyces.Hygroscopicus)或冰城链霉菌(Streptomyces.Bingchenggensis)等菌株发酵产生米尔贝霉素，经氧化反应获得中间体5-酮基米尔贝霉素，再与盐酸羟胺发生肟化反应获得终产品米尔贝肟。已报道的提取工艺和米尔贝肟制备工艺都是基于此技术路线，中间体5-酮基米尔贝霉素均以浓缩粗提物直接参与肟化反应，纯度低，稳定性极差，极易降解，不利于中间体杂质的研究，不符合新EP标准。
中国专利CN105254644A中公开的方法也是以米尔贝霉素为原料氧化获得米尔贝酮，其浓缩液用乙醇水溶液溶解后，再采用正庚烷与丙酮混合溶剂萃取两次得到米尔贝酮纯化品。这种方法采用混合溶剂萃取两次，操作过程复杂，且因提取的纯化品未进一步结晶，导致粗提物纯度低，稳定性差。
本实验室利用基因工程技术构建了能直接发酵产生5-酮基米尔贝霉素的基因工程菌F2-18(文献黄隽,林甲檀,周敏等.吸水链霉菌HS023milF基因敲除构建产5-酮米尔贝霉素基因工程菌.《微生物学报》,2015,55(1):107-113)，省去了氧化反应步骤，但关于5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取分离工艺和结晶工艺却无相关报道。因此，研究5-酮基米尔贝霉素的分离纯化和结晶工艺对于简化整体工艺，提高中间体的纯度和稳定性非常有必要，且有利于中间体杂质的研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，该技术操作简单，结晶效果好，得到的5-酮基米尔贝霉素晶体纯度高，收率高。
为了实现上述目的，本发明结合5-酮基米尔贝霉素发酵液的物理和化学性质，开发出了一条新型、紧凑、经济的提取和结晶工艺，该工艺包括以下工艺单元：发酵液预处理；菌丝体浸泡提取、过滤浓缩；正庚烷萃取、浓缩，搅拌结晶；正庚烷淋洗、烘干；具体如下：
1)将5-酮米尔贝霉素的发酵液过滤后，收集菌丝体；
2)将步骤1)中的菌丝体采用乙醇或甲醇浸泡、过滤、得5-酮米尔贝霉素提取液，浓缩，得到5-酮米尔贝霉素浓缩液；
3)将步骤2)中的5-酮米尔贝霉素浓缩液采用正庚烷进行萃取，将所得的正庚烷相进行浓缩，搅拌结晶得结晶液；
4)将步骤3)中结晶液过滤，正庚烷淋洗，烘干，即得到5-酮基米尔贝霉素晶体。
作为优选，所述步骤1)中5-酮米尔贝霉素产生菌为链霉菌F2-18。
作为优选，所述步骤2)中所用的甲醇或乙醇的体积浓度为80％-100％。
作为优选，所述步骤2)中使用乙醇浸泡时，乙醇与菌丝体的用量比为4:1～10:1，更优选为5:1(V/W,单位L/Kg)；
作为优选，所述步骤2)中使用甲醇浸泡时，甲醇与菌丝体的用量比为4:1～10:1，更优选为5:1(V/W,单位L/Kg)。
作为优选，所述步骤2)中的5-酮米尔贝霉素提取液浓缩时，浓缩至乙醇或甲醇的体积浓度为45-55％。
作为优选，所述步骤2)和步骤3)中的浓缩采用减压浓缩，负压为0.08～0.1Mpa。
作为优选，所述步骤3)中5-酮米尔贝霉素浓缩液萃取时，正庚烷与5-酮米尔贝霉素浓缩液体积比为1:1～2:1。
作为优选，所述步骤3)中正庚烷浓缩时正庚烷相温度控制在30～40℃。
作为优选，所述步骤3)中正庚烷相浓缩至5-酮米尔贝霉素的浓度为50mg/ml～150mg/ml。
作为优选，所述步骤3)中的搅拌时间为20～30小时。
作为优选，所述步骤4)中的烘干温度为30～40℃，烘干时间2～3小时。
本发明中所述的5-酮基米尔贝霉素是指一种十六元环大环内酯化合物，是米尔贝肟的前体，其结构如下：
5-酮基米尔贝霉素A3：R＝CH3；A4：R＝CH2CH3，
所述5-酮米尔贝霉素的纯度为A3和A4组分的纯度之和；
所述5-酮米尔贝霉素的浓度为A3和A4组分的浓度之和。
本发明中的常温是指20～25℃。
