CN106146457A - 一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法。本发明公开的制备方法包含下列步骤:将化合物3进行如下所示的水解反应,即可。本发明的制备方法工艺安全简单、后处理方便、中间产物和终产物均易于纯化,纯度高、收率高、生产成本低,易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法。
背景技术
5-氯-2-酰氯噻吩,英文名称:5-Chlorothiophene-2-carbonyl chloride,其结构式如下所示。
5-氯-2-酰氯噻吩是合成利伐沙班(Rivaroxaban)的重要中间体。利伐沙班是拜耳公司研发的新型抗凝药物,是全球第一个直接Xa因子抑制剂。它能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子,产生抗凝作用,具有生物利用度高,治疗疾病谱广,量效关系稳定,口服方便,出血风险低的特点。作为新型抗凝药物,利伐沙班通过口服吸收,药效持久,一天可只服药一次,其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测。这些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠。
目前,5-氯-2-酰氯噻吩的主要合成路线如下:
1.RSC Advances,2014,4(26),13430-13433
该路线需要使用二异丙基胺基锂(LDA)四氢呋喃溶液,需在无水无氧条件下保存、转移及进行反应,操作危险性高,不利于工业化生产
2.Journal of the American Chemical Society,1947,69,3096
该路线需要高浓度次氯酸钠溶液进行反应,三废多,收率偏低,成本偏高,也不利于工业化生产。
对比上述两条路线,在工艺安全性或三废处理及成本控制方面都存在很大的不足,给5-氯-2-酰氯噻吩的工业化生产带来一定的困难。因此,本领域亟需一种5-氯-2-酰氯噻吩的制备方法,以解决上述技术难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班中间体5-氯-2-酰氯噻吩的制备方法中存在的操作条件苛刻、对设备要求高、存在安全隐患、工艺繁琐、成本高以及不利于工业化生产等缺陷,而提供了一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法。本发明的制备方法工艺安全简单、后处理方便、中间产物和终产物均易于纯化,纯度高、收率高、生产成本低,易于实现工业化生产。
本发明提供了一种化合物4的制备方法,其包含下列步骤:将化合物3进行如下所示的水解反应,即可;
其中,所述的水解反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件,本发明特别优选下述方法和条件:
(1)有机惰性溶剂中,在碱金属氢氧化物及相转移催化剂的作用下,将化合物3进行水解反应,制得化合物A;
(2)水中,在酸的作用下,将化合物A进行如下所示的反应,制得化合物4;
其中,化合物A中,R为碱金属离子。
步骤(1)中,所述的水解反应中,所述的碱金属氢氧化物较佳地为碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种。所述的化合物A中,所述的R为Na+或K+。所述的碱金属氢氧化物较佳地以碱金属氢氧化物水溶液的形式参与到反应中。所述的碱金属氢氧化物水溶液的浓度不作具体限定,只要不影响反应进行即可,较佳地为质量分数为20%的碱金属氢氧化物水溶液。所述的有机惰性溶剂较佳地为芳烃类溶剂和/或卤代烷烃类溶剂,更佳地为芳烃类溶剂。所述的芳烃类溶剂较佳地为苯、甲苯、二甲苯和硝基苯中的一种或多种,更佳地为甲苯。所述的氯代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷(例如1,1,2,2-四氯己烷和/或1,2,3,4-四氯己烷)和氯仿中的一种或多种。所述的相转移催化剂较佳地为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵和十二烷基三甲基氯化铵的一种或多种,更佳地为苄基三乙基氯化铵。所述的碱金属氢氧化物的用量较佳地为化合物3的摩尔量的1倍以上,更佳地为1~10倍。所述的相转移催化剂的用量较佳地为化合物3的质量的0.005~0.10倍,更佳地为0.01~0.05倍。所述的有机惰性溶剂与化合物3的体积质量比较佳地为0.5mL/g~140mL/g,更佳地为1mL/g~28mL/g。所述的水解反应的温度可为0℃至常压下溶剂回流温度,较佳地为0~100℃,更佳地为0~30℃。所述的水解反应的时间较佳地以检测反应完全为止,一般为1.0~4.0小时,优选以TLC检测反应物消耗完为止。
