CN1246322C - 去氢努地可碱及其制备方法以及努地可碱的合成制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新化合物8，14-去氢努地可碱及其制备方法，以及用该物合成制备努地可碱的新方法。努地可碱最初来源于野罂粟植物，具有止咳、平喘、镇痛作用，但由于原料问题目前尚未进入商业利用。本发明是针对用野罂粟全草提取努地可碱，因其昂贵的植化提取成本，故而制约了新药的开发利用的问题而发明的。它采用N-甲基-1-(3′，4′-二甲氧基苯甲基)-6′，7′-二氧次甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉为原料，主要通过电解步骤首先得到8，14-去氢努地可碱，然后再以其为原料，通过全合成路线制得努地可碱。本发明为高产率、低成本、快速度制备努地可碱提供了可能，因而也就为推进以努地可碱为原料的新药的开发利用创造了条件。

Description

去氢努地可碱及其制备方法以及努地可碱的合成制备方法
技术领域：本发明属于医药技术领域，涉及一种新化合物及其制备方法以及用这种新化合物合成制备一种已知化合物的新方法。
背景技术：中国专利CN1193019A和CN1064684C曾公开过一种名称为“野罂粟有效成分及其提取工艺与制品”的发明。它是以中草药野罂粟(Papaver.nudicaule L)为原料，采用醇提—脱脂—溶解—碱化—萃取等方法得其总生物碱，然后再经硅胶柱层析—有机物脱脂等步骤提取其中的有效成分。其中得到了一种新化合物努地可碱，经对其单体进行药理学研究后，发现其具有止咳、平喘、镇痛等作用，无明显的毒副作用，进而提出了以其为主要成分的药品开发思路。其后又经国家新药研究基金、国家自然科学基金资助的有关研究表明，努地可碱镇痛、镇咳效价约为吗啡的1/5，与可待因等效，并未发现产生致肌体的依赖性。然而，由于努地可碱在野罂粟全草中极低的含量(1/10000)和昂贵的植化提取成本，因此制约了本项新药的开发利用进程。
发明内容：
本发明的任务是，为从根本上解决努地可碱的自然资源限制问题，提供一种化学的全合成方法来制备努地可碱，以高产率、低成本提供努地可碱原料，推进本项新药的开发利用进程。
本发明在研究过程中，发现N-甲基-1-(3′，4′-二甲氧基苯甲基)-6′，7′-二氧次甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉可以完成本发明任务，并从中获得一种尚未见有公开的新物质，该物质经理化常数和波谱分析，它是一种分子式为C19H19NO4，结构式如下的化合物，命名为8，14-去氢努地可碱：
Figure C0310070300031
一种获得8，14-去氢努地可碱的方法，其特征是：在电解槽中加入0.02mol/L N-甲基-1-(3′，4′-二甲氧基苯甲基)-6′，7′-二氧次甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的乙腈溶液，以铂片为工作电极，饱和甘汞为参比电极，保持电压在1.00～1.40V，电流在100～120mA，室温下搅拌1～4小时，蒸去溶剂，氯仿萃取，水洗，干燥，蒸去溶剂，以氯仿为洗脱剂柱层析分离，即得分子式为C19H19NO4结构式如下左的8，14-去氢努地可碱晶体。
有了8，14-去氢努地可碱，再通过以下方法即可制备努地可碱。一种努地可碱的合成制备方法，其特征是：在反应器中将8，14-去氢努地可碱溶于干燥四氢呋喃，边搅拌边滴入3％四氢化铝锂的干燥四氢呋喃悬浮液，回流2～4小时，反应液冷却后，加入冰水至不冒气泡，滴入稀硫酸溶液，继续搅拌使其充分反应，用氨水中和至pH值8-9，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，干燥，蒸去溶剂，以氯仿为洗脱剂柱层析分离，得分子式为C19H21NO4结构式如上右的努地可碱晶体。
前述的努地可碱的合成制备方法，其特征是：8，14-去氢努地可碱的四氢呋喃溶液浓度为0.1～0.5mol/L；8，14-去氢努地可碱的四氢呋喃溶液与四氢化铝锂的干燥四氢呋喃悬浮液的体积比为1∶2。
与现有技术相比，采用本发明以电解为关键步骤的全合成方法制备努地可碱比采用野罂粟全草提取方法制备努地可碱，具有原料易得，产率高，成本低，生产速度快等诸多优点，因此最终可以规模化生产，为推进以努地可碱为原料的新药的开发利用进程创造了条件。
附图说明：
具体实施方式：下面结合实施例对本发明作详细说明。
实施例1，对新化合物进行理化常数及波谱学分析。用IR MS UV 1H-NMR 13C-NMR Dept 1H-1HCOSY 13C-1HCOSY鉴定手段，得分子式为C19H19NO4，结构式如前图所示的8，14-去氢努地可碱。
实施例2，8，14-去氢努地可碱制备方法。首先在电解槽中加入0.02mol/LN-甲基-1-(3′，4′-二甲氧基苯甲基)-6′，7′-二氧次甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的乙腈溶液，然后以铂片为工作电极，以饱和甘汞为参比电极，保持电压在1.00～1.40V，电流在100～120mA，在室温下搅拌1～4小时，再蒸去溶剂，氯仿萃取，水洗，干燥，蒸去溶剂，最后以氯仿为洗脱剂柱层析分离，即得分子式为C19H19NO4结构式如前的8，14-去氢努地可碱晶体。产率70～84％。
实施例3，努地可碱合成制备方法。该方法步骤如下：首先在反应器中将8，14-去氢努地可碱溶于干燥四氢呋喃，使其浓度为0.1～0.5mol/L，然后边搅拌边滴入3％四氢化铝锂的干燥四氢呋喃悬浮液，当滴入的该悬浮液体积为前述溶液体积的2倍时，停止滴入，接着回流2～4小时，待反应液冷却后，加入冰水至不冒气泡时，再滴入稀硫酸(以10％浓度为最好的)溶液，继续搅拌使其充分反应后，再用氨水中和至pH值8-9，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，干燥，蒸去溶剂，最后以氯仿为洗脱剂柱层析分离，即得分子式为C19H21NO4结构式如前的努地可碱晶体。产率可达45～54％。

Claims (3)

1、一种努地可碱的合成制备方法，其特征是：在反应器中将8，14-去氢努地可碱溶于干燥四氢呋喃，边搅拌边滴入3％四氢化铝锂的干燥四氢呋喃悬浮液，回流2～4小时，反应液冷却后，加入冰水至不冒气泡，滴入稀硫酸溶液，继续搅拌使其充分反应，用氨水中和至pH值8-9，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，干燥，蒸去溶剂，以氯仿为洗脱剂柱层析分离，得分子式为C19H21NO4结构式如下的努地可碱晶体。
Figure C031007030002C1
2、根据权利要求1的努地可碱的合成制备方法，其特征是：8，14-去氢努地可碱的四氢呋喃溶液浓度为0.1～0.5mol/L。
3、根据权利要求1或2的努地可碱的合成制备方法，其特征是：：8，14-去氢努地可碱的四氢呋喃溶液与四氢化铝锂的干燥四氢呋喃悬浮液的体积比1∶2。
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