本发明的有益效果是：本发明提供的5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，可以得到高纯度的5-酮基米尔贝霉素的晶体，具有收率高，操作简单易实现，且获得的5-酮基米尔贝霉素稳定性良好；克服了现有技术操作过程中中间体极不稳定的缺点，易储存，可以长期存放；适合米尔贝肟生产中的提纯工艺；经过本发明工艺方法提纯后的5-酮基米尔贝霉素纯度高达99％，有效降低了杂质含量；生产过程中不涉及硅胶柱色谱纯化工艺，大大节约了成本并极大降低了环保压力。
附图说明
图1为实施例2中正庚烷相中的5-酮米尔贝霉素的HPLC检测图谱。
图2为实施例4中5-酮米尔贝霉素晶体的HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
5-酮米尔贝霉素通过HPLC进行检测：
HPLC柱：伊利特C-18反相柱，150mm*4.6mm；5μm；
紫外吸收波长：240nm；
流动相：乙腈:水(V/V)＝85:15；
流动相流速：1.0ml/min。
实施例1：5-酮基米尔贝霉素发酵液的制备
5-酮基米尔贝霉素产生菌链霉菌F2-18为链霉菌HS023(Streptomycesmilbemycinicus，保藏编号为CGMCC No.7677)通过基因重组技术获得的基因工程菌，参考文献黄隽,林甲檀,周敏等.吸水链霉菌HS023milF基因敲除构建产5-酮米尔贝霉素基因工程菌.《微生物学报》,2015,55(1):107-113。采用该工程菌制备5-酮基米尔贝霉素发酵液的方法参照发明专利CN201310541829.8。
1、从冻存管中取链霉菌F2-18孢子悬液接种于固体MS培养基(甘露醇20g/L，黄豆粉20g/L，琼脂20g/L)的平板上，28℃培养7天；
2、将培养好的菌孢子接种于装有10L种子培养基的15L种子罐中，于28±1℃培养48小时后，得到种子液备用；
种子培养基配方(g/L)：蔗糖10、脱脂奶粉1、蛋白胨3.5、酵母膏5、磷酸二氢钾0.5，泡敌2.5，调节pH值为7.2，灭菌；
3、在装有30L发酵培养基的50L发酵罐中，以2L的接种量接入步骤2中制备的种子液开始发酵；
1)发酵培养基配方(g/L)：蔗糖160、黄豆饼粉20、酵母膏5、麦芽膏5、磷酸二氢钾0.5、硫酸亚铁0.5、碳酸钙3，硫酸镁0.5，泡敌2.5，调节pH值为7.2，灭菌；
2)发酵工艺
接种量：10％，通气量：0.6vvm，发酵温度：28±1℃，搅拌转速150rpm，溶氧75％，发酵培养12天，得到5-酮基米尔贝霉素发酵液；
采用HPLC检测，测得5-酮基米尔贝霉素A3的效价为552mg/L，A4的效价为2108mg/L。
实施例2：5-酮基米尔贝霉素发酵液的乙醇提取
1)取实施例1中的5-酮基米尔贝霉素发酵液12.5L通过板框过滤后，收集得到菌丝体5.2Kg；
2)菌丝体5.2Kg采用98％乙醇26L进行浸泡，板框过滤后得5-酮米尔贝霉素提取液25.6L，负压0.09Mpa浓缩，至乙醇的体积浓度为50％，得5-酮基米尔贝霉素乙醇浓缩液12.7L；
3)取5-酮基米尔贝霉素乙醇浓缩液12.7L采用正庚烷12.7L萃取分层，得到正庚烷相12.0L。采用HPLC检测(见图1)，测得5-酮基米尔贝霉素A3的浓度为520mg/L，HPLC纯度19.3％，A4的浓度为2002mg/L，HPLC纯度59.2％。
实施例3：5-酮基米尔贝霉素发酵液的甲醇提取
1)将实施例1中的5-酮基米尔贝霉素发酵液12.5L通过板框过滤后，收集得到菌丝体5.2Kg；
2)菌丝体5.2Kg采用98％甲醇26L进行浸泡，板框过滤后得5-酮米尔贝霉素提取液25.6L，负压0.09Mpa浓缩，至甲醇的体积浓度为50％，得5-酮基米尔贝霉素甲醇浓缩液12.7L；
3)取5-酮基米尔贝霉素甲醇浓缩液12.7L采用正庚烷12.7L萃取分层，得到正庚烷相12.2L。采用HPLC检测，测得5-酮基米尔贝霉素A3的浓度为510mg/L，A4的浓度为1970mg/L。
