CN113480497A - 一种恩格列净关键中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种恩格列净关键中间体的合成方法。本发明采用3‑(4‑氟苯基酮)基‑1‑溴‑4‑氯苯基在DIEA作用下与L‑苹果酸二甲酯成醚，然后用TMDS在溴化铟的催化下将羰基还原成亚甲基，同时将酯还原成羟基后脱水成环醚得到恩格列净关键中间体——(3S)‑3‑[4‑[(5‑溴‑2‑氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃。该方法所用原料便宜易得，合成路线短，操作简单，安全性高，最终产品纯度高、成本低，适宜于工业化生产。

Description

一种恩格列净关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种恩格列净关键中间体——(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
恩格列净是勃林格殷格翰和礼来联合开发的一款重磅SGLT2抑制剂类降糖药，于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，2014年8月1日获得美国FDA批准上市，2014年12月26日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市，2017年9月21日获CFDA批准在中国上市，商品名为Jardiance。作为一种高选择性的SGLT2抑制剂，恩格列净拥有独特的不依赖胰岛素的降糖途径，即通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收而从尿中直接排糖，除具有明确的降糖效果外，还能带来减轻体重、降低血压、降低尿酸的益处。大型心血管结局研究(EMPA-REG
Figure BDA0003182139200000012
)证实恩格列净能减少糖尿病患者的心血管事件风险以及延缓肾病进展，从而降低心血管死亡风险，因此该产品具有很大的市场潜力。
(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃作为恩格列净的最关键的中间体，备受关注。其合成方法主要有以下几种：
1)文献Organic letters,2014,16(16),4090-4093及专利WO2006120208A1中，首先由(S)-3-羟基四氢呋喃与氟苯在叔丁醇钾作用下生成(S)-3-苯氧基四氢呋喃，然后以5-溴-2-氯苯甲酸为起始物料，经酰氯化，与(S)-3-苯氧基四氢呋喃进行傅克反应，还原得到产品。反应方程式如下所示。
Figure BDA0003182139200000011
该合成路线较短，但是用到的(S)-3-羟基四氢呋喃价格昂贵，并且所用的叔丁醇钾高度易燃，遇水反应剧烈，危险性很高，不利于工业生产。
2)专利WO2006120208A1中以5-溴-2-氯苯甲酸为起始物料，经酰氯化，傅克反应，还原，脱甲基(加入三溴化硼)，成醚，得到产品。反应方程式如下所示。
Figure BDA0003182139200000021
该合成路线较长，所用的(S)-3-羟基四氢呋喃的衍生物价格昂贵，使用三溴化硼价格较高，极易吸潮变质不便于保存和使用。
3)CN107311962A中以4-氟甲苯与(S)-3-羟基四氢呋喃为起始原料在叔丁醇钾作用下成醚，NCS氯代，与对溴苯胺偶联，Sandmeyer反应氯代得到产品。反应方程式如下所示。
Figure BDA0003182139200000022
该合成路线较短，但是用到的(S)-3-羟基四氢呋喃价格昂贵；并且所用叔丁醇钾，高度易燃，遇水反应剧烈；Sandmeyer反应重氮化危险性高，不利于工业生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种恩格列净关键中间体的合成方法。该方法采用3-(4-氟苯基酮)基-1-溴-4-氯苯基在DIEA作用下与L-苹果酸二甲酯成醚，然后用TMDS在溴化铟的催化下将羰基还原成亚甲基，同时将酯还原成羟基后脱水成环醚得到产品。该方法所用原料便宜易得，合成路线短，操作简单，安全性高，最终产品纯度高、成本低，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种恩格列净关键中间体的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)3-(4-氟苯基酮)基-1-溴-4-氯苯基在DIEA作用下与L-苹果酸二甲酯成醚，得到(S)-2-(4-(5-溴-2-氯苯甲酰)苯氧基)丁二酸甲酯；
2)(S)-2-(4-(5-溴-2-氯苯甲酰)苯氧基)丁二酸甲酯在溴化铟的催化下经TMDS还原，成环得到目标产品(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
反应方程式如下：
Figure BDA0003182139200000031
备注：DIEA：N,N-二异丙基乙胺，TMDS：1,1,3,3-四甲基二硅氮烷；InBr3：溴化铟。
进一步的，所述步骤1)的反应温度为15～45℃，步骤2)的反应温度为10～30℃。
进一步的，所述步骤1)的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种的混合溶剂，更优选为四氢呋喃。
进一步的，所述步骤2)的反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或多种的混合溶剂，更优选为甲苯。
具体包括以下步骤：
1)将3-(4-氟苯基酮)基-1-溴-4-氯苯基和L-苹果酸二甲酯加入到反应溶剂中，控温15～45℃滴加DIEA，滴毕，保温反应2～4h，经后处理得(S)-2-(4-(5-溴-2-氯苯甲酰)苯氧基)丁二酸甲酯；
2)氮气保护下，将(S)-2-(4-(5-溴-2-氯苯甲酰)苯氧基)丁二酸甲酯和溴化铟加入到反应溶剂中，控温10～30℃滴加TMDS，滴毕，保温反应10～12h，经后处理得目标产物(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
进一步的，所述步骤1)的后处理为：降温，加10％柠檬酸水淬灭后，二氯甲烷萃取分层，洗涤、干燥、减蒸至干，甲醇重结晶得到产物。
进一步的，所述步骤2)的后处理为：加水淬灭反应，洗涤、干燥、减蒸至干，石油醚打浆，降至10～15℃，抽滤，烘干得到产物。
优选的，所述步骤1)中3-(4-氟苯基酮)基-1-溴-4-氯苯基和L-苹果酸二甲酯、DIEA的摩尔投料比为1:1.1～1.2:1.2～1.4。
优选的，所述步骤2)中(S)-2-(4-(5-溴-2-氯苯甲酰)苯氧基)丁二酸甲酯和溴化铟、TMDS的摩尔投料比为1:0.03～0.05:3～5。
本发明的有益效果是：本方法所用所用原料便宜易得，合成路线短，操作简单，安全性高，最终产品纯度高(≥99.0％)、成本低，特别适合于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
将3-(4-氟苯基酮)基-1-溴-4-氯苯基31.4g和L-苹果酸二甲酯17.8g加入到300ml无水THF中，控温40～45℃滴加DIEA 16.8g，滴毕，保温反应3h，降至30℃以下，加入10％柠檬酸水溶液和二氯甲烷各300ml，搅拌分层，200ml饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤减蒸至干，加入100ml甲醇重结晶，降至15～20℃，抽滤，烘干得淡黄色固体41.9g，收率91.9％，纯度98.3％。
氮气保护下，将上步固体41.9g，溴化铟1.0g加入到甲苯200ml中，控温20～30℃滴加49.4gTMDS，滴毕该温度下反应12h。TLC反应完毕，分别用300ml纯化水洗涤两次(同时也淬灭反应)，200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，硫酸镁干燥减蒸至干，加入150ml石油醚回流打浆1h，降至10～15℃，抽滤，烘干得到产品30.8g，收率91.2％，纯度99.2％。
实施例2：
将3-(4-氟苯基酮)基-1-溴-4-氯苯基31.4g和L-苹果酸二甲酯17.8g加入到300ml二氧六环中，控温30～35℃滴加DIEA 17.1g，滴毕，保温反应4h，降至30℃以下，加入10％柠檬酸水溶液和二氯甲烷各300ml，搅拌分层，200ml饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤减蒸至干，加入100ml甲醇重结晶，降至15～20℃，抽滤，烘干得淡黄色固体42.1g，收率92.3％，纯度98.1％。
氮气保护下，将上步固体42.1g，溴化铟1.4g加入到甲苯200ml中，控温20～30℃滴加59.5gTMDS，滴毕该温度下反应10h。TLC反应完毕，分别用300ml纯化水洗涤两次(同时也淬灭反应)，200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，硫酸镁干燥减蒸至干，加入150ml石油醚回流打浆1h，降至10～15℃，抽滤，烘干得到产品31.6g，收率93.2％，纯度99.3％。

