CN114409620A - 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法，具体为(2‑丁基苯并呋喃‑3‑基)(4‑甲氧基苯基)甲酮的制备方法，由2‑丁基苯并呋喃在对甲氧基苯甲酰氯与三氯化铝存在下在二氯甲烷溶剂中发生傅克酰基化反应制备得到。所提供的制备方法后处理操作简单，工业操作可行性大，三废排放较少，绿色环保可持续，符合工业上安全生产的要求，符合工业上节约生产成本及环保的要求，利于大规模工业化生产，制得的(2‑丁基苯并呋喃‑3‑基)(4‑甲氧基苯基)甲酮纯度在93％以上，收率在99％以上，相对于现有技术工艺，有显著的提高和改善，更适合工业化。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法。
背景技术
(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮，是合成抗心绞痛药物盐酸胺碘酮的关键中间体，分子式如下所示：
盐酸胺碘酮为抗心绞痛药，能选择性扩张冠状动脉血流量，同时减少心肌耗氧量，减慢心率，降低房室传导速度与β-受体阻滞剂的效应相似。用于室上性和室性心动过速，阵发性心房扑动和颤动，预激综合症，也用于顽固性阵发性心动过速慢性冠状动脉功能不全及心绞痛等。其化学名称为：2-丁基-3-苯并呋喃基-4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐，分子结构式如下：
(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮，是该药的关键中间体。现有技术中，(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮合成方法主要以2-丁基苯并呋喃为原料(美国专利US5266711A)：
该方法以2-丁基苯并呋喃、苯甲醚、碳酰氯为原料，先用碳酰氯和苯甲醚反应制备得到对甲氧基苯甲酰氯，再在三氯化铝的催化下，对甲氧基苯甲酰氯与2-丁基苯并呋喃发生取代反应。该方法中使用了碳酰氯，不绿色环保，不符合工业上安全生产的要求，收率和纯度均极低，且后处理较为繁琐，不适合工业化。
因此，开发一种，收率、纯度高，后处理操作简单，绿色环保，符合工业上安全生产的要求，符合工业上节约生产成本及环保的要求的新制备方法具有重要的现实意义。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的是通过提供一种后处理操作简单，三废排放较少，绿色环保可持续，收率、纯度高，符合工业上安全生产的要求，符合工业上节约生产成本及环保的要求，更适合工业化的盐酸胺碘酮中间体(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的新制备方法，解决现有的盐酸胺碘酮中间体(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法中所存在的问题。
本发明的技术方案如下：
本发明的第一方面提供了一种(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮由2-丁基苯并呋喃在对甲氧基苯甲酰氯与三氯化铝存在下在二氯甲烷溶剂中发生傅克酰基化反应制备得到，具体包括如下反应式和反应步骤：
向反应釜中依次加入2-丁基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯、二氯甲烷，搅拌，降温至0～5℃，分次加入三氯化铝，控制反应液温度0～15℃，加完，反应1～3h，而后经进一步后处理即得。
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述三氯化铝优选地为无水三氯化铝；
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述2-丁基苯并呋喃：对甲氧基苯甲酰氯的投料配比(g/g)优选地为1：(0.97～1.03)，较优选地为1：(0.972～1.03)，更优选地为1：(0.975～1.03)，尤其优选地为1：(0.980～1.03)，特别优选地为1：(0.988～1.03)，最优选地为1：(0.988～0.989)；
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述2-丁基苯并呋喃：二氯甲烷的投料配比(g/g)优选地为1：(4.0～6.6)，较优选地为1：(5.29～5.30)，更优选地为1：(5.293～5.30)，最优选地为1：5.30；
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述2-丁基苯并呋喃：三氯化铝的投料配比(g/g)优选地为1：(0.84～0.92)，较优选地为1：(0.87～0.89)，更优选地为1：(0.875～0.885)，最优选地为1：(0.880～0.885)；
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述反应温度优选地为0～12℃，较优选地为2.8～12℃，更优选地为5.0～12℃，尤其优选地为5.0～11.2℃，最优选地为5.0～10℃；
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述反应时间优选地为1～2h，最优选地为1h。
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述后处理方式优选地为酸淬灭、碱洗方式。
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述后处理具体包括如下步骤：
向反应液中滴加盐酸溶液淬灭，控制淬灭温度0～30℃，25～35℃搅拌1h，分层，水层分别加二氯甲烷萃取2次，合并有机层；加碳酸钠溶液洗，氯化钠溶液洗2次，收集有机层，减压蒸干；