实施例4：5-酮基米尔贝霉素的结晶
1)取实施例2中的正庚烷相4L，40℃，负压0.09Mpa进行浓缩，浓缩至200ml，再转移到结晶容器中，常温搅拌25小时，得结晶液；
2)将结晶液抽滤器抽滤，正庚烷10ml淋洗，得到湿晶体5.72克；湿晶体放置40℃，负压0.095Mpa烘干3小时，得到5.03克5-酮基米尔贝霉素晶体。
实施例5：5-酮基米尔贝霉素的结晶
1)取实施例2中的正庚烷相4L，30℃，负压0.1Mpa进行浓缩，浓缩至100ml，再转移到结晶容器中，常温搅拌30小时，得结晶液；
2)将结晶液抽滤，正庚烷10ml淋洗，得到湿晶体6.36克；湿晶体放置40℃，负压0.095Mpa烘干2小时，得到5.60克5-酮基米尔贝霉素晶体。
实施例6：5-酮基米尔贝霉素的结晶
1)取实施例2中的正庚烷相4L，35℃，负压0.09Mpa进行浓缩，浓缩至66ml，再转移到结晶容器中，常温搅拌20小时，得结晶液；
2)将结晶液抽滤，正庚烷10ml淋洗，得到湿晶体7.18克；湿晶体放置30℃，负压0.095Mpa烘干2小时，得到6.32克5-酮基米尔贝霉素晶体。
实施例7：5-酮基米尔贝霉素的结晶
1)取实施例3中的正庚烷相4L，40℃，负压0.09Mpa进行浓缩，浓缩至198ml，再转移到结晶容器中，常温搅拌30小时，得结晶液；
2)将结晶液抽滤，正庚烷10ml淋洗，得到湿晶体5.68克；湿晶体放置40℃，负压0.095Mpa烘干2小时，得到5.00克5-酮基米尔贝霉素晶体。
实施例8：5-酮基米尔贝霉素的结晶
1)取实施例3中的正庚烷相4L，35℃，负压0.1Mpa进行浓缩，浓缩至99ml，再转移到结晶容器中，常温搅拌20小时，得结晶液；
2)将结晶液抽滤，正庚烷10ml淋洗，得到湿晶体6.27克；湿晶体放置40℃，负压0.095Mpa烘干3小时，得到5.52克5-酮基米尔贝霉素晶体。
实施例9：5-酮基米尔贝霉素的结晶
1)取实施例3中的正庚烷相4L，30℃，负压0.08Mpa进行浓缩，浓缩至66ml，再转移到结晶容器中，常温搅拌20小时，得结晶液；
2)将结晶液抽滤，正庚烷10ml淋洗，得到湿晶体7.05克；湿晶体放置30℃，负压0.095Mpa烘干2.5小时，得到6.21克5-酮基米尔贝霉素晶体。
HPLC检测实施例4、5、6、7、8、9的6个批次产品，相关纯度及收率的检测结果，见表1。
表1 6个批次样品的收率和纯度
| 收率％ | 组分A3纯度％ | 组分A4纯度％ | 总纯度％ | |
| 实施例4 | 49.8 | 23.3 | 75.6 | 98.9 |
| 实施例5 | 55.5 | 23.1 | 75.1 | 98.2 |
| 实施例6 | 62.6 | 22.9 | 74.4 | 97.3 |
| 实施例7 | 50.4 | 23.4 | 75.6 | 99.0 |
| 实施例8 | 55.6 | 23.4 | 75.5 | 98.9 |
| 实施例9 | 62.6 | 23.2 | 75.6 | 98.8 |
实施例10：5-酮基米尔贝霉素晶体稳定性试验
1)取实施例9样品，每0.5g装袋，封口后放置药品稳定性试验箱(温度：40℃，湿度75％)进行加速试验；
2)分别于1周、1个月、2个月、3个月不同放置周期时间点取样，甲醇溶解后，HPLC检测其纯度。
稳定性实验结果，见表2。
表2加速稳定性试验数据
| 放置周期 | A3纯度％ | A4纯度％ | 总纯度％ |
| 零点 | 23.2 | 75.6 | 98.8 |
| 1周 | 23.2 | 75.5 | 98.7 |
| 1个月 | 23.1 | 75.5 | 98.6 |
| 2个月 | 23.1 | 75.5 | 98.6 |
| 3个月 | 23.1 | 75.4 | 98.5 |
