CN109666001B - 一种多步法制备Elagolix中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多步法制备Elagolix中间体的方法，包括如下步骤：a、将如式VIII所示的化合物与三光气反应，得到如式IX所示的化合物；
b、将如式II所示的化合物与三苯基乙基碘化鏻经Wittig反应，得到如式XI所示的化合物；
c、将如式XI所示的化合物与如式IX所示的化合物经Michael加成，得到如式XII所示的化合物；
d、将如式XII所示的化合物经氧化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；
Description
技术领域
本发明属于有机合成和医药中间体技术领域，具体涉及一种多步法制备Elagolix中间体的方法。
背景技术
子宫内膜异位症是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入盆腔异位生长。
子宫内膜异位症常见的症状包括(1)痛经、(2)月经异常、(3)不孕、(4)性交疼痛等。另外，子宫内膜异位症位至膀胱者，出现有周期性尿频、尿痛、血尿。腹壁瘢痕及脐部的子宫内膜异位症则出现周期性局部肿块及疼痛。肠道子宫内膜异位症患者可出现腹痛、腹泻或便秘，甚至有周期性少量便血。
elagolix是一种口服GnRH拮抗剂，其获得美国食品和药物管理局的批准，用以治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛。其在合成中使用的一种中间体是如式I所示的多取代嘧啶衍生物：
根据美国专利WO2009062087的记载，该多取代嘧啶衍生物的制备路线如下
从上述的反应式，可以很明显的看出，现有技术的多取代嘧啶衍生物其合成步骤非常长，长达6步之多。众所周知，化工合成工艺越多，其中间产物、反应参数越不容易控制，导致总收率也较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：用以合成如式I所示的多取代嘧啶衍生物的常规路线较长，制备过程繁琐。
本发明采用以下技术方案解决上述技术问题：
一种多步法制备Elagolix中间体的方法，包括如下步骤：
a、将如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯与三光气反应，得到如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯；
b、将如式II所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯与三苯基乙基碘化鏻经Wittig反应，得到如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯；
c、将如式XI所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯与如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯经Michael加成，得到如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯；
d、将如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯经氧化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；
优选地，本发明所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，所述步骤a的具体操作如下：
a1、在反应器中，将如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和碱溶于有机溶剂，向反应器内加入三光气并反应；
a2、在冰浴条件下，将a1得到的反应液滴加入氨的THF溶液中，继续反应；
a3、将a2得到的反应液稀释，经洗涤、干燥、纯化得到如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯。
优选地，本发明所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，所述步骤b的具体操作如下：在反应器中，将三苯基乙基碘化鏻加入THF形成悬浮液，在冰浴条件下，向反应器中滴加正丁基锂；将如式II所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶于有机溶剂中，并将该溶液加入反应器，发生反应；反应结束后，将反应混合物稀释，再经洗涤、干燥、纯化得到如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯。
优选地，本发明所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，所述步骤c的具体操作如下：在反应器中，将如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯、如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于有机溶剂，并向其中加入碱，加热反应；反应结束后，将反应混合物旋干后采用乙酸乙酯溶解，再经洗涤、干燥、纯化得到如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
优选地，本发明所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，所述步骤d的具体操作如下：在反应器中，将如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和DMSO溶于有机溶剂，向其中加入碘和浓硫酸后反应；反应结束后，旋干反应液，将残余物溶于二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液组成的混合物中，再在冰浴条件下加入Boc2O，发生反应；反应结束后，分取有机相，再经洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物。
优选地，本发明所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，步骤a1中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、THF、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环中的任一种；和/或
步骤a1中所述的碱选自氨、三乙胺、DIPEA、吡啶中的任一种；和/或
步骤a3中采用二氯甲烷稀释反应液；和/或
步骤a3中所述的洗涤操作是依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤稀释后的反应液；和/或
每1.0g，1.0equiv.的如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯参与反应时，碱的用量为1-6equiv.，三光气的用量为1.0-1.5equiv.。
优选地，本发明所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，步骤b中
所述有机溶剂选自THF、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚中的任一种；和/或
所述反应混合液采用乙酸乙酯稀释；和/或
所述的洗涤操作是依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤稀释后的反应液；和/或
每1.0g，1.0equiv.的如式II所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯参与反应时，所需的三苯基乙基碘化鏻为0.9-2.2equiv.，所述正丁基锂的浓度为1.6M，其当量数为三苯基乙基碘化鏻的1.1equiv.。
优选地，本发明所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，步骤c中
所述有机溶剂选自DMF、DMAc、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、THF、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃中的任一种；和/或
