CN115504990A - 一种含糖-螺环-大环内酯类化合物fw-5-39及制备方法与应用 - Google Patents
一种含糖-螺环-大环内酯类化合物fw-5-39及制备方法与应用 Download PDFInfo
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- C12R2001/29—Micromonospora
Abstract
本发明属于微生物及新型医药农药技术领域，具体为一种含糖‑螺环‑大环内酯类活性化合物FW‑5‑39，并进一步公开其制备方法与应用。本发明所述含糖‑螺环‑大环内酯化合物FW‑5‑39为与IB‑96212为具有相似结构的26元环、螺环结构、L‑玫红糖的大环内酯类抗生素，所述含糖‑螺环‑大环内酯化合物FW‑5‑39具有类似于寡霉素的抗真菌性能，该化合物FW‑5‑39对真菌中黑曲霉及白色念珠菌具有细胞毒活性，为研究开发新的抑制真菌药物提供了先导化合物。
Description
技术领域
本发明属于微生物及新型医药农药技术领域，具体为一种含糖-螺环-大环内酯类活性化合物FW-5-39，并进一步公开其制备方法与应用。
背景技术
小单孢菌属(Micromonospora)属于稀有放线菌目小单孢菌科(Micromonosporaceae)，其菌株来源广泛，有来自淡水湖泊，也有分离来自海洋环境的。据Talukdar等人的统计，截至2016年，近700种抗生素来自于小单孢菌属的代谢产物。因此，稀有放线菌中的小单胞菌属是生物活性次级代谢产物的一个重要的宝库(Qi et al.,2020)。
2000年，Librada M.Canedo等人从海洋小单孢菌Micromonospora sp.中发现了新型螺环类大环内酯化合物IB-96212，并验证了其具有抗细菌活性，尤其对Micrococcusluteus(藤黄微球菌)MIC值达到0.4ug/ml，并同时对多种肿瘤细胞有很强的细胞毒作用，尤其对P388细胞株的IC50值达0.1ng/ml，活性显著高于对照品紫杉醇(200ng/ml)以及依托泊苷(100ng/ml)，甚至是阿霉素(20ng/ml)。另外，IB-96212类化合物结构与寡霉素类化合物相比，除了特征性的螺环结构外，多出了一个糖环L-rhodinose(L-玫红糖)，目前，该类化合物仅发现此一个，对其抗菌机理和生物合成机理尚未报道。
因此，本领域期待开发更多的具有抗菌活性的化合物，对新型抗生素药物的研发具有积极的意义。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型含糖-螺环-大环内酯类活性化合物，该含糖-螺环-大环内酯化合物FW-5-39对真菌中黑曲霉以及白色念珠菌具有细胞毒活性；
本发明所要解决的第二个技术问题在于提供上述含糖-螺环-大环内酯化合物FW-5-39的制备方法；
本发明所要解决的第三个技术问题在于提供上述含糖-螺环-大环内酯化合物FW-5-39用于制备新型抗生素药物的用途。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39，所述化合物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
本发明还公开了一种发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，包括将海洋小单孢菌株FIMYZ51接种于适宜发酵培养基中进行发酵培养的步骤；
所述海洋小单孢菌株FIMYZ51，其分类命名为小单孢菌Micromonospora sp.，于2021年12月9日保藏于中国科学院微生物研究所，保藏编号为CGMCC No.24067。
具体的，所述发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，包括如下步骤：
(1)种子液培养：取斜面保存的所述海洋小单孢菌(Micromonospora sp.)FIMYZ51接入液体种子培养基中进行恒温培养，收集种子液，备用；
(2)发酵液培养：将所述种子液转接至发酵培养基中进行恒温培养，即得含有所需含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的发酵液。
具体的，所述发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，所述步骤(1)中：
所述种子培养基的组分包括：可溶性淀粉1-2wt％，葡萄糖0.3-0.8wt％，蛋白胨0.3-0.8wt％，酵母提取物0.3-0.8wt％，MgSO4·7H2O 0.03-0.08wt％，NaCl 0.03-0.08wt％，(NH4)2SO4 0.03-0.08wt％，CaCO3 0.05-0.15wt％，pH 6.0-8.5；
优选的，所述种子培养基的组分包括：可溶性淀粉1.5wt％，葡萄糖0.5wt％，蛋白胨0.5wt％，酵母提取物0.5wt％，MgSO4·7H2O 0.05wt％，NaCl 0.05wt％，(NH4)2SO40.05wt％，CaCO3 0.1wt％，pH 6.0-8.5；
