CN106995446B - 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法 - Google Patents

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法。本发明所述的新工艺是由4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡啶并(3,4‑d)嘧啶和(S)‑叔丁基氧羰基‑3‑羟基哌啶在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下避光反应，然后在酸性条件下脱掉Boc成盐，最后用25％NaOH解盐析晶一锅制备出中间体Ⅰ，中间体Ⅰ在碱性条件下与丙烯酰氯反应生成目标产物，该制备方法生产条件简单、生产成本低、生产产率较高、环保清洁，适合工业化生产。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是由Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，商品名为Imbruvica，通用名为Ibrutinib。它是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌-套细胞淋巴瘤(MCL)。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
Figure BDA0000912731780000011
专利WO2014022390A1报道了该药物的合成。该工艺以4-氨基-1H-吡唑并(3,4-d)嘧啶为原料，通过卤代，再通过高锰酸钾和钯试剂作用下和醇类反应得中间体2，中间体2通过三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下和(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶反应生成中间体3，然后通过柱层析分离得到纯的中间体3，向中间体3通入盐酸气脱Boc，成盐，不解盐直接和丙烯酰氯反应生成粗品。
合成路线为：
Figure BDA0000912731780000021
该工艺中除了使用难以除去且较昂贵的钯试剂，还多次用到柱层析分析，步骤繁琐且工艺复杂，生成成本高，不利于工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是避免使用钯试剂，精简试验步骤，简化操作，“一锅”法完成，尽量避免柱层析分离，提供一种简洁有效的制备布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的方法，该方法操作简单，产率高，生产成本低，环保清洁，适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下：
一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮制备方法，包括如下步骤：
a.将(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶、反应溶剂和三苯基膦混合搅拌溶清，加入4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶；
b.避光，开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应；
c.酸性条件下脱掉Boc成盐；
d.加入纯化水，用三氯甲烷和乙酸乙酯萃取除杂；
e.用25％NaOH解盐析晶一锅制备出中间体Ⅰ；
f.中间体Ⅰ溶解在反应溶剂中，在碱性条件下与丙烯酰氯反应。
步骤a中，反应溶剂选自DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、苯乙烯、全氯乙烯、冰乙酸、三氯乙烯、THF、丙酮、乙烯乙二醇醚和三乙醇胺中的一种；优选地，所述反应溶剂选自DMF、丙酮和乙酸乙酯中的一种；进一步优选为乙酸乙酯。
以体积质量比mL/g计，步骤a反应溶剂用量为4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶用量的9～15倍。
步骤b滴加偶氮二甲酸二异丙酯温度为10～15℃。
步骤b滴加完偶氮二甲酸二异丙酯搅拌反应温度为20～30℃；搅拌反应时间为2～5h。
步骤c酸性条件为在0℃开始滴加浓盐酸调节pH值至2.0～3.0；滴加完浓盐酸室温反应3～5h。
以体积质量比mL/g计，所述步骤d加入纯化水的用量为4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶用量的9～15倍。
步骤e在冰水浴条件下加入25％NaOH。
步骤e解盐析晶时，自然升温至室温开始析晶，析晶时间为5～8h。
步骤f中间体I和丙烯酰氯的摩尔配比为1:0.9～1.05。
步骤f所述碱性条件为加入三乙胺、氨水、氢氧化钠、乙醇钠、乙二胺、异丙胺、正丁胺、二乙胺、二异丙醇胺；优选为加入三乙胺、二乙胺和二异丙醇胺中的一种，进一步优选为加入二乙胺。
步骤f所述反应溶剂选自DMF、乙醇、苯乙烯、全氯乙烯、冰乙酸、二氯甲烷、三氯乙烯、THF、丙酮、乙酸乙酯、乙烯乙二醇醚和三乙醇胺中的一种、三氯甲烷、乙腈和甲苯中的一种；优选地，所述反应溶剂选自DMF、丙酮、乙酸乙酯和乙烯乙二醇醚中的一种；进一步优选为乙酸乙酯。
步骤f丙烯酰氯用反应溶剂稀释20～30倍。
步骤f丙烯酰氯滴加时间为1～2h。
步骤f滴加丙烯酰氯完毕后反应温度为25～30℃；反应时间为1～3h。
本发明的优点：反应以4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶为起始原料，与(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶反应，在酸性条件下脱掉Boc，成盐，解盐一锅制得中间体Ⅰ，步骤简洁，操作简单，所用试剂成本低，收率高达85％以上，纯度高达99％以上。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用到的原料或试剂均市售可得。