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、磷酸氢二钾中的任一种；和/或
所述洗涤操作是依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤；和/或
每1.0g，1.0euqiv.如式XI所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯参与反应时，如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯的用量为0.7-2.0equiv.，所述碱的用量为2-10equiv.。
优选地，本发明所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，步骤d中
所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷中的任一种；和/或
所述洗涤的操作是采用饱和食盐水洗涤有机相；和/或
每1.0g，1.0equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯参与反应时，DMSO的用量为2.0-10.0equiv.，碘的用量为0.01-0.5equiv.，所述浓硫酸的质量分数为98％，当量数为碘的3.0equiv.，Boc2O的用量为2.0-3.0equiv.。
本发明技术有益效果：
本发明技术方案采用商业化的化工原料仅经四步反应获得目标产物，具有合成路线短、操作简单方便的优点；
利用本发明所述路线合成目标产物，通过选择合理的试剂、溶剂、反应条件即可获得较高的收率，提高经济效益；本发明技术方案具有纯化简单、效率高、收率高、成本低的优势，极适合工业化大量生产使用。
具体实施方式
为便于本领域技术人员理解本发明技术方案，现结合说明书具体实施例对本发明技术方案做进一步的说明。
本发明实施例所使用的化学品均为市售化学品。
本发明采用一下路线合成所述的多取代嘧啶衍生物：
；以下通过具体实施例对多取代嘧啶衍生物的制备过程作详尽介绍。
实施例1
a、如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
合成路线：
具体操作：
a1、在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和6equiv.的三乙胺溶解于10mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，向其中加入1.2equiv.三光气，保持冰浴反应1h，得到反应液；
a2、取另一反应器，向该反应器中加入1.2M的氨的THF溶液5mL，冰浴冷却；将步骤a1得到的反应液逐滴滴加入该反应器中，冰浴条件下反应1h，得到反应液；
a3、采用二氯甲烷稀释步骤a2得到的反应液，随后依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤经稀释的反应液；再采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.89equiv.如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯，其收率为89％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为280.1659；M+H+的高分辨质谱计算值为280.1656，经比对可确认产物结构。
b、如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯
合成路线：
具体操作：在反应器中加入10mL THF和1.1equiv.的三苯基乙基碘化鏻形成悬浮液，在冰浴条件下，向反应器中滴加正丁基锂，其浓度为1.6M，用量为三苯基乙基碘化鏻的1.1equiv.，并在此条件下搅拌1h；将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶解于5mL THF中，并将该溶液加入反应器，在常温下反应18h；反应结束后，先采用乙酸乙酯稀释反应液，再依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤被稀释的反应液，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.81equiv.的如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯，其收率为81％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为239.1083；M+H+的高分辨质谱计算值为239.1078，并比对可确认产物结构。
c、如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
合成路线：
具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式XI所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和1.1equiv.的如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于5mL DMF，向其中加入5equiv.的碳酸氢钾，将体系加热至50℃，搅拌下反应18h；反应结束后，将反应混合物旋干，然后在溶解于乙酸乙酯中，再依次使用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并旋干后，采用柱层析得到0.70equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，其收率为70％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为472.2249；M+H+的高分辨质谱计算值为472.2242，经比对可确认产物结构。
d、如式I所示的多取代嘧啶衍生物的合成
合成路线：
具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和5.0equiv.的DMSO溶于10mL甲苯，向其中加入0.1equiv.的碘，和浓硫酸，所述浓硫酸的质量分数为98％，其用量为碘的3.0equiv.；将体系加热至回流反应18h；反应结束后旋干反应液，将残余物溶于10mL二氯甲烷和10mL饱和碳酸氢钠水溶液组成的混合物中，在冰浴条件下加入2.0equiv.的Boc2O并反应2h；反应结束后，分取有机相，并用饱和食盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析后得到0.59equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为59％。该步骤更为详细的操作可参看日本专利2001247551。
采用高分辨质谱(ESI+)检测产物，其检测值为470.2092；M+H+的高分辨质谱计算值为470.2086，经比对，可确认产物结构。
实施例2
a、如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
合成路线：
具体操作：
a1、在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和3equiv.的DIPEA溶解于15mL THF中，在冰浴条件下，向其中加入1.0equiv.d三光气，保持冰浴反应1h，得到反应液；
a2、取另一反应器，向该反应器中加入1.2M的氨的THF溶液5mL，冰浴冷却；将步骤a1得到的反应液逐滴滴加入该反应器中，冰浴条件下反应1h，得到反应液；
a3、采用二氯甲烷稀释步骤a2得到的反应液，随后依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤经稀释的反应液；再采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.88equiv.如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯，其收率为88％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为280.1660。
