CN109988132A - 一种盐酸胺碘酮的制备方法 - Google Patents
一种盐酸胺碘酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种盐酸胺碘酮的制备方法，涉及药物合成技术领域。本发明以对羟基苯甲酸甲酯为主要原料，依次经过取代反应、醚化反应、水解反应、氯代反应、付克反应、胺化反应和酸化，得到盐酸胺碘酮。本发明提供的制备方法无需经过在无水三氯化铝作用下脱甲氧基的过程，减少一步无水三氯化铝的使用，大大降低环境污染，并且在利用二氯亚砜对3,5‑二碘‑4‑(2‑羟基乙氧基)‑苯甲酸的羧基酰氯化的同时，将端位的羟基氯代，缩短了合成路线。本发明提供的制备方法过程简单、成本低、污染小且收率高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种盐酸胺碘酮的制备方法。
背景技术
盐酸胺碘酮是目前最常用的抗心律失常药物之一，由比利时Marly氮气和化学产品公司合成，于1961年在西德申请生产，最初是作为冠状动脉扩张剂问世，1976年Rosenbanm率先将其用于抗心律失常的治疗。1984年首先在意大利上市，是目前临床应用最多、最为广泛的抗心律失常药物。
随着社会竞争愈加激烈，生活节奏逐渐加快，人们面临的压力越来越大，直接导致了心血管疾病的患者大幅攀升，对该类药物的需求量也日益增加。基于稳定的疗效和较低的副作用，盐酸胺碘酮的市场份额必将不断扩大。
传统的盐酸胺碘酮合成方法已发展成熟，并已用于工业化，合成路线如式1所示：
式1。
从式1可以看出，传统的合成方法步骤复杂，且必须含有用无水三氯化铝脱甲氧基的步骤，增加了含铝废水，对环境不友好。因此，探究一种过程简单，成本低，环境更加友好的合成方法具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种盐酸胺碘酮的制备方法。本发明提供的制备方法过程简单、成本低、污染小且收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸胺碘酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)在乙酸钠作用下，将对羟基苯甲酸甲酯与碘进行取代反应，得到3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯；
(2)在缚酸剂作用下，将所述3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯与卤代烷醇进行醚化反应，得到3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯；
(3)将所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯在碱性水溶液中进行水解反应，得到3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸；
(4)在DMF作用下，将所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸与二氯亚砜进行氯代反应，得到3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯；
(5)在无水三氯化铝作用下，将所述3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯和2-丁基苯并呋喃进行付克反应，得到2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃；
(6)将所述2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃与二乙胺进行胺化反应后酸化，得到盐酸胺碘酮。
优选地，所述步骤(1)中对羟基苯甲酸甲酯与碘的摩尔比为1:1.5～2.0。
优选地，所述步骤(1)中取代反应的溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；所述取代反应的温度为60～80℃，时间为2～4h。
优选地，所述步骤(2)中缚酸剂为碳酸钾；所述卤代烷醇为2-氯乙醇或2-溴乙醇；所述3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯、卤代烷醇与缚酸剂的摩尔比为1:2.0～5.0:2.0～5.0。
优选地，所述步骤(2)中醚化反应的溶剂为DMF、丙酮和乙腈中的一种或几种；所述醚化反应的温度为60～80℃，时间为3～5h。
优选地，所述步骤(3)中碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯与碱性水溶液中溶质的摩尔比为1:1.5～5.0；所述水解反应的温度为45～65℃，时间为2～4h。
优选地，所述步骤(4)中3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1:3.0～6.0。
优选地，所述步骤(4)中氯代反应的溶剂为甲苯；所述氯代反应的温度为75～95℃，时间为12～16h。