所述恒温培养步骤的温度为25-35℃，培养时间1-3天。
具体的，所述发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，所述步骤(2)中：
所述发酵培养基的组分包括：可溶性淀粉3-5wt％，葡萄糖0.3-0.8wt％，黄豆饼粉2-3wt％，酵母粉0.3-0.8wt％，MgSO4·7H2O 0.03-0.08wt％，K2HPO4 0.03-0.08wt％，CaCO30.05-0.15wt％，pH 6.0-8.5；
优选的，所述发酵培养基的组分包括：可溶性淀粉4wt％，葡萄糖0.5wt％，黄豆饼粉2.5wt％，酵母粉0.5wt％，MgSO4·7H2O 0.05wt％，K2HPO4 0.05wt％，CaCO3 0.1wt％，pH6.0-8.5；
所述恒温培养步骤的温度为25-35℃，培养时间3-6天。
优选的，所述步骤(2)中，所述种子液与发酵培养基养按照体积比1：5-1：10的比例进行接种。
具体的，所述发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，所述方法还包括对所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39进行提取及纯化的步骤，具体包括：
(3)提取：将收集的发酵液和菌丝体进行固液分离，其中，所述发酵液用大孔树脂HP20进行吸附，吸附后经乙醇解吸回收浓缩后得粗提物A；菌丝体经醇溶剂浸提，收集提取液减压浓缩为粗提物B；
(4)纯化：将上述粗提物A和粗提物B合并，采用C18反相柱层析，以甲醇：水(体积比50％-100％)进行梯度洗脱，经高效液相分析型色谱检测(如色谱柱为4.6mm*250mm规格的Agilent SB-C18柱)，分段收集洗脱液(50％、60％、70％、80％、90％、100％)；将80％区段组分经过制备型C18反相高压液相色谱的制备(甲醇水60-100％)梯度洗脱(如色谱柱为20mm*250mm规格的Agilent SB-C18柱)，得到抗真菌活性的含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39纯品。
具体的，所述步骤(3)中，所述大孔树脂HP20与所述发酵液的体积比为1：10-1：30混合。
具体的，所述步骤(4)中，所述C18反相柱层析步骤中，控制甲醇水的体积比为50％-100％进行梯度洗脱；
具体的，所述步骤(4)中，所述制备型C18反相高压液相色谱采用甲醇水的体积比60-100％进行梯度洗脱。
具体的，所述步骤(2)中获得的发酵液用大孔树脂HP20吸附，树脂与发酵液比例1：10-1：30(v/v)混合，混合后上树脂柱吸附，吸附后用蒸馏水洗涤，10-20％除去杂质，再用100％乙醇解吸，回收乙醇溶剂后的粗提物A；菌丝体经乙醇或甲醇浸提3次，将浸泡液减压浓缩为浸膏得粗提物B。
本发明还公开了所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39用于制备医用、兽用或农用非治疗目的抗真菌制剂的用途。
具体的，所述抗真菌制剂包括黑曲霉抑菌剂、白色念珠菌抑菌剂。
本发明还公开了所述海洋小单孢菌株FIMYZ51用于发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的用途；
所述海洋小单孢菌株FIMYZ51，其分类命名为小单孢菌Micromonospora sp.，于2021年12月9日保藏于中国科学院微生物研究所，保藏编号为CGMCC No.24067。
本发明所述含糖-螺环-大环内酯化合物FW-5-39为与IB-96212为具有相似结构的26元环、螺环结构、L-玫红糖的大环内酯类抗生素，所述含糖-螺环-大环内酯化合物FW-5-39具有类似于寡霉素的抗真菌性能，该化合物FW-5-39对真菌中黑曲霉及白色念珠菌具有细胞毒活性，为研究开发新的抑制真菌药物提供了先导化合物，对开发利用中国的海洋药物资源具有重要价值，同时也为该类化合物增加了新的抗真菌性能适应症。
本发明利用从海洋放线菌中分离并筛选到一株具有抗真菌活性的海洋小单孢菌(Micromonospora sp.)FIMYZ51进行发酵制备所述化合物FW-5-39，可以从小单孢菌(Micromonospora sp.)FIMYZ51发酵液中提取分离得到对真菌黑曲霉与白色念珠菌具有抑制活性的含糖-螺环-大环内酯化合物FW-5-39，经发酵液提取及纯化获得化合物纯品，发酵效率及提取效率均较为理想。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1是本发明中大环内酯化合物FW-5-39高分辨质谱图；
图2是本发明中大环内酯化合物FW-5-39的氢核磁共振图1H谱；
图3是本发明中大环内酯化合物FW-5-39的碳核磁共振图13C谱；
图4是本发明中大环内酯化合物FW-5-39的1H-1HCOSY图谱；
