CN105753709B - 一种2,2’‑二硝基联苄的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种2,2’‑二硝基联苄的制备方法，涉及一种抗癫痫药物卡马西平的中间体的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用邻硝基苯甲醛和邻硝基甲苯作为原料,进行加成反应后、再与溴化试剂进行取代反应、最后在还原剂作用下进行脱溴反应得到2,2’‑二硝基联苄，本发明提出了一条新的合成路线，各步反应步骤都较为常规、工艺简洁，收率高，产品纯度好，同时避免了高污染的一些操作步骤，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癫痫药卡马西平的中间体的制备方法，具体涉及一种制备2,2’-二硝基联苄的方法。
背景技术
据国家卫生部和中国抗癫痫协会联合调查的结果显示，我国目前有超过900万人患有癫痫，并且正在接受治疗的患者中，超过52％的成人患者和38％的儿童患者对自己的"健康状况"不满意；超过20％的患者认为癫痫严重影响了就业和工作；近15％的患者不能摆脱自卑心理；约25％的儿童患者觉得癫痫严重影响了自己的性格。所以抗癫痫药物的研究也是该领域研究的一个热点方向。
卡马西平作为一种一线的抗癫痫药，已经广泛用于临床治疗精神类疾病，其对精神运动性发作最有效,对大发作、局限性发作、和混合型癫痫也有效，减轻精神异常对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。
2,2’-二硝基联苄作为卡马西平原料药的关键中间体，直接影响该药的生产成本和市场售价，目前2,2’-二硝基联苄的主要生产方法如下有以下两种：
一，《氧化缩合法制备二苯乙烯(烷)类化合物》(《天津大学学报，第34卷，第3期，364-367》)中采用硝基甲苯作为原料，通过甲醇钠-叔丁醇体系，在双氧水的作用下制备得到相应的联苄产物，但是该方法中使用到双氧水，在生产过程中有爆炸危险，加大了生产的危险性，不利于该法的工业化推广。
二，《奥卡西平的合成》(《中国医药工业杂志》，第37卷，第7期，443-445)中采用邻硝基甲苯作为原料，在甲醇钠-石油醚体系中与甲酸乙酯反应，制备得到产物2,2’-二硝基联苄，该方法步骤短，反应条件较温和，为目前国内外主要采用的方法，但是该方法制备得到的产物纯度不高，很难达到99％以上的药物标准，对产品生产的后续步骤产生的影响不可控，同时该方法用水量巨大，产生大量难以处理的废水，增加了环保的压力，提高了相应的处理费用，不符合绿色可持续发展的理念。
在此背景下，我们查阅了大量国内外相关文献和专利以后，提出了一条拥有自主知识产权的合成路线，通过三步反应合成2,2’-二硝基联苄，采用邻硝基苯甲醛和邻硝基甲苯作为原料,进行加成反应后、再与溴化试剂进行取代反应、最后在还原剂作用下进行脱溴反应得到2,2’-二硝基联苄，虽然步骤较现有方法稍长，但各步骤收率较高，并且得到产品外观和纯度都较好，HPLC检测产品含量达到99％以上，同时该方法产生的三废较少，一定程度上也降低了生产成本，有利于该方法实现工业化和企业的可持续发展。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,2’-二硝基联苄的制备方法，以下式(I)表述的为2,2’-二硝基联苄，它是按照如下步骤制备的：
A.1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)的制备
在反应器中按照1：2-10的重量比比例加入邻硝基甲苯(Ⅱ)和二甲基亚砜，再加入氢氧化钾和离子液体，氢氧化钾的加入量为邻硝基甲苯(Ⅱ)重量的0.40-0.45倍，离子液体的加入量为邻硝基甲苯(Ⅱ)重量的0.1倍，加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0℃，然后再在此温度下滴加邻硝基苯甲醛(Ⅲ)，邻硝基苯甲醛(Ⅲ)的加入量为邻硝基甲苯(Ⅱ)重量的1.09-1.11倍。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应4-6小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用5％的稀盐酸调节混合物pH至2-3，继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)。此步骤中涉及的离子液体指的是3-甲基-1-乙基咪唑三氟乙酸盐、1，3-二乙基咪唑三氟乙酸盐和3-丁基-1-乙基咪唑三氟乙酸盐中间的一种。
B.1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)的制备
在反应器中按照1：4-10的重量比比例加入1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)和二氯甲烷，搅拌均匀后用冰盐浴将反应混合物降温至-5-0℃，然后在此温度下滴加三溴化磷的二氯甲烷溶液，其中三溴化磷为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)重量的0.94-1.04倍，二氯甲烷的用量为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)重量的2倍。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应1-2小时，反应完毕后升至室温，有机相依次用水、5％的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)粗品，粗品经乙醇重结晶，乙醇的用量为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)重量的2倍，得到精品1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)为浅橘黄色固体。