优选地，所述步骤(5)中付克反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的一种或几种；所述3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯、2-丁基苯并呋喃与无水三氯化铝的摩尔比为1:1～1.05:1.2～2.0；所述付克反应的温度为-5～0℃，时间为10～14h。
优选地，所述步骤(6)中胺化反应的溶剂为甲醇和甲苯的混合溶剂；所述2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃与二乙胺的摩尔比为1:3.0～5.0；所述胺化反应的温度为70～80℃，时间为5～8h。
本发明提供了一种盐酸胺碘酮的制备方法，以对羟基苯甲酸甲酯为主要原料，依次经过取代反应、醚化反应、水解反应、氯代反应、付克反应、胺化反应和酸化，得到盐酸胺碘酮。本发明提供的制备方法无需经过在无水三氯化铝作用下脱甲氧基的过程，减少一步无水三氯化铝的使用，大大降低环境污染，并且在利用二氯亚砜对3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸的羧基酰氯化的同时，将端位的羟基氯代，缩短了合成路线。本发明提供的制备方法过程简单、成本低、污染小且收率高。实施例结果表明，采用本发明提供的制备方法制备盐酸胺碘酮，收率可达88.6％。
附图说明
图1为实施例5中3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酸的质谱图；
图2为实施例7制备的盐酸胺碘酮产品的质谱图；
图3为实施例7制备的盐酸胺碘酮产品的H谱；
图4为实施例7制备的盐酸胺碘酮产品的C谱。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸胺碘酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)在乙酸钠作用下，将对羟基苯甲酸甲酯与碘进行取代反应，得到3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯；
(2)在缚酸剂作用下，将所述3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯与卤代烷醇进行醚化反应，得到3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯；
(3)将所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯在碱性水溶液中进行水解反应，得到3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸；
(4)在DMF作用下，将所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸与二氯亚砜进行氯代反应，得到3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯；
(5)在无水三氯化铝作用下，将所述3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯和2-丁基苯并呋喃进行付克反应，得到2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃；
(6)将所述2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃与二乙胺进行胺化反应后酸化，得到盐酸胺碘酮。
本发明提供的制备方法制备盐酸胺碘酮的路线如式2所示：
式2。
本发明在乙酸钠作用下，将对羟基苯甲酸甲酯与碘进行取代反应，得到3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯；所述对羟基苯甲酸甲酯和3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯的结构如式2中(A)和(Ⅰ)所示。在本发明中，所述对羟基苯甲酸甲酯与碘的摩尔比优选为1:1.5～2.0，更优选为1～1.8。在本发明中，所述取代反应的溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；本发明对所述溶剂的加入量没有特别的要求，能够保证反应顺利进行即可。在本发明中，所述乙酸钠为反应提供弱碱性条件，更利于反应进行；为保证乙酸钠溶解，本发明还优选加入水，本发明对加入水的量没有特别的要求，能够使乙酸钠充分溶解即可。在本发明具体实施例中，各原料的加入顺序优选为：依次加入对羟基苯甲酸甲酯、溶剂、乙酸钠、水和碘。
在本发明中，所述取代反应的温度优选为60～80℃，更优选为70℃，时间优选为2～4h，更优选为3h。本发明优选将上述各原料加入完毕后，再升温至所述取代反应温度，所述取代反应的时间自升温至所需温度时开始计算。在本发明中，所述取代反应进行过程中会有酸产生，本发明优选在取代反应进行过程中向反应体系中加入氢氧化钠溶液；在本发明具体实施例中，所述氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量优选为对羟基苯甲酸甲酯质量的55％。