图5是本发明中大环内酯化合物FW-5-39的HSQC相关图谱；
图6是本发明中大环内酯化合物FW-5-39的HMBC相关图谱；
图7是本发明中大环内酯化合物FW-5-39的抗菌测试结果
具体实施方式
本发明如下实施例中，利用筛选的小单孢菌菌株(Micromonospora sp.)FIMYZ51进行发酵制备所述化合物FW-5-39。
所述小单孢菌菌株(Micromonospora sp.)FIMYZ51，其分类命名为小单孢菌Micromonospora sp.，于2021年12月9日保藏于中国科学院微生物研究所，保藏编号为CGMCC No.24067，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
本发明如下实施例从小单孢菌菌株(Micromonospora sp.)FIMYZ51发酵液中提取分离获得一种对真菌中的黑曲霉以及白色念珠菌具有细胞毒活性的大环内酯化合物FW-5-39。
实施例1发酵制备新结构含糖-螺环-大环内酯化合物FW-5-39
将保存的小单孢菌Micromonospora sp.FIMYZ51接种于淀粉天冬素琼脂斜面的培养物接入液体种子培养基，温度30℃培养时间2天后，将种子与人工种子培养基按照体积比1：10的比例混合于温度30℃，振荡培养5天，收集发酵产物。
所述种子培养基的组分为：可溶性淀粉1.5％，葡萄糖0.5％，蛋白胨0.5％，酵母提取物0.5％，MgSO4·7H2O 0.05％，NaCl 0.05％，(NH4)2SO4 0.05％，CaCO3 0.1％，蒸馏水配制，pH 6.0-8.5。
所述发酵培养基的组分为：可溶性淀粉4％，葡萄糖0.5％，黄豆饼粉2.5％，酵母粉0.5％，MgSO4·7H2O 0.05％，K2HPO4 0.05％，CaCO3 0.1％，蒸馏水配制，pH 6.0-8.5。
将收集的发酵产物进行固液分离，分别收集发酵液和菌丝体，取发酵液用大孔树脂HP20进行吸附，控制树脂与发酵液比例1：20(v/v)混合，混合后上树脂柱吸附，吸附后用蒸馏水洗涤，加入10-20％(v/v)乙醇除去杂质，再用100％乙醇进行解吸，回收乙醇溶剂后得到粗提物A；另取菌丝体经乙醇或甲醇浸提3次，将浸泡液减压浓缩，收集浸膏得到粗提物B。
将上述得到的粗提物A和粗提物B进行合并，采用C18反相柱进行层析，以甲醇：水(体积比50％-100％)进行梯度洗脱，利用高效液相分析型色谱检测(色谱柱为4.6mm*250mm规格的Agilent SB-C18柱)，检测波长200nm，梯度洗脱(50％，60％，70％，80％，90％，100％)将80％区段组分经过制备型C18反相高压液相色谱的制备(甲醇水60-100％)进行梯度洗脱(色谱柱为20mm*250mm规格的Agilent SB-C18柱)，得到抗真菌活性的大环内酯化合物FW-5-39纯品。
实施例2化合物FW-5-39的结构解析
本实施例通过MS和NMR技术鉴定上述大环内酯化合物FW-5-39的结构。
经鉴定，所述化合物FW-5-39的物理化学性状为白色色无定型固体，分子式：C54H94O15，不饱和度为8；经高分辨质谱：测量值：m/z 1005.6480[M+Na]+，理论值m/z1005.6485[M+Na]+。
所述化合物可溶于甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和二甲亚砜等有机溶剂，不溶于水。
FW-5-39的1H核磁共振波谱(DMSO-d6，600MHz)：δ6.69(dd,J＝15.5,10.2Hz,1H),6.04(dd,J＝15.8,9.6Hz,1H),5.94(dd,J＝14.9,10.5Hz,1H),5.79(d,J＝15.5Hz,1H),5.40(ddd,J＝14.8,10.7,4.0Hz,1H),5.13(dd,J＝15.0,9.5Hz,1H),4.84(s,2H),4.74(d,J＝4.9Hz,1H),4.72(d,J＝5.0Hz,1H),4.44(d,J＝9.7Hz,1H),4.29(s,1H),4.18(s,1H),4.09(d,J＝6.3Hz,1H),3.82(dd,J＝8.7,2.1Hz,2H),3.67(d,J＝11.7Hz,2H),3.63(s,1H),3.56(d,J＝7.9Hz,2H),3.53(d,J＝5.7Hz,1H)，3.51(s,1H),3.48(dd,J＝6.5,6.1Hz,2H),3.36(d,J＝8.7Hz,1H),3.31(d,J＝5.3Hz,2H)3.24(m,1H),3.01(td,J＝9.9,9.1,4.6Hz,1H),2.34(td,J＝9.7,6.5Hz,1H),2.19(td,J＝9.5,5.1,3.8Hz,1H),2.11(m,1H),1.96(d,J＝9.7Hz,1H),1.88(m,3H),1.76(dd,J＝14.4,6.4Hz,1H),1.73(dd,J＝11.4,6.6Hz,1H),1.70–1.66(m,2H),1.65(m,1H),1.60–1.55(m,3H),1.54(t,J＝4.0Hz,1H),1.49(d,J＝9.8Hz,2H),1.47(m,1H),1.41(m,2H),1.36(m,3H),1.35(dd,J＝7.9,3.7Hz,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,1H),1.26(d,J＝7.0Hz,1H),1.22(d,J＝3.0Hz,1H),1.19(t,J＝3.3Hz,1H),1.16(d,J＝6.1Hz,4H),1.4(m,3H),1.01(d,J＝6.1Hz,3H),0.92–0.87(m,7H),0.86–0.81(m,6H),0.76–0.71(m,9H),0.67(d,J＝6.9Hz,3H)。
