CN108178751A - 一种恩格列净中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种恩格列净中间体的合成方法。该合成方法以4‑羟基苄基氯为起始原料，依次与甲基磺酰氯、(S)‑3‑羟基四氢呋喃进行反应后得到化合物Ⅲ，然后再与4‑碘苯胺进行反应得到化合物Ⅳ，最后经重氮化反应后再与氯化亚铜反应得到(S)‑3‑(4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。该合成方法采用的原料简单易得，操作步骤简单，后处理简单，产品的收率高，适宜于工业化生产。

Description

一种恩格列净中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种恩格列净中间体——(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
恩格列净(empagliflozin)，化学名称：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子式：C23H27ClO7，分子量:450.91。化学结构式如下：
恩格列净是高选择性的SGLT2抑制剂，拥有独特的不依赖胰岛素的降糖途径，即通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收从尿中直接排糖。除具有明确的降糖效果外，还能带来减轻体重、降低血压、降低尿酸的额外获益。恩格列净安全性良好，可以减少糖尿病患者的心血管事件风险以及肾病进展，是全球首个经大型心血管结局研究(EMPA-REG OUTCOME)证实能降低心血管死亡风险的2型糖尿病药物。
原研文献CN102574829A、CN102549005A公开了一种恩格列净的合成方法，其合成路线如下所示。
上述合成路线中，(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃(Ⅴ.1)是合成恩格列净的一种重要的中间体，在上述专利中采用的合成方法为：以2-氯-5-碘苯甲酸(IX.1)为起始原料，在氟苯和DMF催化作用下，与草酰氯反应生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后与氟苯进行傅克反应生成(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮(Ⅷ.1)，然后与(S)-3-羟基四氢呋喃进行取代反应生成化合物Ⅶ.1，羰基还原后得到(S)-3-[4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基]四氢呋喃。上述合成路线采用了价格昂贵的起始原料2-氯-5-碘苯甲酸，使用了大量高毒性的草酰氯，且后处理复杂，不适宜于工业化生产。
中国专利CN107311962A公开了一种(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，合成路线如下所示。具体为：1)以4-氟甲苯与(S)-3-羟基四氢呋喃为起始原料，无机碱作为催化剂进行反应得到(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃；2)所得产物在BPO(过氧化二苯甲酰)催化下，与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)进行反应得到(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃；3)在催化剂路易斯酸作用下，(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃再与4-溴苯胺进行反应得到(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；4)所得产物经重氮化反应后，再与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。该合成方法采用了简单易得的4-氟甲苯作为起始原料，合成路线较短，但是该合成路线的第1-2步反应及后处理步骤较为繁琐，有待进一步改善。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种恩格列净中间体的合成方法。该合成方法以4-羟基苄基氯为起始原料，依次与甲基磺酰氯、(S)-3-羟基四氢呋喃进行反应后得到化合物Ⅲ，然后再与4-碘苯胺进行反应得到化合物Ⅳ，最后经重氮化反应后再与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。该合成方法采用的原料简单易得，操作步骤简单，后处理简单，产品的收率高，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种恩格列净中间体——(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：
1)合成(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃(化合物Ⅲ)；
2)化合物Ⅲ与4-碘苯胺进行反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃(化合物Ⅳ)；
3)化合物Ⅳ进行重氮化反应，然后与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃，
其特征是，所述步骤1)化合物Ⅲ的合成方法为：4-羟基苄基氯与甲基磺酰氯在-5～0℃进行反应，反应完毕所得产物再与(S)-3-羟基四氢呋喃进行反应，得到化合物Ⅲ。
其反应方程式如下所示。