取代反应完成后，本发明优选对所得取代反应液进行后处理。在本发明中，所述后处理优选包括依次进行的脱色处理、结晶、过滤和干燥。在本发明中，所述脱色处理优选将所得取代反应液降温至室温后进行；所述脱色处理用脱色剂优选为亚硫酸氢钠溶液，所述亚硫酸氢钠溶液的质量浓度优选为25％，本发明对所述亚硫酸氢钠溶液的用量没有特别的要求，能够保证将所得取代反应液的颜色退去即可。在本发明具体实施例中，优选将所述亚硫酸氢钠溶液滴加至所述取代反应液中进行脱色处理。在本发明中，所述结晶优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述干燥的温度优选为50℃，时间优选为8h；本发明对所述干燥的方法没有特别的要求，采用本领域熟知的干燥方法即可，干燥后得到类白色结晶性粉末，即为3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯。
得到3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯后，本发明在缚酸剂作用下，将所述3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯与卤代烷醇进行醚化反应，得到3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯；所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯的结构如式2中(Ⅱ)所示。在本发明中，所述缚酸剂优选为碳酸钾；所述卤代烷醇优选为2-氯乙醇或2-溴乙醇；所述3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯、卤代烷醇与缚酸剂的摩尔比优选为1:2.0～5.0:2.0～5.0，更优选为1:3.0～4.0:3.0～4.0。在本发明中，所述醚化反应的溶剂优选为DMF、丙酮和乙腈中的一种或几种；所述溶剂与3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯的用量比优选为(3～6)mL：1g。
在本发明中，所述醚化反应的温度优选为60～80℃，更优选为75～80℃，时间优选为3～5h，更优选为4h。在本发明具体实施例中，各原料的加入顺序优选为：依次加入3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯、溶剂、缚酸剂，然后升温至所述醚化反应温度，再加入卤代烷醇，继续保温反应。在本发明中，所述卤代烷醇优选以滴加的方式加入，以减少副反应的发生；所述滴加优选在2h内完成。在本发明中，所述醚化反应的时间自卤代烷醇开始滴加时计算。
醚化反应完成后，本发明优选对所得醚化反应液进行后处理。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
(a)将所述醚化反应液进行热滤，得到滤液；
(b)将所述滤液进行减压蒸馏，得到蒸馏残留物；
(c)将所述蒸馏残留物与甲苯和水混合，静置分层，弃去水层，得到甲苯层；
(d)将所述甲苯层依次用碳酸钾溶液和水进行洗涤，得到清洗后的甲苯层；
(e)将清洗后的甲苯层进行减压蒸馏，得到浓缩物；
(f)将所述浓缩物与甲醇混合后，加水进行结晶，得到结晶混合液；
(g)将所得结晶混合液依次进行过滤和干燥，得到黄棕色粉末，即为3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯。
本发明通过步骤(a)中的热滤，除去所述醚化反应液中的缚酸剂。在本发明中，所述步骤(b)中减压蒸馏的温度优选为75℃，所述减压蒸馏的温度优选通过水浴的方式实现；本发明通过步骤(b)中的减压蒸馏除去溶剂和卤代烷醇。在本发明中，所述步骤(c)中甲苯和水的体积比优选为1：1。在本发明中，所述步骤(d)中碳酸钾溶液的质量浓度优选为1％，所述碳酸钾溶液洗涤的温度优选为40～50℃，所述碳酸钾溶液洗涤的次数优选为3次；洗涤后，弃去碳酸钾溶液层。在本发明中，所述步骤(d)中水洗涤的温度优选为40～50℃，所述水洗涤的次数优选为2次；洗涤后，弃去水层。在本发明中，所述步骤(e)中减压蒸馏的温度优选为55℃，所述减压蒸馏的温度优选通过水浴的方式实现；本发明通过所述步骤(e)中的减压蒸馏除去甲苯。在本发明中，所述步骤(f)中的混合优选在40～50℃条件下进行，所述甲醇与水的体积比优选为1：1.1；所述结晶优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述步骤(g)中干燥的温度优选为50℃，时间优选为6h；本发明对所述过滤和干燥的方法没有特别的要求，采用本领域熟知的方法即可。
得到3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯后，本发明将所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯在碱性水溶液中进行水解反应，得到3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸；所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸的结构如式2中(Ⅲ)所示。在本发明中，所述碱性水溶液优选为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯与碱性水溶液中溶质的摩尔比优选为1:1.5～5.0，更优选为1:3～4。本发明还优选在所述碱性水溶液中加入甲醇，起到助溶促进水解的作用；本发明对所述甲醇的加入量没有特别的要求，能够保证反应进行即可。在本发明具体实施例中，所述碱性水溶液的质量浓度优选为4％～5％。在本发明具体实施例中，各原料的加入顺序优选为：依次加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯、甲醇、碱性水溶液。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为45～65℃，更优选为50～60℃，时间优选为2～4h，更优选为3h。本发明优选将上述各原料加入完毕后，再进行升温至所述温度，所述水解反应的时间自升温至所需温度时开始计算。