C.2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)的制备
向反应器中按照1：2-4的重量比比例加入1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)和二乙二醇二甲醚，搅拌均匀后，分批加入硼氢化钠，硼氢化钠的总加入量为1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)重量比的0.05-0.11倍，控制加入速度保持反应混合物温度在加入过程中不超过30℃，必要时可用水浴降温，硼氢化钠加毕后继续在室温下搅拌反应0.5-2小时，反应结束后将混合物倒入到适量水中，析出黄色固体，过滤收集，干燥后为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)粗品，经甲醇重结晶，甲醇用量为1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)重量的2倍，得到浅黄色结晶粉末，为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)精品。
本发明的优点：
本发明在生产中各步骤的收率较高，并且得到产品外观和纯度都较好，HPLC检测产品含量达到99％以上，同时该方法产生的三废较少，一定程度上也降低了生产成本，有利于该方法实现工业化和企业的可持续发展，本发明的各步反应步骤都较为常规、工艺简洁，收率高，产品纯度好，同时避免了高污染的一些操作步骤，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
A.1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)的制备
在反应器中加入邻硝基甲苯(Ⅱ)(137g，1.0mol)和二甲基亚砜(850g)，再加入氢氧化钾(61.6g，1.1mol)和离子液体3-甲基-1-乙基咪唑三氟乙酸盐(13.7g)，加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0℃，然后再在此温度下滴加邻硝基苯甲醛(Ⅲ)(151g，1.0mol)。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应6小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用5％的稀盐酸调节混合物pH至2-3，继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)，为235.4g，收率约81.7％。
熔点：154-156℃，1H-NMR(CDCl3):δ2.94-3.11(2H),5.23(1H),7.53-8.05(8H).MS(EI),m/z 289(M+H).
B.1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)的制备
在反应器中加入1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)(288g，1.0mol)和二氯甲烷(2300g)，搅拌均匀后用冰盐浴将反应混合物降温至-5-0℃，然后在此温度下滴加三溴化磷的二氯甲烷溶液(由298g三溴化磷和576g二氯甲烷配置而成)。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应2小时，反应完毕后升至室温，有机相依次用水、5％的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)粗品，粗品经乙醇(576g)重结晶，得到精品1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)为浅橘黄色固体，为316.2g，收率约90.1％。
熔点：108-110℃，1H-NMR(CDCl3):δ4.01-4.25(2H),5.89(1H),7.45-8.03(8H).MS(EI),m/z 352(M+H).
C.2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)的制备
向反应器中加入1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)(351g，1.0mol)和二乙二醇二甲醚(1400g)，搅拌均匀后，分批加入硼氢化钠(38g，1.0mol)，控制加入速度保持反应混合物温度在加入过程中不超过30℃，必要时可用水浴降温，硼氢化钠加毕后继续在室温下搅拌反应2小时，反应结束后将混合物倒入到适量水中，析出黄色固体，过滤收集，干燥后为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)粗品，经甲醇(702g)重结晶，得到浅黄色结晶粉末，为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)精品，为251.7g，收率约92.5％.
熔点：120-121℃，1H-NMR(CDCl3):δ3.09(4H),7.48-8.06(8H).MS(EI),m/z 273(M+H).