b、如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯
合成路线：
具体操作：在反应器中加入12mL THF和0.9equiv.的三苯基乙基碘化鏻形成悬浮液，在冰浴条件下，向反应器中滴加正丁基锂，其浓度为1.6M，用量为三苯基乙基碘化鏻的1.1equiv.，并在此条件下搅拌1h；将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶解于5mL二氯甲烷中，并将该溶液加入反应器，在常温下反应18h；反应结束后，先采用乙酸乙酯稀释反应液，再依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤被稀释的反应液，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.78equiv.的如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯，其收率为78％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为239.1085。
c、如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
合成路线：
具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式XI所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和0.7equiv.的如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于5mL THF，向其中加入5equiv.的碳酸钾，将体系加热至50℃，搅拌下反应18h；反应结束后，将反应混合物旋干，然后在溶解于乙酸乙酯中，再依次使用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并旋干后，采用柱层析得到0.66equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，其收率为66％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为472.2246。
d、如式I所示的多取代嘧啶衍生物的合成
合成路线：
具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和2.0equiv.的DMSO溶于15mL二甲苯，向其中加入0.1equiv.的碘和浓硫酸，所述浓硫酸的质量分数为98％，其用量为碘的3.0equiv.；将体系加热至50℃反应18h；反应结束后旋干反应液，将残余物溶于10mL二氯甲烷和10mL饱和碳酸氢钠水溶液组成的混合物中，在冰浴条件下加入3.0equiv.的Boc2O并反应2h；反应结束后，分取有机相，并用饱和食盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析后得到0.32equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为32％。采用高分辨质谱检测产物，其检测值为470.2095。
实施例3
a、如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
合成路线：
具体操作：
a1、在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和1.0equiv.的吡啶溶解于12mL氯仿中，在冰浴条件下，向其中加入1.5equiv.三光气，保持冰浴反应1h，得到反应液；
a2、取另一反应器，向该反应器中加入1.2M的氨的THF溶液5mL，冰浴冷却；将步骤a1得到的反应液逐滴滴加入该反应器中，冰浴条件下反应1h，得到反应液；
a3、采用二氯甲烷稀释步骤a2得到的反应液，随后依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤经稀释的反应液；再采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.61equiv.如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯，其收率为61％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为280.1662。
b、如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯
合成路线：
具体操作：在反应器中加入12mL THF和2.2equiv.的三苯基乙基碘化鏻形成悬浮液，在冰浴条件下，向反应器中滴加正丁基锂，其浓度为1.6M，用量为三苯基乙基碘化鏻的1.1equiv.，并在此条件下搅拌1h；将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶解于5mL2-甲基四氢呋喃中，并将该溶液加入反应器，在常温下反应18h；反应结束后，先采用乙酸乙酯稀释反应液，再依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤被稀释的反应液，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.80equiv.的如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯，其收率为80％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为239.1082。
c、如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
合成路线：
具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式XI所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和2.0equiv.的如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于5mL DMAc，向其中加入10equiv.的碳酸铯，将体系加热至50℃，搅拌下反应18h；反应结束后，将反应混合物旋干，然后在溶解于乙酸乙酯中，再依次使用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并旋干后，采用柱层析得到0.71equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，其收率为71％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为472.2243。
d、如式I所示的多取代嘧啶衍生物的合成
合成路线：
具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和10.0equiv.的DMSO溶于12mL1,2-二氯乙烷，向其中加入0.1equiv.的碘和浓硫酸，所述浓硫酸的质量分数为98％，其用量为碘的3.0equiv.；将体系加热至回流反应18h；反应结束后旋干反应液，将残余物溶于8mL二氯甲烷和8mL饱和碳酸氢钠水溶液组成的混合物中，在冰浴条件下加入2.0equiv.的Boc2O并反应2h；反应结束后，分取有机相，并用饱和食盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析后得到0.60equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为60％。采用高分辨质谱(ESI+)检测产物，其检测值为470.2093。
实施例4
a、如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
合成路线：
具体操作：
a1、在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和3.0equiv.的三乙胺溶解于10mL乙二醇二甲醚中，在冰浴条件下，向其中加入1.2equiv.三光气，保持冰浴反应1h，得到反应液；