水解反应完成后，本发明优选对所得水解反应液进行后处理；所述后处理优选依次包括减压蒸馏、析晶、过滤和干燥。在本发明中，所述减压蒸馏的温度优选为50℃，所述减压蒸馏的温度优选通过水浴的方式实现；本发明通过减压蒸馏除去所述水解反应液中的甲醇和部分水。在本发明中，所述析晶的方法优选为：将减压蒸馏所得残留物与水混合后，加入盐酸溶液调节pH值至2.0，析出固体；所述水的加入量为减压蒸馏所得残留物体积的5～10倍；所述盐酸溶液的质量浓度优选为10％。在本发明中，所述干燥的温度优选为50℃，时间优选为8h。本发明对所述过滤和干燥的方法没有特别的要求，采用本领域熟知的方法即可。本发明通过所述后处理得到白色粉末，即为3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸。
得到3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸后，本发明在DMF作用下，将所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸与二氯亚砜进行氯代反应，得到3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯；所述3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯的结构如式2中(Ⅳ)所示。在本发明中，所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸与二氯亚砜的摩尔比优选为1:3.0～6.0，更优选为1:4.0～5.0。在本发明中，所述氯代反应的溶剂优选为甲苯；所述DMF、溶剂与3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸的用量比优选为0.01～0.05mL：10～15mL：1g。在本发明中，所述DMF起催化作用。在本发明具体实施例中，各原料的加入顺序优选为：依次加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸、溶剂、DMF和二氯亚砜。
在本发明中，所述氯代反应的温度优选为75～95℃，更优选为80～90℃，时间优选为12～16h，更优选为14～15h。在本发明具体实施例中，依次加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸、溶剂和DMF后，优选对所得混合液进行除水处理；所述除水处理优选采用升温回流的方法进行，所述除水的时间优选为1h。除水处理完成后，本发明在氮气保护下将除水后的混合液降温至上述氯代反应的温度范围内，再加入二氯亚砜进行氯代反应。在本发明中，所述氯代反应的时间以二氯亚砜加入完毕后开始计算。本发明利用二氯亚砜对3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸的羧基酰氯化的同时，将端位的羟基氯代，缩短了合成路线。
氯代反应后，本发明优选对所得氯代反应液进行后处理；所述后处理的过程优选为：对所述氯代反应液进行第一减压蒸馏，除去溶剂和过量的二氯亚砜，得到第一蒸馏残留物；将所述第一蒸馏残留物与二氯甲烷混合后，进行第二减压蒸馏，得到第二蒸馏残留物，即为3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯。在本发明中，所述第一减压蒸馏的温度优选为65℃，所述第二减压蒸馏的温度优选为40℃。
得到3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯后，本发明在无水三氯化铝作用下，将所述3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯和2-丁基苯并呋喃进行付克反应，得到2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃；所述2-丁基苯并呋喃和2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃的结构分别如式2中(Ⅴ)和(Ⅵ)所示。在本发明中，所述付克反应的溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的一种或几种；所述3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯、2-丁基苯并呋喃与无水三氯化铝的摩尔比优选为1:1～1.05:1.2～2.0，更优选为1:1:1.5；所述付克反应的温度为-5～0℃，更优选为0℃，时间优选为10～14h，更优选为12h；所述付克反应优选在氮气保护的条件下进行。在本发明具体实施例中，所述付克反应的过程具体为：