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述2-丁基苯并呋喃：每次萃取用二氯甲烷的投料配比(g/g)优选地为1：(2.63～2.66)，较优选地为1：(2.64～2.66)，最优选地为1：(2.64～2.65)；
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述2-丁基苯并呋喃：盐酸：配制盐酸溶液用水的投料配比(g/g)优选地为1:(1.66～1.68):(4.32～4.35)，较优选地为1:(1.67～1.68):(4.32～4.33)，最优选地为1:(1.670～1.671):(4.329～4.330)；
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述2-丁基苯并呋喃：碳酸钠：配制碳酸钠溶液用水的投料配比(g/g)优选地为1:(0.22～0.23):(1.27～1.28)，较优选地为1:(0.223～0.230):(1.275～1.277)，更优选地为1:(0.223～0.225):(1.275～1.277)，最优选地为1:(0.223～0.224):(1.276～1.277)；
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述2-丁基苯并呋喃：氯化钠：配制氯化钠溶液用水的投料配比(g/g)优选地为1:(1.0～3.0):(1.0～3.0)，较优选地为1:(1.0～2.0):(2.9～3.0)，更优选地为1:(1.0～1.5):(2.90～3.0)，尤其优选地为1:(1.0～1.5):(2.94～2.95)，最优选地为1:1.5:(2.94～2.95)；
根据上述(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，所述淬灭温度优选地为2.4～28.7℃，较优选地为3.4～28.7℃，更优选地为5.0～12℃，尤其优选地为3.4～22.6℃，特别优选地为5.1～22.6，最优选地为5.1～19.4℃；
本发明的第二方面提供了一种盐酸胺碘酮的制备方法，所述盐酸胺碘酮由本发明制备方法得到的(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮进一步反应得到；
本发明的第三方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自根据本发明制备方法得到的盐酸胺碘酮，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂；
本发明的第四方面提供一种上述方法制备的盐酸胺碘酮在制备用于治疗和/或预防心律失常药物方面的用途。
本发明提供的盐酸胺碘酮中间体的制备方法，具有的有益效果为：
与已知的制备方法相比，本发明提供的制备方法反应后处理操作简单，工业操作可行性大，三废排放较少，绿色环保可持续，符合工业上安全生产的要求，符合工业上节约生产成本及环保的要求，利于大规模工业化生产，制得的(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮纯度在93％以上，收率在99％以上，相对于现有技术工艺有显著的提高和改善，更适合工业化。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的HPLC谱图；
图2为本发明实施例2制备得到的(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的HPLC谱图；
图3为本发明实施例3制备得到的(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的HPLC谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例和附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例部分所用的单位为g/g的数值表示对应的反应溶试剂相对于2-丁基苯并呋喃的投料配比，更具体的表示对应的反应溶试剂的质量/2-丁基苯并呋喃的质量。
实施例1 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
向反应釜中依次加入1.090kg 2-丁基苯并呋喃、1.060kg对甲氧基苯甲酰氯、5.770kg二氯甲烷，搅拌，降温至0～5℃，分次加入0.960kg无水三氯化铝，控制反应液温度6～12.0℃，加完，反应3h，停止反应。
向反应液中滴加盐酸溶液(1.820kg盐酸与4.720kg水混合配制)淬灭，控制淬灭温度3.4～22.6℃，25～35℃搅拌1h，分层，水层分别加2.870kg和2.890kg二氯甲烷各萃取1次，合并有机层；加碳酸钠溶液(0.250kg碳酸钠与1.390kg水混合配制)洗，氯化钠溶液(3.210kg氯化钠与1.140kg水混合配制)洗2次，收集有机层，减压蒸干，得(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮，纯度为85.43％(见附图1)，收率为88.64％。
实施例2 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
向反应釜中依次加入1.600kg 2-丁基苯并呋喃、1.560kg对甲氧基苯甲酰氯，8.470kg二氯甲烷，搅拌，降温至0～5℃，分次加入1.400kg无水三氯化铝，控制反应液温度2.8～11.0℃，加完，反应1h，停止反应。
向反应液中滴加盐酸溶液(2.670kg盐酸与6.950kg水混合配制)淬灭，控制淬灭温度2.4～28.7℃，25～35℃搅拌1h，分层，水层分别加4.240kg和4.250kg二氯甲烷各萃取1次，合并有机层；加碳酸钠溶液(0.360kg碳酸钠与2.040kg水混合配制)洗，氯化钠溶液(1.650kg氯化钠与4.720kg水混合配制)洗2次，收集有机层，减压蒸干，得(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮，纯度为93.08％(见附图2)，收率为99.82％。