步骤(1)中,所述的水解反应结束后,较佳地还可包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件,较佳地包括下列步骤:所述的水解反应结束后,静置分层,水层用芳烃类溶剂和/或卤代烷烃类溶剂萃取,合并水层后,过滤,即得含有化合物A的滤液,可直接用于后续反应。所述的芳烃类溶剂较佳地为苯、甲苯、二甲苯和硝基苯中的一种或多种,更佳地为甲苯。所述的氯代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷(例如1,1,2,2-四氯己烷和/或1,2,3,4-四氯己烷)和氯仿中的一种或多种。
步骤(2)中,所述的酸可为本领域常规的有机酸和/或无机酸,只要不影响反应进行,即可,较佳地为浓盐酸。所述的浓盐酸一般为常规市售可得,其质量分数较佳地为36.5%的浓盐酸,其中百分比是指盐酸的质量占浓盐酸总质量的百分比。所述的水的用量不作具体限定,只要不影响反应进行即可。所述的酸的量不作具体限定,只要能够调节反应体系的pH值在1~2之间即可。所述的反应的温度较佳地为0~30℃。所述的反应的时间较佳地以检测反应完全为止,一般为0.5小时,优选以TLC检测反应物消耗完为止。
步骤(2)中所述的反应结束后,再次过滤,滤饼水洗后真空干燥,即得化合物4。
所述的化合物4的制备方法,其还可进一步包含下列步骤:溶剂中,将化合物2和三氯乙酰氯在路易斯酸催化作用下进行如下所示的付克酰基化反应,制得化合物3,即可;
其中,所述的付克酰基化反应的方法和条件均可为本领域付克酰基化反应的常规方法和条件,本发明特别优选下述方法和条件:有机惰性溶剂中,在路易斯酸的催化作用下,将化合物2和三氯乙酰氯进行所述的付克酰基化反应,制得化合物3;更优选下列方法和条件:将路易斯酸与有机惰性溶剂混合,然后滴加2-氯噻吩和三氯乙酰氯的混合液,进行所述的付克酰基化反应,制得化合物3。其中,所述的滴加的温度可为本领域此类反应滴加的常规温度,较佳地为0℃~5℃。所述的路易斯酸可为三氯化铝、四氯化钛、氯化铁和氯化锌中的一种或多种,更佳地为三氯化铝(例如无水三氯化铝)。所述的有机惰性溶剂较佳地为芳烃类溶剂和/或卤代烷烃类溶剂,更佳地为卤代烷烃类溶剂。所述的芳烃类溶剂较佳地为硝基苯。所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷(例如1,1,2,2-四氯己烷和/或1,2,3,4-四氯己烷)和氯仿中的一种或多种。所述三氯乙酰氯的用量较佳地为化合物 2的摩尔量的1~10倍,更佳地为1~2倍。所述路易斯酸的摩尔量较佳地为化合物2的摩尔量的1~10倍,更佳地为1~2倍。所述的有机惰性溶剂与化合物2的体积质量比较佳地为0.3mL/g~67mL/g,更佳地为2.4mL/g~13mL/g。所述的付克酰基化反应的温度较佳地为0℃至常压下溶剂回流温度,优选0℃~30℃,进一步优选0℃~5℃。所述的付克酰基化反应的时间较佳地为以检测反应完全为止,一般为3~24小时,优选以TLC检测反应物消耗完为止。
本发明的制备方法中,各步反应在完成之后,只需要简单的后处理如萃取、干燥、过滤、浓缩、蒸馏等操作就可以收率和纯度较高的产物。
本发明还提供了如式3所示的化合物;
本发明中,所述的化合物4的制备方法,其合成路线较佳地为:
所述的化合物4制备得到后,其还可进一步包含下列步骤:将化合物4进行如下所示的氯代反应,制得化合物1,即5-氯-2-酰氯噻吩;
其中,所述的氯代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件,本发明特别优选的反应条件及操作方法参照US2008051578A1第34页所记载的内容。
本发明中,化合物1的制备方法,其合成路线较佳的如下所示:
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明中室温为10~35℃。常压为0.8atm~1.2atm。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本发明的制备方法工艺安全简单、后处理方便、中间产物和终产物均易于纯化,纯度高、收率高、生产成本低,易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例15-氯-2-三氯乙酰基噻吩的制备
在适合的反应器中(例如500mL三颈瓶)加入200mL二氯甲烷,加入32.0g(0.24mol)无水三氯化铝,搅拌下降温至0-5℃,滴加23.7g(0.20mol)2-氯噻吩与40.0g(0.22mol)三氯乙酰氯的混合液,控制反应温度0-5℃,滴毕于0-5℃继续保温4.0h,TLC跟踪原料反应完全后,将反应液倾入含有50ml浓盐酸的200mL碎冰中,室温搅拌0.5h,静置分层,水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,有机层浓缩至无液体流出后,得残余物45.1g,收率:85%,HPLC:97%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):7.70(d,1H),6.95(d,1H).