(Ⅰ)将所述3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯与溶剂混合，得到3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯溶液；
(Ⅱ)在反应釜中依次加入无水三氯化铝和溶剂，然后降温至-5～0℃，滴加所述的3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯溶液，进行保温反应；
(Ⅲ)向步骤(Ⅱ)所得反应液中滴加2-丁基苯并呋喃，进行保温反应。
在本发明中，所述步骤(Ⅰ)中的溶剂和所述步骤(Ⅱ)中的溶剂共同组成所述付克反应的溶剂。在本发明中，所述步骤(Ⅱ)中的滴加优选在30min内完成，所述步骤(Ⅱ)保温反应的时间优选为1h，所述步骤(Ⅱ)保温反应的时间自3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯溶液滴加完毕开始计算。在本发明中，所述步骤(Ⅲ)中的滴加优选在60min内完成，所述步骤(Ⅲ)中保温反应的时间即为所述付克反应的时间，所述步骤(Ⅲ)保温反应的时间自2-丁基苯并呋喃滴加完毕开始计算。传统的合成方法需要依次经过付克反应和脱甲氧基过程，这两步均需要用到无水三氯化铝，增加了含铝废水的排放；而本发明提供的制备方法无需经过在无水三氯化铝作用下脱甲氧基的过程，减少一步无水三氯化铝的使用，大大降低环境污染。
付克反应完成后，本发明优选对所得付克反应液进行后处理，所述后处理的过程优选包括以下步骤：
(A)将所述付克反应液与盐酸溶液混合，搅拌分层，得有机层；
(B)将所述溶剂层依次用盐酸溶液和水洗涤，得到第一清洗后的有机层；
(C)将所述第一清洗后的有机层依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，得到第二清洗后的有机层；
(D)将所述第二清洗后的有机层进行减压蒸馏，得到浓缩物，即为2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃。
在本发明中，所述步骤(A)与步骤(B)中的盐酸溶液的质量浓度优选为1％。在本发明中，所述步骤(B)中盐酸溶液洗涤的次数优选为1次，所述水洗涤的次数优选为1次。在本发明中，所述步骤(C)中碳酸氢钠溶液的质量浓度优选为2％，所述碳酸氢钠溶液洗涤的次数优选为2次，所述水洗涤的次数优选为2次。在本发明中，所述步骤(D)中减压蒸馏的温度优选为40℃；本发明通过所述减压蒸馏除去有机层中的溶剂。
得到2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃后，本发明将所述2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃与二乙胺进行胺化反应后酸化，得到盐酸胺碘酮；所述盐酸胺碘酮的结构如式2中(Ⅶ)所示。在本发明中，所述胺化反应的溶剂优选为甲醇和甲苯的混合溶剂，所述混合溶剂中甲醇与甲苯的体积比优选为1:8；所述2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃与二乙胺的摩尔比优选为1:3.0～5.0，更优选为1:4.0；本发明对所述溶剂的用量没有特别的要求，能够保证反应顺利进行即可。在本发明具体实施例中，所述各原料的加入顺序优选为：依次加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃、甲醇、甲苯和二乙胺。
在本发明中，所述胺化反应的温度优选为70～80℃，更优选为75℃，时间优选为5～8h，更优选为6～7h。本发明优选将上述各原料加入完毕后，再进行升温至所述温度；所述胺化反应的时间自升温至所需温度时开始计算。
胺化反应后，本发明优选将所得胺化反应液分层，然后对有机层依次进行洗涤和酸化。在本发明中，所述分层的方法优选为：向所述胺化反应液中加入水进行搅拌分层；所述搅拌分层优选在60～75℃的条件下进行。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为水，所述洗涤的次数优选为1次。本发明优选将洗涤后的有机层冷却至30～40℃后再进行酸化；所述酸化的方法优选为：向洗涤后的有机层中加入盐酸调节至pH值为1～2。在本发明中，所述盐酸的质量浓度优选为37％。
酸化后，本发明优选对所得酸化液进行后处理，所述后处理优选为：将所述酸化液加入甲苯后进行减压蒸馏，然后依次进行降温、过滤和干燥。在本发明中，所述减压蒸馏的温度优选为75℃；所述减压蒸馏优选蒸馏至有物料析出时为止；所述降温的终点温度优选为10～15℃；所述干燥的温度优选为60℃，时间优选为8h；所述干燥优选为减压干燥。本发明通过所述后处理，得到白色粉末，即为盐酸胺碘酮。
下面结合实施例对本发明提供的一种盐酸胺碘酮的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯(Ⅰ)制备
室温下加入对羟基苯甲酸甲酯10g(65.7mmol)，甲醇80ml，搅拌溶清，加乙酸钠11.3g，水7g，搅拌溶解，加入碘30g(118.3mmol)，升温至70℃，反应2小时，加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠5.5g(137.5mmol)和水200ml)，保持70℃，反应2小时，慢慢降温至室温，滴加25％亚硫酸氢钠溶液10g至料液颜色退去，再搅拌结晶1小时，过滤，湿品于50℃热风干燥8小时，得类白色结晶性粉末26.2g，收率98.8％。