实施例3 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
向反应釜中依次加入1.700kg 2-丁基苯并呋喃、1.680kg对甲氧基苯甲酰氯，9.010kg二氯甲烷，搅拌，降温至0～5℃，分次加入1.500kg无水三氯化铝，控制反应液温度5.0～11.2℃，加完，反应1h，停止反应。
向反应液中滴加盐酸溶液(2.840kg盐酸与7.360kg水混合配制)淬灭，控制淬灭温度5.1～19.4℃，25～35℃搅拌1h，分层，水层分别加4.50kg和4.50kg二氯甲烷各萃取1次，合并有机层；加碳酸钠溶液(0.380kg碳酸钠与2.170kg水混合配制)洗，氯化钠溶液(2.550kg氯化钠与5.010kg水混合配制)洗2次，收集有机层，减压蒸干，得(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮，纯度为94.15％(见附图3)，收率为99.97％。
对比试验
对比例1 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
向反应瓶中依次加入二氯甲烷，2-丁基苯并呋喃，对甲氧基苯甲酰氯，搅拌降温至0℃，加入氯化铝，保温反应2h，加冰盐酸淬灭，分层，有机层水洗4次，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸干得(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-羟基苯基)甲酮。
对比例2-4 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
对比例2-4是在对比例1的基础上，改变对甲氧基苯甲酰氯用量，使用不同的对甲氧基苯甲酰氯用量时所得的实验结果(对比例2-4所得的实验结果以所得产物测得的HPLC谱图中有关物质的含量表示)列表如下：
结果分析：从实验结果分析，对甲氧基苯甲酰氯用量为0.98g/g时，反应最佳，2-丁基苯并呋喃反应完全；对甲氧基苯甲酰氯用量为0.93g/g时，2-丁基苯并呋喃剩余0.76％，反应不完全，杂质也较大，为2.67％；对甲氧基苯甲酰氯用量为1.03g/g时，原料也反应完全，杂质情况与0.98g/g相当，对甲氧基苯甲酰氯与对甲氧基苯甲酸会有较多剩余，但在后处理过程中可除去；故对甲氧基苯甲酰氯用量为0.98g/g～1.03g/g时反应结果良好，对甲氧基苯甲酰氯用量为0.98g/g时反应结果最佳。
对比例5-7 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
对比例5-7是在对比例1的基础上，采用不同的加料顺序，所得的实验结果(对比例5-7所得的实验结果以所得产物测得的HPLC谱图中有关物质的含量表示)列表如下：
结果分析：从实验结果分析，分批加入三氯化铝的加料方式(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-羟基苯基)甲酮纯度较高，为85.15％，与之相比，采用滴加2-丁基苯并呋喃的二氯甲烷溶液的加料方式，(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-羟基苯基)甲酮纯度有所降低，此外，杂质大小也有所增加，由1.63％增加至5.0％；而采用滴加对甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液的加料方式，(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-羟基苯基)甲酮的纯度仅为22.33％。因此，加料方式为分批加三氯化铝时反应结果最佳。
对比例8-10 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
对比例8-10是在对比例1的基础上，改变氯化铝用量，使用不同的氯化铝用量时所得的实验结果(对比例8-10所得的实验结果以所得产物测得的HPLC谱图中有关物质的含量表示)列表如下：
结果分析：从实验结果分析，使用0.76g/g氯化铝时，2-丁基苯并呋喃剩余1.47％，氯化铝用量偏少；使用0.84g/g和0.92g/g氯化铝用量时，2-丁基苯并呋喃剩余分别为0.22％和0.05％，剩余较少；但随着氯化铝用量的增加，杂质会有明显的增加，故氯化铝用量为0.84g/g～0.92g/g时反应结果最佳。
对比例11-12 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
对比例11-12是在对比例1的基础上，使用不同的反应溶剂，所得的实验结果(对比例11-12所得的实验结果以所得产物测得的HPLC谱图中有关物质的含量表示)列表如下：
结果分析：从实验结果分析，甲苯作为反应溶剂时，杂质会明显增加，且后处理过程中不易除去；而二氯甲烷作为反应溶剂时，对甲氧基苯甲酸较多，但通过改变后处理过程可以除去，故二氯甲烷作为反应溶剂时反应结果最佳。
对比例13-15 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
对比例13-15是在对比例1的基础上，0.98g/g对甲氧基苯甲酰氯，0.88g/g氯化铝，改变二氯甲烷用量所得的实验结果(对比例13-15所得的实验结果以所得产物测得的HPLC谱图中有关物质的含量表示)列表如下：
结果分析：从实验结果分析，3.98～6.63g/g的二氯甲烷用量，原料均反应完全，主要杂质分布和大小也相差不大；故二氯甲烷用量为3.98～6.63g/g时反应结果良好，二氯甲烷用量为5.30g/g时反应结果最佳。
