CN105949217A - 一种米尔贝肟中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种米尔贝肟中间体II的制备方法，所述方法包括使米尔贝霉素(I)在催化剂和溴化物的存在下，与氧化剂次氯酸盐进行反应，生成米尔贝肟中间体(II)。本发明的方法工艺操作简单，且收率高，成本低，非常适合工业化生产。其中，R＝CH3或者C2H5。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种米尔贝肟中间体的制备方法。
背景技术
米尔贝肟是一种新型的半合成大环内酯类驱虫药,对体内外寄生虫均具有驱杀作用，是公认的具有广谱、高效、安全的驱虫药。米尔贝肟A3/A4的合成通常以米尔贝霉素A3/A4为原料，经氧化反应得到米尔贝酮A3/A4(米尔贝肟中间体)，再经肟化反应得到米尔贝肟A3/A4，反应流程如下所示：
现有技术公开了多种米尔贝霉素A3/A4的氧化方法，包括二氧化锰氧化法、Swern氧化法、Jones氧化法、戴斯-马丁氧化剂氧化法、二氧化硒氧化法等。Tsukamoto等人在文献Agric.Biol.Chem.,55(10),2615-2621,1991中报道了米尔贝霉素A3/A4的二氧化锰氧化法，该工艺中需用到大过量的二氧化锰氧化剂，该氧化剂价格昂贵，后处理过程中会产生大量的金属废渣，而且各国药典中对药品中重金属的残留限度要求较高，因此该工艺不适合工业化生产。此外，该文献还报道了米尔贝霉素A3/A4的swern氧化法和Jones氧化法，这两种方法也可得到目标产物，但收率较低。Swern氧化法还会产生恶臭的二甲硫醚副产物，危害人体健康，污染环境。而Jones氧化法需用到当量甚至过量的金属氧化剂，价格昂贵，反应成本高，且后处理过程存在金属废水废渣问题，同时也无法保证成品的重金属残留达标，因此，这几种方法均不适合工业化生产。
文献Tetrahedron Letters；vol.35,nb.42,pp.7797-7800,1994中报道了米尔贝霉素的戴斯-马丁氧化法。该方法存在戴斯-马丁氧化剂价格昂贵，使用量大的缺点(文献报道使用2equiv)。文献Bulletin of the Chemical Society of Japan,Vol.65,nb.12,pp.3300-3307,1992中报道了米尔贝霉素的二氧化硒氧化法，但该方法存在收率低，副产物多，难以分离提取等缺点。
上述文献公开的几种米尔贝霉素氧化方法都不适合工业化生产。因此，寻找一种温和环保，成本低，适合工业化生产的米尔贝霉素氧化方法很有必要。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种全新的米尔贝霉素A3/A4的氧化的方法，该方法操作简单，生产成本低，收率高，非常适合工业化生产。
本发明采用以下技术方案予以实现：
一种制备如下式II所示的米尔贝肟中间体的方法，
其中，R表示甲基或乙基，
所述方法包括：使如下式I所示的米尔贝霉素
其中，R表示甲基或乙基，
在催化剂和溴化物的存在下，与氧化剂次氯酸盐进行氧化反应，得到式II所示的米尔贝肟中间体。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种制备如下式II所示的米尔贝肟中间体的方法，
其中，R表示甲基或乙基，
所述方法包括下述步骤：
(a)将如下式I所示的米尔贝霉素
其中，R表示甲基或乙基，
催化剂，溴化物，加入到一种有机溶剂中，形成一种混合物；
(b)在搅拌条件下将次氯酸盐的水溶液加入到步骤(a)的混合物中进行氧化反应，得到式II所示的米尔贝肟中间体。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮或它们的混合物，优选二氯甲烷。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的溴化物选自金属溴化物，优选溴化钾或溴化钠，更优选溴化钾。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的催化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)，优选的，所述催化剂与式I所示的米尔贝霉素的摩尔比为0.01-0.5:1，优选0.05-0.2:1。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的次氯酸盐选自次氯酸钠或者次氯酸钾，优选次氯酸钠。