实施例25-氯-2-三氯乙酰基噻吩的制备
在适合的反应器中(例如500mL三颈瓶)加入200mL二氯乙烷,加入32.7g(0.24mol)无水氯化锌,搅拌下降温至0-5℃,滴加23.7g(0.20mol)2-氯噻吩与40.0g(0.22mol)三氯乙酰氯的混合液,控制反应温度0-5℃,滴毕于0-5℃继续保温4.0h,TLC跟踪原料反应完全后,将反应液倾入含有50mL浓盐酸的200mL碎冰中,室温搅拌0.5h,静置分层,水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,有机层浓缩至无液体流出后,得残余物42.0g,收率:80%,HPLC:95%。
实施例35-氯-2-三氯乙酰基噻吩的制备
在适合的反应器中(例如500mL三颈瓶)加入200mL三氯甲烷,加入45.5g(0.24mol)无水四氯化钛,搅拌下降温至0-5℃,滴加23.7g(0.20mol)2-氯噻吩与40.0g(0.22mol)三氯乙酰氯的混合液,控制反应温度0-5℃,滴毕于0-5℃继续保温4.0h,TLC跟踪原料反应完全后,将反应液倾入含有50mL浓盐酸的200mL碎冰中,室温搅拌0.5h,静置分层,水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,有机层浓缩至无液体流出后,得残余物42.0g,收率:80%,HPLC:95%。
实施例45-氯-2-三氯乙酰基噻吩的制备
在适合的反应器中(例如500mL三颈瓶)加入200mL二氯甲烷,加入38.9g(0.24mol)无水氯化铁,搅拌下降温至0-5℃,滴加23.7g(0.20mol)2-氯噻吩与40.0g(0.22mol)三氯乙酰氯的混合液,控制反应温度0-5℃,滴毕于0-5℃继续保温4.0h,TLC跟踪原料反应完全后,将反应液倾入含有50mL浓盐酸的200mL碎冰中,室温搅拌0.5h,静置分层,水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,有机层浓缩至无液体流出后,得残余物41.0g,收率:78%,HPLC:96%。
实施例55-氯-2-三氯乙酰基噻吩的制备
在适合的反应器中(例如500mL三颈瓶)加入200mL二氯甲烷,加入32.0g(0.24mol)无水三氯化铝,搅拌下降温至0-5℃,滴加23.7g(0.20mol)2-氯噻吩与40.0g(0.mol)三氯乙酰氯的混合液,控制反应温度0-5℃,滴毕于0-5℃继续保温4.0h,TLC跟踪原料反应完全后,将反应液倾入含有50ml浓盐酸的200mL碎冰中,室温搅拌0.5h,静置分层,水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,有机层浓缩至无液体流出后,得残余物44.2g,收率:84%,HPLC:96%。
实施例65-氯-2-三氯乙酰基噻吩的制备
在适合的反应器中(例如500mL三颈瓶)加入200mL二氯甲烷,加入64.0g(0.48mol)无水三氯化铝,搅拌下降温至0-5℃,滴加23.7g(0.20mol) 2-氯噻吩与72.7g(0.40mol)三氯乙酰氯的混合液,控制反应温度0-5℃,滴毕于0-5℃继续保温4.0h,TLC跟踪原料反应完全后,将反应液倾入含有100ml浓盐酸的300mL碎冰中,室温搅拌0.5h,静置分层,水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,有机层浓缩至无液体流出后,得残余物42.0g,收率:80%,HPLC:94%。
实施例75-氯-2-三氯乙酰基噻吩的制备
在适合的反应器中(例如500mL三颈瓶)加入200mL二氯甲烷,加入32.0g(0.24mol)无水三氯化铝,搅拌下降温至0-5℃,滴加23.7g(0.20mol)2-氯噻吩与40.0g(0.22mol)三氯乙酰氯的混合液,控制反应温度0-5℃,滴毕升温至38-40℃保温2.0h,TLC跟踪原料反应完全后,降温至20-25℃,将反应液倾入含有50ml浓盐酸的200mL碎冰中,室温搅拌0.5h,静置分层,水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,有机层浓缩至无液体流出后,得残余物39.5g,收率:75%,HPLC:95%。
实施例85-氯-2-甲酸噻吩的制备
在适合的反应器(例如150mL三颈瓶)中加入实施例1中所得浓缩残余物45.1g(0.172mol),50mL甲苯,0.5g相转移催化剂TEBA,20%氢氧化钠溶液100g(0.5mol),室温反应2.0h,TLC跟踪原料反应完全后,静置分层,甲苯提取水层,水层过滤,滤液用浓盐酸调pH至1-2,室温搅拌0.5h,过滤,水洗,真空干燥得26.3g白色固体,HPLC:98%,收率95%。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ/ppm):11.45(bs,1H),7.38(d,1H),6.82(d,1H).