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)的制备方法如下：
在反应器中加入邻硝基甲苯(Ⅱ)(137g，1.0mol)和二甲基亚砜(280g)，再加入氢氧化钾(56g，1.0mol)和离子液体3-甲基-1-乙基咪唑三氟乙酸盐(13.7g)，加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0℃，然后再在此温度下滴加邻硝基苯甲醛(Ⅲ)(151g，1.0mol)。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应4小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用5％的稀盐酸调节混合物pH至2-3，继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)，为217.4g，收率约75.5％。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)的制备方法如下：
在反应器中加入邻硝基甲苯(Ⅱ)(137g，1.0mol)和二甲基亚砜(1370g)，再加入氢氧化钾(58.8g，1.05mol)和离子液体3-甲基-1-乙基咪唑三氟乙酸盐(13.7g)，加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0℃，然后再在此温度下滴加邻硝基苯甲醛(Ⅲ)(151g，1.0mol)。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应5小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用5％的稀盐酸调节混合物pH至2-3，继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)，为220.1g，收率约76.4％。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)的制备方法如下：
在反应器中加入邻硝基甲苯(Ⅱ)(137g，1.0mol)和二甲基亚砜(1000g)，再加入氢氧化钾(60g，1.07mol)和离子液体1，3-二乙基咪唑三氟乙酸盐(13.7g)，加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0℃，然后再在此温度下滴加邻硝基苯甲醛(Ⅲ)(151g，1.0mol)。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应6小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用5％的稀盐酸调节混合物pH至2-3，继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)，为227.3g，收率约78.9％。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)的制备方法如下：
在反应器中加入邻硝基甲苯(Ⅱ)(137g，1.0mol)和二甲基亚砜(500g)，再加入氢氧化钾(60g，1.07mol)和离子液体3-丁基-1-乙基咪唑三氟乙酸盐(13.7g)，加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0℃，然后再在此温度下滴加邻硝基苯甲醛(Ⅲ)(151g，1.0mol)。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应6小时，反应结束后，自然升至室温，反应混合物倒入到冰水中，用5％的稀盐酸调节混合物pH至2-3，继续室温搅拌30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)，为224.8g，收率约78.1％。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)的制备方法如下：
在反应器中加入1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)(288g，1.0mol)和二氯甲烷(1160g)，搅拌均匀后用冰盐浴将反应混合物降温至-5-0℃，然后在此温度下滴加三溴化磷的二氯甲烷溶液(由271g三溴化磷和576g二氯甲烷配置而成)。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应1小时，反应完毕后升至室温，有机相依次用水、5％的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)粗品，粗品经乙醇(576g)重结晶，得到精品1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)为浅橘黄色固体，为281.6g，收率约80.2％。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)的制备方法如下：
在反应器中加入1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)(288g，1.0mol)和二氯甲烷(2000g)，搅拌均匀后用冰盐浴将反应混合物降温至-5-0℃，然后在此温度下滴加三溴化磷的二氯甲烷溶液(由280g三溴化磷和576g二氯甲烷配置而成)。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应2小时，反应完毕后升至室温，有机相依次用水、5％的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)粗品，粗品经乙醇(576g)重结晶，得到精品1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)为浅橘黄色固体，为299.3g，收率约85.3％。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)的制备方法如下：
在反应器中加入1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)(288g，1.0mol)和二氯甲烷(2500g)，搅拌均匀后用冰盐浴将反应混合物降温至-5-0℃，然后在此温度下滴加三溴化磷的二氯甲烷溶液(由295g三溴化磷和576g二氯甲烷配置而成)。滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应2小时，反应完毕后升至室温，有机相依次用水、5％的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)粗品，粗品经乙醇(576g)重结晶，得到精品1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)为浅橘黄色固体，为319.2g，收率约90.9％。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)的制备方法如下：