对比例16-17 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
对比例16-17是在对比例1的基础上，0.98g/g对甲氧基苯甲酰氯，0.88g/g氯化铝，改变反应温度所得的实验结果(对比例16-17所得的实验结果以所得产物测得的HPLC谱图中有关物质的含量表示)列表如下：
结果分析：从实验结果分析，0～10℃与15～20℃对反应影响不大，原料均反应完全，主要杂质也基本相当；但加氯化铝过程中，15～20℃加料反应，升温比较剧烈，最高升至28℃，不易控制，故氯化铝加料温度为0～15℃、反应温度为0～20℃时反应结果良好，反应温度为0～10℃时反应结果最佳。
对比例18-23 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
对比例18-23是在对比例1的基础上，2-丁基苯并呋喃：对甲氧基苯甲酰氯＝1:1，氯化铝0.88g/g，5.30g/g二氯甲烷，0～10℃反应，换用不同后处理方式所得的实验结果(对比例18-23所得的实验结果以所得产物测得的HPLC谱图中有关物质的含量表示)列表如下：
结果分析：从实验结果分析，对甲氧基苯甲酸从2.10％减少为0.06％，对甲氧基苯甲酰氯从0.48％减少为0.06％，碱洗对对甲氧基苯甲酸和对甲氧基苯甲酰氯有较好的去除效果；采用碱淬灭对产物质量影响不大，但淬灭过程中，反应剧烈。因此酸淬灭、碱洗方式更符合工业上安全生产的要求。
对比例24-27 (2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备
对比例24-27是在对比例1的基础上，采用不同用量的碳酸钠进行洗涤，所得的实验结果(对比例24-27所得的实验结果以所得产物测得的HPLC谱图中有关物质的含量表示)列表如下：
结果分析：从实验结果分析，分别用1.5g/g、2g/g和2.5g/g碳酸溶液洗涤有机层，洗涤后有机层(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-羟基苯基)甲酮的纯度分别为87.63％、87.36％和87.60％，均无明显差异；对对甲氧基苯甲酰氯和对甲氧基苯甲酸的去除效果也基本一致；因此，碳酸钠用量为1.5～2.5g/g更符合工业上节约生产成本及环保的要求，碳酸钠溶液的用量为1.5g/g最符合工业上节约生产成本及环保的要求。
本说明书所引用的所有专利文献及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。
除非另有陈述，贯穿本申请说明书陈述的百分数是重量/重量(w/w)百分数。
除非另有陈述，贯穿本申请说明书陈述的投料配比是重量/重量(g/g)。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，其特征在于，由2-丁基苯并呋喃在对甲氧基苯甲酰氯与三氯化铝存在下在二氯甲烷溶剂中发生傅克酰基化反应制备得到，具体包括如下反应式和反应步骤：
向反应釜中依次加入2-丁基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯、二氯甲烷，搅拌，降温至0～5℃，分次加入三氯化铝，控制反应液温度0～15℃，加完，反应1～3h，而后经进一步后处理即得。
2.根据权利要求1所述的(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述三氯化铝为无水三氯化铝；
和/或，所述2-丁基苯并呋喃：对甲氧基苯甲酰氯的投料配比为1：(0.97～1.03)；
和/或，所述2-丁基苯并呋喃：二氯甲烷的投料配比为1：(4.0～6.6)；
和/或，所述2-丁基苯并呋喃：三氯化铝的投料配比为1：(0.84～0.92)；
和/或，所述反应温度为0～12℃；
和/或，所述反应时间为1～2h。
3.根据权利要求1～2任一项所述的(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述后处理方式为酸淬灭、碱洗方式。
4.根据权利要求1～2任一项所述的(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述后处理具体包括如下步骤：
向反应液中滴加盐酸溶液淬灭，控制淬灭温度0～30℃，25～35℃搅拌1h，分层，水层分别加二氯甲烷萃取2次，合并有机层；加碳酸钠溶液洗，氯化钠溶液洗2次，收集有机层，减压蒸干。
5.根据权利要求4所述的(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备方法，其特征在于，所述2-丁基苯并呋喃：每次萃取用二氯甲烷的投料配比为1：(2.63～2.66)；
和/或，所述2-丁基苯并呋喃：盐酸：配制盐酸溶液用水的投料配比为1:(1.66～1.68):(4.32～4.35)；
和/或，所述2-丁基苯并呋喃：碳酸钠：配制碳酸钠溶液用水的投料配比为1:(0.22～0.23):(1.27～1.28)；
和/或，所述2-丁基苯并呋喃：氯化钠：配制氯化钠溶液用水的投料配比为1:(1.0～3.0):(1.0～3.0)。
6.盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，所述盐酸胺碘酮由根据权利要求1～5任一项制备方法得到的(2-丁基苯并呋喃-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮进一步反应得到。
7.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自根据权利要求6备方法得到的盐酸胺碘酮，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
8.根据权利要求6备方法得到的盐酸胺碘酮在制备用于治疗和/或预防心律失常药物方面的用途。
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