实施例2
3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯(Ⅱ)制备
室温下加入3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯(Ⅰ)24.24g(60mmol)，DMF100ml，搅拌溶清，加入碳酸钾24.9g(180mmol)，升温至75℃，在2小时内将2-溴乙醇30g(240mmol)滴加完，继续保温反应1小时，热滤除去碳酸钾，水浴75℃减压蒸除DMF，加入甲苯200ml、水150ml，搅拌，静置分层，弃去水层；甲苯层再加1％碳酸钾溶液150ml，50℃洗涤3次，弃去碳酸钾洗液；甲苯层再加水150ml，50℃洗涤2次，弃去水层；55℃水浴减压蒸除甲苯，浓缩物固化，加入甲醇80ml，50℃溶清，滴加水120ml，析晶，搅拌结晶2小时后，过滤，湿品于50℃热风干燥6小时，得黄棕色粉末22g，收率81.8％。
实施例3
3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯(Ⅱ)制备
室温下加入3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯(Ⅰ)24.24g(60mmol)，DMF100ml，搅拌溶清，加入碳酸钾24.9g(180mmol)，升温至75℃，在2小时内将2-氯乙醇19.3g(240mmol)滴加完，继续保温反应1小时，热滤除去碳酸钾，水浴75℃减压蒸除DMF，加入甲苯200ml、水150ml，搅拌，静置分层，弃去水层；甲苯层再加1％碳酸钾溶液150ml，50℃洗涤3次，弃去碳酸钾洗液；甲苯层再加水150ml，50℃洗涤2次，弃去水层；55℃水浴减压蒸除甲苯，浓缩物固化，加入甲醇80ml，50℃溶清，滴加水120ml，析晶，搅拌结晶2小时后，过滤，湿品于50℃热风干燥6小时，得黄棕色粉末21.6g，收率80.5％。
实施例4
3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸(Ⅲ)制备
室温下加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯(Ⅱ)20g(44.6mmol)，甲醇200ml，氢氧化钠溶液(氢氧化钠4.46g(111.5mmol)+水100ml)，升温至50℃，水解2-4小时。控制水浴温度50℃，减压蒸除甲醇和部分水，再加入水300ml，室温下搅拌溶解，加10％盐酸溶液调pH2.0左右，析出固体，过滤，湿品于50℃热风干燥8小时，得白色粉末18.5g，收率95.6％。
实施例5
3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯(Ⅳ)制备
室温下加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸(Ⅲ)12.9g(30mmol)，甲苯160ml，3滴DMF，升温甲苯回流除水1小时，然后在氮气下，慢慢降温至80℃，加入二氯亚砜17.8g(150mmol)，然后在保持85℃反应14小时；水浴65℃，减压蒸除甲苯和过量的二氯亚砜，几乎蒸完后，补加二氯甲烷50ml，再继续减压蒸除二氯甲烷，减蒸结束后，得到3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯(Ⅳ)。
将得到的3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯(Ⅳ)与水混合，生成3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酸，其质谱图如图1所示；图1中的分子量与3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酸的分子量相符。
实施例6
2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(Ⅵ)制备
向3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯(Ⅳ)中加入二氯甲烷100ml，得到的3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯(Ⅳ)的二氯甲烷溶液待用。
准备干燥好的另一反应瓶，氮气下，加无水三氯化铝5.6g(42mmol)，二氯甲烷80ml，慢慢降温至-5℃，滴加化合物(Ⅳ)的二氯甲烷溶液，30分钟内加完，保持-5℃，反应1小时；-5℃条件下滴加2-丁基苯并呋喃(Ⅴ)5.4g(31mmol)，60min滴加完，保温反应12小时。加入1％盐酸溶液120ml，搅拌分层，二氯甲烷层再加1％盐酸溶液120ml洗1遍，二氯甲烷层又加水120ml洗涤1次，分层得二氯甲烷层；二氯甲烷层再加2％碳酸氢钠溶液100ml洗涤2次，分层得二氯甲烷层；二氯甲烷层又加水120ml洗涤2次，分层得二氯甲烷层；减压蒸除二氯甲烷得浓缩物15.6g，即为2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(Ⅵ)，收率85.4％。
实施例7
盐酸胺碘酮(Ⅶ)制备