FW-5-39的13C核磁共振波谱(DMSO-D6，150MHz)：δ164.42,150.31,136.32,131.67,130.95,130.92,121.13,103.07,97.62,84.41,78.6,76.10,75.52,75.24,74.47,72.73,72.43,72.23,71.67,69.86,69.78,68.57,63.75,45.61,40.95,40.05,38.67,38.15,37.41,36.47,35.49,35.12,34.21,33.63,31.53,30.95,30.36,30.10,27.54,27.30,24.56,18.24,18.12,17.81,15.88,15.11,14.90,11.77,9.32,8.98,5.38,4.80。
同时，本发明还测定了该化合物FW-5-39多种核磁共振图谱，分别见图1-6，从而确定了该化合物所有的碳原子和氢原子的归属及该化合物的化学结构，确定其为结构新颖的含糖-螺环-大环内酯化合物，结构表征如下表1。
表1.FW-5-39化合物的1H和13C(DMSO-6)归属。
综上，本发明经提取纯化得到的化合物FW-5-39的结构式如下：
实施例3大环内酯化合物FW-5-39生物活性测定
本实施例对大环内酯化合物FW-5-39进行了体外抑制真菌试验,结果表明，其具有抑制黑曲霉的作用，以及抑制白色念珠菌的作用。
本实施例采用纸片-琼脂扩散实验(paper-agar disk diffusion assay)测定了化合物FW-5-39对细菌与真菌的抑制活性。
首先将大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌以106个/ml菌落密度倒MH平板；白色念珠菌、黑曲霉以105个/ml菌落密度倒沙氏平板；取获得的化合物FW-5-39溶解于甲醇溶液，取8μl待测样品于6mm直径的圆形滤纸片上，等滤纸片上甲醇会发完全后，将载有样品的滤纸片贴于含有上述浓度的测试菌(大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、白色念珠菌、黑曲霉)平板上，同时，以甲醇溶液作为阴性对照，28-35℃恒温培养24-48小时。观察记录抑菌圈直径大小，抑菌圈直径越大则说明该菌株的抗真菌活性越强，结果见附图7所示。
实验结果表明，化合物FW-5-39表现出了良好的抗黑曲霉的活性，明显的抑菌圈直径7-9mm；化合物FW-5-39具有微弱的抗白色念珠菌活性，抑菌圈约为7mm。因此，本发明提取的化合物FW-5-39有望可作为抗真菌活性先导化合物。
综上，从该含糖-螺环-大环内酯化合物的体外抑制真菌活性试验表明，所述化合物FW-5-39具有抑制真菌活性，因而为研究开发新的抑制真菌药物提供了先导化合物。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39，其特征在于，所述化合物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
2.一种发酵制备权利要求1所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，其特征在于，包括将海洋小单孢菌株FIMYZ51接种于适宜发酵培养基中进行发酵培养的步骤；
所述海洋小单孢菌株FIMYZ51，其分类命名为小单孢菌Micromonospora sp.，于2021年12月9日保藏于中国科学院微生物研究所，保藏编号为CGMCC No.24067。
3.根据权利要求2所述发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)种子液培养：取斜面保存的所述海洋小单孢菌
(Micromonospora sp.)FIMYZ51接入液体种子培养基中进行恒温培养，收集种子液，备用；
(2)发酵液培养：将所述种子液转接至发酵培养基中进行恒温培养，即得含有所需含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的发酵液。
4.根据权利要求3所述发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，其特征在于，所述步骤(1)中：