实施例95-氯-2-甲酸噻吩的制备
在适合的反应器(例如150mL三颈瓶)中加入实施例1中所得浓缩残余物45.1g(0.172mol),50mL甲苯,0.5gTBAB,20%氢氧化钠溶液100g(0.5mol),室温反应2.0h,TLC跟踪原料反应完全后,静置分层,甲苯提取水层,水层过滤,滤液用浓盐酸调pH至1-2,室温搅拌0.5h,过滤,水洗,真空干燥得26.0g白色固体,HPLC:98%,收率94%。
实施例105-氯-2-甲酸噻吩的制备
在适合的反应器(例如150mL三颈瓶)中加入实施例1中所得浓缩残余物45.1g(0.172mol),50mL甲苯,0.5g十二烷基三甲基氯化铵,30%氢氧化钠溶液100g(0.75mol),室温反应2.0h,TLC跟踪原料反应完全后,静置分层,甲苯提取水层,水层过滤,滤液用浓盐酸调pH至1-2,室温搅拌0.5h,过滤,水洗,真空干燥得25.7g白色固体,HPLC:97%,收率93%。
实施例115-氯-2-甲酸噻吩的制备
在适合的反应器(例如150mL三颈瓶)中加入实施例1中所得浓缩残余物45.1g(0.172mol),50mLDCM,0.5gTBAB,10%氢氧化钠溶液120g(0.3mol),室温反应2.0h,TLC跟踪原料反应完全后,静置分层,DCM提取水层,水层过滤,滤液用50%硫酸调pH至1-2,室温搅拌0.5h,过滤,水洗,真空干燥得25.1g白色固体,HPLC:98%,收率91%。
实施例125-氯-2-甲酸噻吩的制备
在适合的反应器(例如150mL三颈瓶)中加入实施例1中所得浓缩残余物45.1g(0.172mol),50mL二甲苯,0.5gTEBA,20%氢氧化钠溶液100g(0.5mol),80-90℃反应1.0h,TLC跟踪原料反应完全后,静置分层,二甲苯提取水层,水层过滤,滤液用20%盐酸调pH至1-2,室温搅拌0.5h,过滤,水洗,真空干燥得25.1g白色固体,HPLC:98%,收率91%。
实施例135-氯-2-甲酸噻吩的制备
在适合的反应器(例如150mL三颈瓶)中加入实施例1中所得浓缩残余物45.1g(0.172mol),50mL甲苯,0.5gTEBA,20%氢氧化钠溶液100g(0.5mol),5-10℃反应4.0h,TLC跟踪原料反应完全后,静置分层,甲苯提取水层,水层过滤,滤液用甲磺酸调pH至1-2,室温搅拌0.5h,过滤,水洗,真空干燥得26.0g白色固体,HPLC:98%,收率94%。
实施例145-氯-2-甲酸噻吩的制备
在适合的反应器(例如150mL三颈瓶)中加入实施例1中所得浓缩残余物45.1g(0.172mol),50mL氯仿,0.5gTBAB,20%氢氧化钠溶液100g (0.5mol),35-40℃反应1.5h,TLC跟踪原料反应完全后,静置分层,氯仿提取水层,水层过滤,滤液用浓盐酸调pH至1-2,室温(补充了室温,请确认确认)搅拌0.5h,过滤,水洗,真空干燥得26.0g白色固体,HPLC:97%,收率94%。
实施例155-氯-2-酰氯噻吩的制备
在适合的反应器(例如250mL三颈瓶)中100ml甲苯,30g5-氯-2-甲酸噻吩,催化量N,N-二甲基甲酰胺,搅拌下降温至5℃以下,缓慢滴加30g氯化亚砜,控温<30℃。滴毕,体系加热升温至80℃,保温反应5.0h,TLC跟踪反应完全后,降温至50-60℃,减压浓缩,浓缩残余物经真空蒸馏,收集82-85℃/4-5mmHg馏分得34g无色透明液体,收率:95%,GC纯度:>99.6%,单杂<0.15%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):7.79(d,1H),7.03(d,1H)。
Claims (10)
1.一种化合物4的制备方法,其特征在于包含下列步骤:将化合物3进行如下所示的水解反应,即可;
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其包含下列步骤:
(1)有机惰性溶剂中,在碱金属氢氧化物及相转移催化剂的作用下,将化合物3进行水解反应,制得化合物A;
(2)水中,在酸的作用下,将化合物A进行如下所示的反应,制得化合物4;