在前述优选的实施方案中，步骤(b)所述的次氯酸盐的水溶液的pH值为9.0-11.5，优选9.5-10.5。其中，所述次氯酸盐的水溶液可以通过常规方法配制，例如先将次氯酸盐溶解在水中，然后加入碱或者酸调节溶液的pH至所需的范围。在一个优选的技术方案中，所述碱选自碳酸氢钠或者碳酸氢钾，优选碳酸氢钠，所述酸选自盐酸、磷酸或者稀硫酸，优选稀盐酸。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的氧化反应的温度为-2-25℃，优选0-15℃。
在前述优选的实施方案中，在步骤(b)中，在搅拌条件下将次氯酸盐的水溶液滴加到步骤(a)的混合物中进行氧化反应。
在本发明中，在得到含有式II所示的米尔贝肟中间体的反应液后，可以加入硫代硫酸钠至反应液中淬灭反应。淬灭后所得反应混合液可通过常规的萃取，浓缩等工序分离得到式II所示的米尔贝肟中间体。该中间体可用于后续合成米尔贝肟的肟化反应。
本发明的方法以有机小分子2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)为催化剂，并以廉价易得的次氯酸盐为氧化剂，成功实现了米尔贝霉素的氧化。该方法避免使用昂贵的金属氧化剂，成功解决了药品生产中的重金属残留，金属废水废渣处理等难题；同时避免了swern氧化反应产生大量恶臭硫醚副产物等EHS难题。本发明的方法有效降低了生产成本，而且操作简便，反应条件温和，绿色环保，所得产物收率和纯度都很高，非常适合工业化生产。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，以下实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，凡根据本发明的构思前提下做的简单改进，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。
具体实施方式：
实施例1
称取5g米尔贝霉素A4投入到250mL四口瓶中，加入25ml乙腈，加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)0.73g和溴化钾222mg，保持温度20-25℃搅拌。接着，在搅拌条件下加入62mL pH为9.0的次氯酸钠水溶液，其中该溶液中次氯酸钠的浓度为0.3mol/L，于45min内加完，然后在20-25℃下保温反应30min。之后加入30mL 5％(w/v)硫代硫酸钠溶液淬灭反应，40℃下浓缩乙腈至无滴出，加100mL二氯甲烷搅拌，分层，水相加50mL二氯甲烷提取，合并所得有机相并用75mL 5％(w/v)NaCl溶液洗涤一次，洗涤后所得有机相直接浓缩至干，得固体5.8g，HPLC纯度90％，m/z，539.24(M-)，收率为85％。
实施例2
称取5g米尔贝霉素A3/A4(质量含量90％，其中A3：A4＝1:4)投入到250mL四口瓶中，加入25ml乙酸乙酯，加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)0.14g和溴化钾222mg，保持温度-2-5℃搅拌。接着，在搅拌条件下加入41mL pH为11.5的次氯酸钠水溶液，其中该溶液中次氯酸钠的浓度为0.5mol/L，于15min内加完，然后在-2-5℃下保温反应30min。之后加入30mL 5％(w/v)硫代硫酸钠溶液淬灭反应，补加75mL乙酸乙酯搅拌，分层，水相加50mL乙酸乙酯提取，合并所得有机相并用75mL 5％(w/v)NaCl溶液洗涤一次，洗涤后所得有机相直接浓缩至干，得固体5.6g，收率为82％，其中氧化产物米尔贝酮A3为16.8％(HPLC)，m/z，525.25(M-)，米尔贝酮A4为70.2％(HPLC)，m/z，539.24(M-)。
实施例3
称取5g米尔贝霉素A3/A4(质量含量90％，其中A3：A4＝1:4)投入到250mL四口瓶中，加入25ml二氯甲烷，加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)0.014g和溴化钾2220mg，保持温度0-5℃搅拌。接着，在搅拌条件下加入47mL pH为10.5的次氯酸钠水溶液，其中该溶液中次氯酸钠的浓度为0.8mol/L，于20min内加完，然后在0-5℃下保温反应30min。之后加入30mL 5％(w/v)硫代硫酸钠溶液淬灭反应，补加75mL二氯甲烷搅拌，分层，水相加50mL二氯甲烷提取，合并所得有机相并用75mL 5％(w/v)NaCl溶液洗涤一次，洗涤后所得有机相直接浓缩至干，得固体5.3g，收率为78％，其中氧化产物米尔贝酮A3为16.6％(HPLC)，米尔贝酮A4为66.4％(HPLC)。
实施例4