所述种子培养基的组分包括：可溶性淀粉1-2wt％，葡萄糖0.3-0.8wt％，蛋白胨0.3-0.8wt％，酵母提取物0.3-0.8wt％，MgSO4·7H2O 0.03-0.08wt％，NaCl 0.03-0.08wt％，(NH4)2SO4 0.03-0.08wt％，CaCO3 0.05-0.15wt％，pH 6.0-8.5；
所述恒温培养步骤的温度为25-35℃，培养时间1-3天。
5.根据权利要求3或4所述发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，其特征在于，所述步骤(2)中：
所述发酵培养基的组分包括：可溶性淀粉3-5wt％，葡萄糖0.3-0.8wt％，黄豆饼粉2-3wt％，酵母粉0.3-0.8wt％，MgSO4·7H2O 0.03-0.08wt％，K2HPO4 0.03-0.08wt％，CaCO30.05-0.15wt％，pH 6.0-8.5；
所述恒温培养步骤的温度为25-35℃，培养时间3-6天。
6.根据权利要求2-5任一项所述发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，其特征在于，所述方法还包括对所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39进行提取及纯化的步骤，具体包括：
(3)提取：将收集的发酵液和菌丝体进行固液分离，其中，所述发酵液用大孔树脂HP20进行吸附，吸附后经乙醇解吸回收浓缩后得粗提物A；菌丝体经醇溶剂浸提，收集提取液减压浓缩为粗提物B；
(4)纯化：将上述粗提物A和粗提物B合并，采用C18反相柱层析，以甲醇：水进行梯度洗脱，经高效液相分析型色谱检测，分段收集洗脱液；将80％区段组分经过制备型C18反相高压液相色谱的制备梯度洗脱，得到抗真菌活性的含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39纯品。
7.根据权利要求6所述发酵制备所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的方法，其特征在于：
所述步骤(3)中，所述大孔树脂HP20与所述发酵液的体积比为1：10-1：30混合；
所述步骤(4)中，所述C18反相柱层析步骤中，控制甲醇水的体积比为50％-100％进行梯度洗脱；
所述步骤(4)中，所述制备型C18反相高压液相色谱采用甲醇水的体积比60-100％进行梯度洗脱。
8.权利要求1所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39用于制备医用、兽用或农用非治疗目的抗真菌制剂的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述抗真菌制剂包括黑曲霉抑菌剂、白色念珠菌抑菌剂。
10.所述海洋小单孢菌株FIMYZ51用于发酵制备权利要求1所述含糖-螺环-大环内酯类化合物FW-5-39的用途；
所述海洋小单孢菌株FIMYZ51，其分类命名为小单孢菌Micromonospora sp.，于2021年12月9日保藏于中国科学院微生物研究所，保藏编号为CGMCC No.24067。
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| CN115109023A (zh) * | 2022-05-14 | 2022-09-27 | 福建省微生物研究所 | 大环内酯类化合物fwyz52-a、其发酵菌株、发酵方法及应用 |
-
2022
- 2022-10-31 CN CN202211350444.9A patent/CN115504990B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1276791A (zh) * | 1997-08-04 | 2000-12-13 | 拜奥马研究所有限公司 | 具有抗肿瘤活性的大环内酯类 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ROSA ISABEL FERNANDEZ-CHIMENO, ET AL.: "IB-96212, a Novel Gytotoxic Macrolide Produced by a Marine Micromonospora I. Taxonomy, fermentation, isolation and biological activities", JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 53, no. 5, pages 474 - 478 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115504990B (zh) | 2024-01-30 |
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