室温下加2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(Ⅵ)9.7g(15.9mmol)，甲醇10ml、甲苯80ml，搅拌溶清，加入二乙胺4.7g(64.3mmol)升温至75℃，反应7小时。加水60ml，75℃下搅拌水洗分层，得到的甲苯层再继续加水60ml洗涤1次，得到甲苯层冷却至40℃，滴加浓盐酸，调pH1～2，补加甲苯80ml，再升温至75℃，减压蒸出一部分甲苯，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至15℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，得白色粉末9.6g，即为盐酸胺碘酮(Ⅶ)，收率88.6％。
所得产品的质谱图、H谱和C谱分别如图2～4所示；从图2～4可以看出所得产品的结构为胺碘酮。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在乙酸钠作用下，将对羟基苯甲酸甲酯与碘进行取代反应，得到3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯；
(2)在缚酸剂作用下，将所述3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯与卤代烷醇进行醚化反应，得到3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯；
(3)将所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯在碱性水溶液中进行水解反应，得到3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸；
(4)在DMF作用下，将所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸与二氯亚砜进行氯代反应，得到3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯；
(5)在无水三氯化铝作用下，将所述3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯和2-丁基苯并呋喃进行付克反应，得到2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃；
(6)将所述2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃与二乙胺进行胺化反应后酸化，得到盐酸胺碘酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中对羟基苯甲酸甲酯与碘的摩尔比为1:1.5～2.0。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中取代反应的溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；所述取代反应的温度为60～80℃，时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中缚酸剂为碳酸钾；所述卤代烷醇为2-氯乙醇或2-溴乙醇；所述3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯、卤代烷醇与缚酸剂的摩尔比为1:2.0～5.0:2.0～5.0。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中醚化反应的溶剂为DMF、丙酮和乙腈中的一种或几种；所述醚化反应的温度为60～80℃，时间为3～5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯与碱性水溶液中溶质的摩尔比为1:1.5～5.0；所述水解反应的温度为45～65℃，时间为2～4h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1:3.0～6.0。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中氯代反应的溶剂为甲苯；所述氯代反应的温度为75～95℃，时间为12～16h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中付克反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的一种或几种；所述3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯、2-丁基苯并呋喃与无水三氯化铝的摩尔比为1:1～1.05:1.2～2.0；所述付克反应的温度为-5～0℃，时间为10～14h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中胺化反应的溶剂为甲醇和甲苯的混合溶剂；所述2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃与二乙胺的摩尔比为1:3.0～5.0；所述胺化反应的温度为70～80℃，时间为5～8h。
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