a2、取另一反应器，向该反应器中加入1.2M的氨的THF溶液5mL，冰浴冷却；将步骤a1得到的反应液逐滴滴加入该反应器中，冰浴条件下反应1h，得到反应液；
a3、采用二氯甲烷稀释步骤a2得到的反应液，随后依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤经稀释的反应液；再采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.84equiv.如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯，其收率为84％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为280.1658。
b、如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯
合成路线：
具体操作：在反应器中加入10mL THF和1.1equiv.的三苯基乙基碘化鏻形成悬浮液，在冰浴条件下，向反应器中滴加正丁基锂，其浓度为1.6M，用量为三苯基乙基碘化鏻的1.1equiv.，并在此条件下搅拌1h；将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶解于5mL乙二醇二甲醚中，并将该溶液加入反应器，在0℃下反应18h；反应结束后，先采用乙酸乙酯稀释反应液，再依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤被稀释的反应液，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.51equiv.的如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯，其收率为51％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为239.1087。
c、如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
合成路线：
具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式XI所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和1.1equiv.的如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于5mL N-甲基吡咯烷酮，向其中加入5.0equiv.的碳酸钠，将体系加热至100℃，搅拌下反应18h；反应结束后，将反应混合物旋干，然后在溶解于乙酸乙酯中，再依次使用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并旋干后，采用柱层析得到0.62equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，其收率为62％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为472.2245。
d、如式I所示的多取代嘧啶衍生物的合成
合成路线：
具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和5.0equiv.的DMSO溶于10mL氯苯，向其中加入0.01equiv.的碘和浓硫酸，所述浓硫酸的质量分数为98％，其用量为碘的3.0equiv.；将体系加热至回流反应18h；反应结束后旋干反应液，将残余物溶于10mL二氯甲烷和10mL饱和碳酸氢钠水溶液组成的混合物中，在冰浴条件下加入2.0equiv.的Boc2O并反应2h；反应结束后，分取有机相，并用饱和食盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析后得到0.33equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为33％。采用高分辨质谱(ESI+)检测产物，其检测值为470.2091。
实施例5
a、如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
合成路线：
具体操作：
a1、在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和3.0equiv.的三乙胺溶解于10mL 1,4-二氧六环中，在室温下，向其中加入1.5equiv.d三光气并反应，得到反应液；
a2、取另一反应器，向该反应器中加入1.2M的氨的THF溶液5mL，冰浴冷却；将步骤a1得到的反应液逐滴滴加入该反应器中，冰浴条件下反应1h，得到反应液；
a3、采用二氯甲烷稀释步骤a2得到的反应液，随后依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤经稀释的反应液；再采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.82equiv.如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯，其收率为82％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为280.1657；但该实施例获得的产物颜色较深。
b、如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯
合成路线：
具体操作：在反应器中加入10mL THF和1.1equiv.的三苯基乙基碘化鏻形成悬浮液，在冰浴条件下，向反应器中滴加正丁基锂，其浓度为1.6M，用量为三苯基乙基碘化鏻的1.1equiv.，并在此条件下搅拌1h；将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶解于5mL甲基叔丁基醚中，并将该溶液加入反应器，在50℃下反应18h；反应结束后，先采用乙酸乙酯稀释反应液，再依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤被稀释的反应液，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.63equiv.的如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯，其收率为63％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为239.1082。
c、如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
合成路线：
具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式XI所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和1.1equiv.的如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于5mL二乙二醇二甲醚，向其中加入2equiv.的碳酸氢二钾，常温下搅拌反应18h；反应结束后，将反应混合物旋干，然后在溶解于乙酸乙酯中，再依次使用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，经硫酸钠干燥并旋干后，采用柱层析得到0.42equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯，其收率为42％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为472.2245。
d、如式I所示的多取代嘧啶衍生物的合成
合成路线：
具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和5.0equiv.的DMSO溶于10mL 1,2-二氧六环，向其中加入0.5equiv.的碘和浓硫酸，所述浓硫酸的质量分数为98％，其用量为碘的3.0equiv.；将体系加热至回流反应18h；反应结束后旋干反应液，将残余物溶于8mL二氯甲烷和8mL饱和碳酸氢钠水溶液组成的混合物中，在冰浴条件下加入2.0equiv.的Boc2O并反应2h；反应结束后，分取有机相，并用饱和食盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥并旋干，经柱层析后得到0.61equiv.的如式I所示的多取代嘧啶衍生物，其收率为61％。采用高分辨质谱(ESI+)检测产物，其检测值为470.2095。