实施例1
一、中间体Ⅰ的制备
将600g的(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶、780g的三苯基膦和3LDMF加入反应瓶中搅拌溶清，溶清后再加入300g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶，继续搅拌10～30min，避光，控温在10～15℃条件下开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后，升温到25～30℃，搅拌反应3～4h；停止反应，降温至0℃，开始滴加1110mL浓HCl，滴加完毕后，升温至室温，搅拌反应3～4h；停止反应，加入3L纯化水搅拌，然后分别加入1.8L三氯甲烷萃取5次和1.8L乙酸乙酯萃取2次，萃取结束后，加入1.2L乙酸乙酯，降温至0℃，开始滴加25％NaOH溶液，调pH值至8～9，析出大量固体，搅拌析晶，析晶结束，离心甩滤，滤饼用少量的乙酸乙酯洗涤，所得滤饼55～60℃真空干燥，真空度-0.080MPa～-0.100MPa，得中间体Ⅰ336.4g，收率88.0％。
二、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制备
将200g中间体Ⅰ和600mLDMF加入反应瓶中，搅拌，再加入216mL三乙胺搅拌溶清，搅拌20～30min，室温条件下开始滴加含有44.3mL丙烯酰氯的二氯甲烷溶液1044.3mL，控制1～1.5h，滴加完毕，控温在25～30℃反应，滴加完毕后，控温在25～30℃范围之间反应1.5～2h，反应结束后，加入120mL5％稀盐酸洗涤，控制pH＝5～6，分别再用碳酸氢钠和120mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得固体209.5g，收率92.2％，纯度99.1％。
实施例2
一、中间体Ⅰ的制备
将600g的(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶、780g的三苯基膦和3L丙酮加入反应瓶中搅拌溶清，溶清后再加入300g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶，继续搅拌10～30min，避光，控温在10～15℃条件下开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后，升温到25～30℃，搅拌反应3～4h；停止反应，降温至0℃，开始滴加1110mL浓HCl，滴加完毕后，升温至室温，搅拌反应3～4h；停止反应，加入3L纯化水搅拌，然后分别加入1.8L三氯甲烷萃取5次和1.8L乙酸乙酯萃取2次，萃取结束后，加入1.2L乙酸乙酯，降温至0℃，开始滴加25％NaOH溶液，调pH值至8～9，析出大量固体，搅拌析晶，析晶结束，离心甩滤，滤饼用少量的乙酸乙酯洗涤，所得滤饼55～60℃真空干燥，真空度-0.080MPa～-0.100MPa，得中间体Ⅰ328.7g，收率86.1％。
二、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制备
将200g中间体Ⅰ和800mL丙酮加入反应瓶中，搅拌，再加入216mL三乙胺搅拌溶清，搅拌20～30min，室温条件下开始滴加含有44.3mL丙烯酰氯的乙酸乙酯溶液1044.3mL，控制1～1.5h，滴加完毕，控温在25～30℃反应，滴加完毕后，控温在25～30℃范围之间反应1.5～2h，反应结束后，加入120mL5％稀盐酸洗涤，控制pH＝5～6，分别再用碳酸氢钠和120mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得固体207.2g，收率91.0％，纯度99.7％。
实施例3
一、中间体Ⅰ的制备
将600g的(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶、780g的三苯基膦和3L乙酸乙酯加入反应瓶中搅拌溶清，溶清后再加入300g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶，继续搅拌10～30min，避光，控温在10～15℃条件下开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后，升温到25～30℃，搅拌反应3～4h；停止反应，降温至0℃，开始滴加1110mL浓HCl，滴加完毕后，升温至室温，搅拌反应3～4h；停止反应，加入3L纯化水搅拌，然后分别加入1.8L三氯甲烷萃取5次和1.8L乙酸乙酯萃取2次，萃取结束后，加入1.2L乙酸乙酯，降温至0℃，开始滴加25％NaOH溶液，调pH值至8～9，析出大量固体，搅拌析晶，析晶结束，离心甩滤，滤饼用少量的乙酸乙酯洗涤，所得滤饼55～60℃真空干燥，真空度-0.080MPa～-0.100MPa，得中间体Ⅰ336.3g，收率88.1％。
二、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制备
将200g中间体Ⅰ和800mL乙酸乙酯加入反应瓶中，搅拌，再加入216mL三乙胺搅拌溶清，搅拌20～30min，室温条件下开始滴加含有44.3mL丙烯酰氯的THF溶液1044.3mL，控制1～1.5h，滴加完毕，控温在25～30℃反应，滴加完毕后，控温在25～30℃范围之间反应1.5～2h，反应结束后，加入120mL5％稀盐酸洗涤，控制pH＝5～6，分别再用碳酸氢钠和120mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得固体212.7g，收率93.4％，纯度99.5％。
对比实施例1
将实施例1中的步骤一、中间体Ⅰ的制备的反应溶剂DMF替换为三氯甲烷；将实施例1中的步骤二、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制备的反应溶剂DMF替换为三氯甲烷。最终收率76.2％，纯度91.6％。
对比实施例2
Figure BDA0000912731780000061