所述步骤1)的具体步骤为：
①反应容器中加入溶剂二氯甲烷和4-羟基苄基氯，控温-5～0℃滴加甲基磺酰氯，滴毕后继续维持-5～0℃下反应，反应完毕后减压蒸馏回收二氯甲烷，得到油状物；
②上述油状物加入四氢呋喃溶解，然后加入(S)-3-羟基四氢呋喃和缚酸剂，加热回流反应，反应完毕后减压蒸馏回收溶剂，加入萃取溶剂(二氯甲烷或者乙酸乙酯)和水，采用浓盐酸调pH＝4～5，静置分层，有机相经洗涤、干燥后得到含有化合物Ⅲ的料液，直接用于下一步反应(或者经减压蒸馏后进行下一步反应)。
进一步的，所述步骤①收回的二氯甲烷中携带有生成的副产物盐酸，可以用于步骤②作为萃取剂萃取使用，不仅充分利用回收的二氯甲烷，还节约了部分盐酸。
进一步的，所述缚酸剂可以为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺等。
进一步的，所述4-羟基苄基氯与甲基磺酰氯的摩尔比为1：1.0～1.5；优选1：1.05～1.20。
进一步的，所述4-羟基苄基氯、(S)-3-羟基四氢呋喃和缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.5：1.1～1.6；优选1：1.0～1.1：1.1～1.2。
优选的，所述步骤①的反应时间为1～2h；所述步骤②的反应时间为4～5h。
优选的，所述步骤2)为：步骤1)的料液中加入4-碘苯胺和氯化锌，加热回流反应，反应完毕后降至室温，加入4-5倍体积的水，静置分层，有机相经洗涤、干燥、降温析晶后得到化合物Ⅳ。
优选的，所述步骤2)为：步骤1)的减压蒸馏后的产物加入乙酸乙酯溶解，然后加入4-碘苯胺和氯化锌，加热回流反应，反应完毕后降至室温，加入4-5倍体积的水，静置分层，有机相经洗涤、干燥、降温析晶后得到化合物Ⅳ。
优选的，所述步骤3)中氯化亚铜的用量为化合物Ⅳ质量的0.1～0.2％。
本发明的有益效果是：
1)本发明首先采用甲基磺酰氯活化4-羟基苄基氯的羟基，再与(S)-3-羟基四氢呋喃进行取代反应，反应容易进行，且产物收率高；
2)本发明采用的原料4-羟基苄基氯简单易得，前两步反应一锅法进行，简化了后处理步骤，适宜于工业化生产；
3)本发明的后处理简单，产品的收率高(总收率在60％左右)，纯度高，适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
1)反应瓶中加入4-羟基苄基氯142.5g(1mol)和二氯甲烷200ml，控温-5～0℃缓慢滴加甲基磺酰氯126g(1.1mol)，1h滴加完毕，滴毕后继续维持-5～0℃下反应2h，反应完成后减压蒸馏回收二氯甲烷，得到油状物；上述油状物加入200ml四氢呋喃溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺160g(1.2mol)和(S)-3-羟基四氢呋喃90g(1.03mol)，加热回流反应4h，反应完毕后减压蒸馏回收四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml和水200ml，采用浓盐酸调pH＝4～5，静置，分层，水相再用乙酸乙酯100ml萃取1次；合并有机相用水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，得到含有上述化合物Ⅲ的料液。
2)上述料液中加入4-碘苯胺219g(1mol)和氯化锌100g，加热回流反应6h，反应完毕后降至室温，加入水1300ml，静置分层，分出水相，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶，过滤干燥，得到产物305.0g，收率79.6％，HPLC测其纯度为99.52％。
3)取上述(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃191.5g，加入500ml浓度为37％的浓盐酸，冷却至-10℃，滴加亚硝酸钠的水溶液(35.5g亚硝酸钠+50g水)，滴加过程中控温-10～0℃，滴加完毕后继续控温-10～0℃反应2.5h。反应完毕后加入氯化亚铜的盐酸溶液(氯化亚铜30g，50g浓度10％的盐酸)，加毕室温反应1.5h，升温至70-80℃再反应1.5h，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入石油醚重结晶，得到产物(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃109.6g，收率75.2％，HPLC测其纯度为99.82％。
实施例2：
1)反应瓶中加入4-羟基苄基氯142.5g和二氯甲烷200ml，控温-5～0℃缓慢滴加甲基磺酰氯126g，1.5h滴加完毕，滴毕后继续维持-5～0℃下反应2h，反应完成后减压蒸馏，得到油状物；上述油状物加入200ml四氢呋喃溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺160g和(S)-3-羟基四氢呋喃91g，加热回流反应5h，反应完毕后减压蒸馏回收四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml和水200ml，采用浓盐酸调pH＝4～5，静置，分层，水相再用乙酸乙酯100ml萃取1次；合并有机相用水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，得到含有上述化合物Ⅲ的料液。
2)上述料液中加入4-碘苯胺219g和氯化锌100g，加热回流反应6h，反应完毕后降至室温，加入水1500ml，静置分层，水相弃去，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶，过滤干燥，得到产物300.2g，收率78.4％，HPLC测其纯度为99.65％。