化合物A中,所述的R为碱金属离子。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的水解反应中,所述的碱金属氢氧化物为碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种;化合物A中,所述的R为Na+或K+;所述的有机惰性溶剂为芳烃类溶剂和/或卤代烷烃类溶剂;所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵和十二烷基三甲基氯化铵的一种或多种;所述的碱金属氢氧化物的用量为化合物3的摩尔量的1倍以上;所述的相转移催化剂的用量为化合物3的质量的0.005~0.10倍;所述的有机惰性溶剂与化合物3的体积质量比为0.5mL/g~140mL/g;所述的水解反应的温度为0℃至常压下溶剂回流温度;和/或,所述的水解反应的时间为1.0~4.0小时。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的碱金属氢氧化物以碱金属氢氧化物水溶液的形式参与到反应中;所述的碱金属氢氧化物水溶液为质量分数为20%的碱金属氢氧化物水溶液;所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯、二甲苯和硝基苯中的一种或多种;所述的氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷和氯仿中的一种或多种;所述的碱金属氢氧化物的用量为化合物3的摩尔量的1~10倍;所述的相转移催化剂的用量为化合物3的质量的0.01~0.05倍;所述的有机惰性溶剂与化合物3的体积质量比为1mL/g~28mL/g;和/或,所述的水解反应的温度为0~100℃。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的水解反应结束后,还包含后处理的操作;所述的后处理包括下列步骤:所述的水解反应结束后,静置分层,水层用芳烃类溶剂和/或卤代烷烃类溶剂萃取,合并水层后,过滤,即得含有化合物A的滤液,直接用于后续反应;所述的后处理操作中,所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯、二甲苯和硝基苯中的一种或多种;和/或,所述的氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷和氯仿中的一种或多种。
6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的酸为无机酸和/或有机酸,所述的无机酸较佳地为为质量分数为36.5%的浓盐酸,其中百分比是指盐酸的质量占浓盐酸总质量的百分比;所述的酸的量为调节反应体系的pH值在1~2之间即可;和/或,所述的反应的温度为0~30℃。
7.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述的化合物4的制备方法,其还进一步包含下列步骤:溶剂中,将化合物2和三氯乙酰氯在路易斯酸催化作用下进行如下所示的付克酰基化反应,制得化合物3,即可;
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述的付克酰基化反应包含下列步骤:有机惰性溶剂中,在路易斯酸的催化作用下,将化合物2和三氯乙酰氯进行付克酰基化反应,制得化合物3;较佳地包含下列步骤:将路易斯酸与有机惰性溶剂混合,然后滴加2-氯噻吩和三氯乙酰氯的混合液,进行所述的付克酰基化反应,制得化合物3。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述的滴加的温度为0℃~5℃;所述的路易斯酸为三氯化铝、四氯化钛、氯化铁和氯化锌中的一种或多种;所述的有机惰性溶剂为芳烃类溶剂和/或卤代烷烃类溶剂;所述的芳烃类溶剂较佳地为硝基苯;所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷和氯仿中的一种或多种;所述三氯乙酰氯的用量为化合物2的摩尔量的1~10倍,较佳地为1~2倍;所述路易斯酸的摩尔量为化合物2的摩尔量的1~10倍,较佳地为1~2倍;所述的有机惰性溶剂与化合物2的体积质量比为0.3mL/g~67mL/g,较佳地为2.4mL/g~13mL/g;所述的付克酰基化反应的温度为0℃至常压下溶剂回流温度,较佳地为0℃~30℃;和/或,所述的付克酰基化反应的时间为3~24小时。
10.一种如式3所示的化合物;
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Country Status (1)
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---|---|