将101mg4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和330mg聚合物连接三苯膦(TPP)(polymerlab)与5mL四氢呋喃(THF)混合在一起。向所得混合物中依次加入3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；2.0当量)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.099mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物以去除树脂，并浓缩反应混合物，然后用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到中间体3(55mg)。
中间体3(48.3mg)用1mL的4NHCL/二噁烷溶液处理1小时，然后浓缩至干。残留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺(0.042mL),接着加入丙烯酰氯(0.010mL)。2小时后终止该反应。该反应混合物用5％(重量)柠檬酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩，用快速色谱法纯化(使用CH2CL2/MeOH＝25/1)，得到22mg化合物4，为白色固体。

Claims (19)

1.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a .将(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶、反应溶剂和三苯基膦混合搅拌溶清，加入4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶；
b .避光，控温10～15℃，开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应；
c .在0℃开始滴加浓盐酸调节pH值至2.0～3.0，滴加完浓盐酸室温反应3～5h，脱掉Boc成盐；
d .加入纯化水，用三氯甲烷和乙酸乙酯萃取除杂；
e .用25％NaOH解盐析晶一锅制备出中间体Ⅰ；
f .中间体Ⅰ溶解在反应溶剂中，在碱性条件下与丙烯酰氯反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，反应溶剂选自DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、苯乙烯、全氯乙烯、冰乙酸、三氯乙烯、THF、丙酮、乙烯乙二醇醚和三乙醇胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述反应溶剂选自DMF、丙酮和乙酸乙酯中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述反应溶剂为乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以体积质量比mL/g计，步骤a反应溶剂用量为4-氨基-3-( 4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并( 3,4-d )嘧啶用量的9～15倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b滴加完偶氮二甲酸二异丙酯搅拌反应温度为20～30℃；搅拌反应时间为2～5h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以体积质量比mL/g计，所述步骤d加入纯化水的用量为4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶用量的9～15倍。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e在冰水浴条件下加入25％NaOH。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤e解盐析晶时，自然升温至室温开始析晶，析晶时间为5～8h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f中间体I和丙烯酰氯的摩尔配比为1:0.9～1.05。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f所述碱性条件为加入三乙胺、氨水、氢氧化钠、乙醇钠、乙二胺、异丙胺、正丁胺、二乙胺、二异丙醇胺。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f所述碱性条件为加入三乙胺、二乙胺和二异丙醇胺中的一种。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f所述碱性条件为加入二乙胺。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f所述反应溶剂选自DMF、乙醇、苯乙烯、THF、全氯乙烯、冰乙酸、二氯甲烷、三氯乙烯、丙酮、乙酸乙酯、乙烯乙二醇醚、三乙醇胺、三氯甲烷、乙腈和甲苯中的一种。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f所述反应溶剂选自DMF、丙酮、乙酸乙酯和乙烯乙二醇醚中的一种。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f所述反应溶剂为乙酸乙酯。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f丙烯酰氯用反应溶剂稀释20～30倍。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f丙烯酰氯滴加时间为1～2h。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤f滴加丙烯酰氯完毕后反应温度为25～30℃；反应时间为1～3h。
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