向反应器中加入1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)(351g，1.0mol)和二乙二醇二甲醚(710g)，搅拌均匀后，分批加入硼氢化钠(19g，0.5mol)，控制加入速度保持反应混合物温度在加入过程中不超过30℃，必要时可用水浴降温，硼氢化钠加毕后继续在室温下搅拌反应0.5小时，反应结束后将混合物倒入到适量水中，析出黄色固体，过滤收集，干燥后为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)粗品，经甲醇(702g)重结晶，得到浅黄色结晶粉末，为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)精品，为234.1g，收率约86.1％。
实施例10
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)的制备方法如下：
向反应器中加入1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)(351g，1.0mol)和二乙二醇二甲醚(1000g)，搅拌均匀后，分批加入硼氢化钠(28.5g，0.75mol)，控制加入速度保持反应混合物温度在加入过程中不超过30℃，必要时可用水浴降温，硼氢化钠加毕后继续在室温下搅拌反应1小时，反应结束后将混合物倒入到适量水中，析出黄色固体，过滤收集，干燥后为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)粗品，经甲醇(702g)重结晶，得到浅黄色结晶粉末，为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)精品，为242.6g，收率约89.2％。
实施例11
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)的制备方法如下：
向反应器中加入1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)(351g，1.0mol)和二乙二醇二甲醚(1200g)，搅拌均匀后，分批加入硼氢化钠(32g，0.84mol)，控制加入速度保持反应混合物温度在加入过程中不超过30℃，必要时可用水浴降温，硼氢化钠加毕后继续在室温下搅拌反应1.5小时，反应结束后将混合物倒入到适量水中，析出黄色固体，过滤收集，干燥后为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)粗品，经甲醇(702g)重结晶，得到浅黄色结晶粉末，为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)精品，为245.5g，收率约90.3％。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (1)
1.一种2,2’-二硝基联苄的制备方法，其特征在于：如下式(I)表述的为2,2’-二硝基联苄，它是按照如下步骤制备的：
A.1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)的制备；
在反应器中按照1：2-10的重量比比例加入邻硝基甲苯(Ⅱ)和二甲基亚砜，再加入氢氧化钾和离子液体，氢氧化钾的加入量为邻硝基甲苯(Ⅱ)重量的0.40-0.45倍，离子液体的加入量为邻硝基甲苯(Ⅱ)重量的0.1倍，加毕后搅拌均匀，用冰盐浴将混合物冷却至-5-0℃，然后再在此温度下滴加邻硝基苯甲醛(Ⅲ)，邻硝基苯甲醛(Ⅲ)的加入量为邻硝基甲苯(Ⅱ)重量的1.09-1.11倍；滴加完毕后再保持在-5-5℃下搅拌反应4-6小时，反应结束后，自然升至室温，倒入到冰水中，用4.8-5％的稀盐酸调节混合物pH至2-3，继续室温搅拌27-30分钟，过滤收集析出的黄色固体，干燥后为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)；此步骤中涉及的离子液体指的是3-甲基-1-乙基咪唑三氟乙酸盐、1，3-二乙基咪唑三氟乙酸盐和3-丁基-1-乙基咪唑三氟乙酸盐中间的任何一种；
B.1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)的制备；
在反应器中按照1：4-10的重量比比例加入1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)和二氯甲烷，搅拌均匀后用冰盐浴将反应混合物降温至-5-0℃，然后在此温度下滴加三溴化磷的二氯甲烷溶液，其中三溴化磷为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)重量的0.94-1.04倍，二氯甲烷的用量为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)重量的2倍；滴加完毕后再保持在-5-5℃搅拌反应1-2小时，反应完毕后升至室温，将得到的有机相依次用水、4.7-5％的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂，得到的橘黄色固体为1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)粗品，粗品经乙醇重结晶，乙醇的用量为1,2-二(2-硝基苯基)乙醇(Ⅳ)重量的2倍，得到精品1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)为浅橘黄色固体；
C.2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)的制备；
向反应器中按照1：2-4的重量比比例加入1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)和二乙二醇二甲醚，搅拌均匀后，缓慢加入硼氢化钠，硼氢化钠的总加入量为1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)重量的0.05-0.11倍，控制加入速度保持反应混合物温度在加入过程中不超过30℃，用水浴降温，硼氢化钠加毕后继续在室温下搅拌反应0.5-2小时，反应结束后将混合物倒入到适量水中，析出黄色固体，过滤收集，干燥后为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)粗品，经甲醇重结晶，甲醇用量为1,2-二(2-硝基苯基)溴乙烷(Ⅴ)重量的2-3倍，得到浅黄色结晶粉末，为2,2’-二硝基联苄(Ⅰ)精品。
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