在上述实施例中仅给出部分实施例，对于各步骤中使用的溶剂、碱等试剂不能完全穷举。在实际生产过程中，可根据实际需要选择合适的试剂。
本发明技术方案在上面结合具体实施例对发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性改进，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、将如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯与三光气反应，得到如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯；
b、将如式II所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯与三苯基乙基碘化鏻经Wittig反应，得到如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯；
c、将如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯与如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯经Michael加成，得到如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯；
d、将如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯经氧化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；
2.根据权利要求1所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤a的具体操作如下：
a1、在反应器中，将如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和碱溶于有机溶剂，向反应器内加入三光气并反应；
a2、在冰浴条件下，将a1得到的反应液滴加入氨的THF溶液中，继续反应；
a3、将a2得到的反应液稀释，经洗涤、干燥、纯化得到如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯。
3.根据权利要求1所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤b的具体操作如下：在反应器中，将三苯基乙基碘化鏻加入THF形成悬浮液，在冰浴条件下，向反应器中滴加正丁基锂；将如式II所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶于有机溶剂中，并将该溶液加入反应器，发生反应；反应结束后，将反应混合物稀释，再经洗涤、干燥、纯化得到如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤c的具体操作如下：在反应器中，将如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯、如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于有机溶剂，并向其中加入碱，加热反应；反应结束后，将反应混合物旋干后采用乙酸乙酯溶解，再经洗涤、干燥、纯化得到如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。
5.根据权利要求1所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤d的具体操作如下：在反应器中，将如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和DMSO溶于有机溶剂，向其中加入碘和浓硫酸后反应；反应结束后，旋干反应液，将残余物溶于二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液组成的混合物中，再在冰浴条件下加入Boc2O，发生反应；反应结束后，分取有机相，再经洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物。
6.根据权利要求2所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，步骤a1中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、THF、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环中的任一种；和/或
步骤a1中所述的碱选自氨、三乙胺、DIPEA、吡啶中的任一种；和/或
步骤a3中采用二氯甲烷稀释反应液；和/或
步骤a3中所述的洗涤操作是依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤稀释后的反应液；和/或
每1.0g，1.0equiv.的如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯参与反应时，碱的用量为1-6equiv.，三光气的用量为1.0-1.5equiv.。
7.根据权利要求3所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，步骤b中所述有机溶剂选自THF、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚中的任一种；和/或
所述反应混合物采用乙酸乙酯稀释；和/或
所述的洗涤操作是依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤稀释后的反应液；和/或
每1.0g，1.0equiv.的如式II所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯参与反应时，所需的三苯基乙基碘化鏻为0.9-2.2equiv.，所述正丁基锂的浓度为1.6M，其当量数为三苯基乙基碘化鏻的1.1equiv.。
8.根据权利要求4所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，步骤c中所述有机溶剂选自DMF、DMAc、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、THF、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃中的任一种；和/或
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、磷酸氢二钾中的任一种；和/或所述洗涤操作是依次采用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤；和/或
每1.0g，1.0euqiv.如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯参与反应时，如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯的用量为0.7-2.0equiv.，所述碱的用量为2-10equiv.。
9.根据权利要求5所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，步骤d中
所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷中的任一种；和/或
所述洗涤的操作是采用饱和食盐水洗涤有机相；和/或
每1.0g，1.0equiv.的如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯参与反应时，DMSO的用量为2.0-10.0equiv.，碘的用量为0.01-0.5equiv.，所述浓硫酸的质量分数为98％，当量数为碘的3.0equiv.，Boc2O的用量为2.0-3.0equiv.。
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