通过上述试验数据可以得出，通过本发明工艺提取的5-酮基米尔贝霉素晶体，具有较高的收率及纯度，且稳定性良好。
以上所述仅是本发明的优选实施方案，本发明的保护范围不仅局限于上述实施例，凡本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于包括以下步骤：
1)将5-酮米尔贝霉素发酵液过滤后，收集菌丝体；
2)将步骤1)中的菌丝体采用乙醇或甲醇浸泡、过滤、得5-酮米尔贝霉素提取液，浓缩，得到5-酮米尔贝霉素浓缩液；
3)将步骤2)中的5-酮米尔贝霉素浓缩液采用正庚烷进行萃取，将所得的正庚烷相进行浓缩，搅拌结晶得结晶液；
4)将步骤3)中结晶液过滤，正庚烷淋洗，烘干，即得到5-酮基米尔贝霉素晶体；
其中，所述步骤1)中5-酮米尔贝霉素的产生菌为链霉菌F2-18。
2.根据权利要求1所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述步骤2)中所用的甲醇或乙醇的体积浓度为80％-100％。
3.根据权利要求1所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述步骤2)中使用乙醇浸泡时，乙醇与菌丝体的体积质量比为4:1～10:1，单位L/Kg。
4.根据权利要求1所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述步骤2)中使用甲醇浸泡时，甲醇与菌丝体的体积质量比为4:1～10:1，单位L/Kg。
5.根据权利要求1所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述步骤2)中的5-酮米尔贝霉素提取液浓缩时，浓缩至乙醇或甲醇的体积浓度为45-55％。
6.根据权利要求1所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述步骤2)和步骤3)中的浓缩采用减压浓缩，负压为0.08～0.1Mpa。
7.根据权利要求1所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述步骤3)中5-酮米尔贝霉素浓缩液萃取时，正庚烷与5-酮米尔贝霉素浓缩液体积比为1:1～2:1。
8.根据权利要求1所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述步骤3)中正庚烷浓缩时正庚烷相温度控制在30～40℃。
9.根据权利要求1所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述步骤3)中正庚烷相浓缩至5-酮米尔贝霉素的浓度为50mg/ml～150mg/ml。
10.根据权利要求1所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述步骤3)中的搅拌时间为20～30小时。
11.根据权利要求1所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述步骤4)中的烘干温度为30～40℃，烘干时间2～3小时。
12.根据权利要求4所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述乙醇与菌丝体的体积质量比为5:1，单位L/Kg。
13.根据权利要求5所述一种5-酮基米尔贝霉素发酵液的提取和结晶工艺，其特征在于所述甲醇与菌丝体的体积质量比为5:1，单位L/Kg。
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| GR01 | Patent grant | ||
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