称取5g米尔贝霉素A3/A4(质量含量90％，其中A3：A4＝1:4)投入到250mL四口瓶中，加入25ml丙酮，加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)0.14g，溴化钾222mg，碳酸氢钠7.8g及水18mL，保持温度0-5℃搅拌。接着，在搅拌条件下滴加20.5mL浓度为1.0mol/L的次氯酸钠水溶液，于15min内加完，然后在0-5℃下保温反应3h。之后加入30mL 5％(w/v)硫代硫酸钠溶液淬灭反应，40℃下浓缩丙酮至无滴出，加100mL二氯甲烷搅拌，分层，水相加50mL二氯甲烷提取，合并所得有机相并用75mL 5％(w/v)NaCl溶液洗涤一次，洗涤后所得有机相直接浓缩至干，得固体5.7g，收率为90％，其中氧化产物米尔贝酮A3为18.6％(HPLC)，A4为74.6％(HPLC)。
实施例5
称取50g米尔贝霉素A3/A4(质量含量90％，其中A3：A4＝1:4)投入到5L四口瓶中，加入250ml二氯甲烷，加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)0.7g和溴化钾2220mg，保持温度0-5℃搅拌。接着，在搅拌条件下滴加410mL pH为11.3的次氯酸钠水溶液，其中该溶液中次氯酸钠的浓度为0.5mol/L，于15min内加完，然后在温度0-5℃下保温反应30min。之后加入300mL 5％(w/v)硫代硫酸钠溶液淬灭反应，补加750mL二氯甲烷搅拌，分层，水相加500mL二氯甲烷提取，合并所得有机相并用750mL 5％(w/v)NaCl溶液洗涤一次，洗涤后所得有机相直接浓缩至干，得固体54g，收率为92％，其中氧化产物米尔贝酮A3为18.5％(HPLC)，米尔贝酮A4为76.0％(HPLC)。
实施例6
将米尔贝霉素A3/A4粗提浓缩液(质量含量25％，A3：A4＝1:4)80g加入到5L四口瓶中，加入400mL二氯甲烷搅拌溶解，冰浴冷却至0-5℃，加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)1.2g，和10mL溴化钾水溶液(含0.88g溴化钾)，保持0-5℃搅拌。接着，在搅拌条件下滴加598mL pH为9.5的次氯酸钠水溶液，其中该溶液中次氯酸钠的浓度为0.5mol/L，于60min内加完，然后加完继续搅拌30min。之后加入112mL 5％w/v硫代硫酸钠溶液淬灭反应，然后加入1200mL二氯甲烷及320mL甲醇，搅拌，分层，水相再用1600mL二氯甲烷提取。合并所得有机相并先后加入3％w/v NaCl溶液1600mL及400mL甲醇搅拌，分层，有机相减压浓缩干至得固体88.75g，收率为91％，其中氧化产物米尔贝酮A3为12.1％(HPLC)，米尔贝酮A4为58.5％(HPLC)。
Claims (10)
1.一种制备如下式II所示的米尔贝肟中间体的方法，
其中，R表示甲基或乙基，
其特征在于，所述方法包括：使如下式I所示的米尔贝霉素
其中，R表示甲基或乙基，
在催化剂和溴化物的存在下，与氧化剂次氯酸盐进行氧化反应，得到式II所示的米尔贝肟中间体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
(a)将如下式I所示的米尔贝霉素
其中，R表示甲基或乙基，
催化剂，溴化物加入到一种有机溶剂中，形成一种混合物；
(b)在搅拌条件下将次氯酸盐的水溶液加入到步骤(a)的混合物中进行氧化反应，得到式II所示的米尔贝肟中间体。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮或它们的混合物，优选二氯甲烷。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述的溴化物选自金属溴化物，优选溴化钾或溴化钠，更优选溴化钾。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述的催化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂与式I所示的米尔贝霉素的摩尔比为0.01-0.5:1，优选0.05-0.2:1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述的次氯酸盐选自次氯酸钠或者次氯酸钾，优选次氯酸钠。
8.根据权利要求2-7任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述次氯酸盐的水溶液的pH值为9.0-11.5，优选9.5-10.5。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为-2-25℃，优选0-15℃。
10.根据权利要求2-9任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，在搅拌条件下将次氯酸盐的水溶液滴加到步骤(a)的混合物中进行氧化反应。
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