Claims (8)

1.一种恩格列净关键中间体的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)3-(4-氟苯基酮)基-1-溴-4-氯苯基在DIEA作用下与L-苹果酸二甲酯成醚，得到(S)-2-(4-(5-溴-2-氯苯甲酰)苯氧基)丁二酸甲酯；
2)(S)-2-(4-(5-溴-2-氯苯甲酰)苯氧基)丁二酸甲酯在溴化铟的催化下经TMDS还原，成环得到恩格列净关键中间体(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃；
Figure FDA0003182139190000011
2.如权利要求1所述的一种恩格列净关键中间体的合成方法，其特征是，所述步骤1)的反应温度为15～45℃。
3.如权利要求1所述的一种恩格列净关键中间体的合成方法，其特征是，所述步骤2)的反应温度为10～30℃。
4.如权利要求1所述的一种恩格列净关键中间体的合成方法，其特征是，所述步骤1)的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种的混合溶剂。
5.如权利要求1所述的一种恩格列净关键中间体的合成方法，其特征是，所述步骤2)的反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或多种的混合溶剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的一种恩格列净关键中间体的合成方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)将3-(4-氟苯基酮)基-1-溴-4-氯苯基和L-苹果酸二甲酯加入到反应溶剂中，控温15～45℃滴加DIEA，滴毕，保温反应2～4h，经后处理得(S)-2-(4-(5-溴-2-氯苯甲酰)苯氧基)丁二酸甲酯；
2)氮气保护下，将(S)-2-(4-(5-溴-2-氯苯甲酰)苯氧基)丁二酸甲酯和溴化铟加入到反应溶剂中，控温10～30℃滴加TMDS，滴毕，保温反应10～12h，经后处理得(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
7.如权利要求6所述的一种恩格列净关键中间体的合成方法，其特征是，所述步骤1)的后处理为：降温，加10％柠檬酸水淬灭后，二氯甲烷萃取分层，洗涤、干燥、减蒸至干，甲醇重结晶得到产物。
8.如权利要求6所述的一种恩格列净关键中间体的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：加水淬灭反应，洗涤、干燥、减蒸至干，石油醚打浆，降至10～15℃，抽滤，烘干得到产物。
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