CN (1) | CN106146457B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106831702A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-06-13 | 浙江燎原药业股份有限公司 | 一种5‑取代‑2‑噻吩甲酸的制备方法 |
CN109280045A (zh) * | 2018-12-18 | 2019-01-29 | 深圳市第二人民医院 | 利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法 |
CN110759888A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-02-07 | 山东省化工研究院 | 一种3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004099131A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Pharmacia Corporation | Compounds having a fused, bicyclic moiety for binding to the minor groove of dsdna |
CN102993164A (zh) * | 2012-11-19 | 2013-03-27 | 连云港宏业化工有限公司 | 一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法 |
CN105085469A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-11-25 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 一种5-氯噻吩-2-羧酸的制备方法 |
-
2015
- 2015-04-22 CN CN201510194722.XA patent/CN106146457B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004099131A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Pharmacia Corporation | Compounds having a fused, bicyclic moiety for binding to the minor groove of dsdna |
CN102993164A (zh) * | 2012-11-19 | 2013-03-27 | 连云港宏业化工有限公司 | 一种2-氯-5-噻吩甲酸的制备方法 |
CN105085469A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-11-25 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 一种5-氯噻吩-2-羧酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MAMIKO IKEDA, ET AL.: "Development of a DNA-binding TEMPO derivative for evaluation of nuclear oxidative stress and its application in living cells", 《FREE RADICAL BIOLOGY & MEDICINE》 * |
ROGER A. PARKER,ET AL.: "5-(Tetradecyloxy)-2-furancarboxylic Acid and Related Hypolipidemic Fatty Acid-Like Alkyloxyarylcarboxylic Acids", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106831702A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-06-13 | 浙江燎原药业股份有限公司 | 一种5‑取代‑2‑噻吩甲酸的制备方法 |
CN109280045A (zh) * | 2018-12-18 | 2019-01-29 | 深圳市第二人民医院 | 利伐沙班中间体5-氯-2-噻吩甲酰氯的合成方法 |
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