实施例3：
1)反应瓶中加入4-羟基苄基氯142.5g和二氯甲烷200ml，控温-5～0℃缓慢滴加甲基磺酰氯126g，1h滴加完毕，滴毕后继续维持-5～0℃下反应2h，反应完成后减压蒸馏收回二氯甲烷，得到油状物；上述油状物加入200ml四氢呋喃溶解，再加入N,N-二异丙基乙胺155g和(S)-3-羟基四氢呋喃90g，加热回流反应4.5h，反应完毕后减压蒸馏回收四氢呋喃，加入二氯甲烷(采用上述回收的二氯甲烷)150ml和水150ml，采用浓盐酸调pH＝4～5，静置，分层，水相再用二氯甲烷100ml萃取1次；合并有机相用水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得到无色液体，即201.7g化合物Ⅲ，收率95.3％，HPLC测其纯度为98.81％。
2)上述无色液体中加入300ml乙酸乙酯溶解，然后加入4-碘苯胺219g(1mol)和氯化锌100g，加热回流反应6h，反应完毕后降至室温，加入水1300ml，静置分层，分出水相，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶，过滤干燥，得到产物301.8g，收率82.6％，总收率78.8％，HPLC测其纯度为99.85％。

Claims (10)

1.一种恩格列净中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)合成(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃；
2)(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃与4-碘苯胺进行反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；
3)(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃进行重氮化反应，然后与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃，
其特征是，所述步骤1)的合成方法为：4-羟基苄基氯与甲基磺酰氯在-5～0℃进行反应，反应完毕所得产物再与(S)-3-羟基四氢呋喃进行反应，得到(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃。
2.如权利要求1所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤1)的具体步骤为：
①反应容器中加入溶剂二氯甲烷和4-羟基苄基氯，控温-5～0℃滴加甲基磺酰氯，滴毕后继续维持-5～0℃下反应，反应完毕后减压蒸馏回收二氯甲烷，得到油状物；
②上述油状物加入四氢呋喃溶解，然后加入(S)-3-羟基四氢呋喃和缚酸剂，加热回流反应，反应完毕后减压蒸馏回收溶剂四氢呋喃，加入萃取溶剂二氯甲烷或者乙酸乙酯，再加入水，采用浓盐酸调pH＝4～5，静置分层，有机相经洗涤、干燥后得到含有(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃的料液；料液直接用于下一步反应，或者经减压蒸馏后进行下一步反应。
3.如权利要求2所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺或者三乙胺。
4.如权利要求2所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤②采用的萃取溶剂为步骤①收回的二氯甲烷。
5.如权利要求2所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述4-羟基苄基氯与甲基磺酰氯的摩尔比为1：1.0～1.5。
6.如权利要求5所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述4-羟基苄基氯与甲基磺酰氯的摩尔比为1：1.05～1.20。
7.如权利要求2所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述4-羟基苄基氯、(S)-3-羟基四氢呋喃和缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.5：1.1～1.6。
8.如权利要求2所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤①的反应时间为1～2h；所述步骤②的反应时间为4～5h。
9.如权利要求2-8中任意一项所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤②采用的萃取溶剂为乙酸乙酯，所述步骤2)为：步骤1)的料液中直接加入4-碘苯胺和氯化锌，加热回流反应，反应完毕后降至室温，加入4-5倍体积的水，静置分层，有机相经洗涤、干燥、降温析晶后得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃。
10.如权利要求2-8中任意一项所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤2)为：步骤1)的减压蒸馏后的产物加入乙酸乙酯溶解，然后加入4-碘苯胺和氯化锌，加热回流反应，反应完毕后降至室温，加入4-5倍体积的水，静置分层，有机相经洗涤、干燥、降温析晶后得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃。
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