CN100556895C - 川芎嗪的制备方法 - Google Patents

川芎嗪的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100556895C
CN100556895C CNB2006100545102A CN200610054510A CN100556895C CN 100556895 C CN100556895 C CN 100556895C CN B2006100545102 A CNB2006100545102 A CN B2006100545102A CN 200610054510 A CN200610054510 A CN 200610054510A CN 100556895 C CN100556895 C CN 100556895C
Authority
CN
China
Prior art keywords
ligustrazine
preparation
butanone
hydroxyl
oxygenant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2006100545102A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1935794A (zh
Inventor
张锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CNB2006100545102A priority Critical patent/CN100556895C/zh
Publication of CN1935794A publication Critical patent/CN1935794A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100556895C publication Critical patent/CN100556895C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种川芎嗪的制备方法。它包括以下步骤：以3-羟基-2-丁酮和乙酸铵为原料，加入乙醇，通入氮气，在热浴中，搅拌5～8小时；空气或氧气条件下再搅拌12小时；加入氧化剂，其重量比为氧化剂：3-羟基-2-丁酮＝0.5～1∶1，搅拌1～2小时；过滤除去剩余氧化剂；减压蒸馏得到川芎嗪。本发明方法生产川芎嗪的产率高。制备过程中有机溶剂使用量少，利于环保，并且有成本低，操作简单的优点。

Description

川芎嗪的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，特别涉及一种产率高的川芎嗪的制备方法。
背景技术
川芎嗪(Ligustrazine)是从伞形科嵩本属植物的根茎中分离提纯出来的一种生物碱单体，化学名称为：2，3，5，6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪(Tetramethyl Pyrazine TMP)。它具有降压、扩张血管溶栓作用，临床主要用于治疗缺血性心脑血管疾病，如心脑血管病变，脑栓塞、冠心病、心绞痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等。近年发现具有钙离子阻滞作用，有化疗增敏逆转肿瘤细胞多药耐药作用。
川芎嗪为无色针状结晶，分子量138.20。mp80～82℃，沸点190℃，密度1.080g/cm3。具特殊芳香气味，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚，溶于氯仿，稀盐酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。其结构式为：
Figure C20061005451000031
六十年代初，Kosuqe等曾从枯草杆菌的代谢产物中分离出川芎嗪，随后又从波斯树脂、发酵的大豆、可可豆、烟草中分离出川芎嗪，并在生长在尼目利亚的大戟科植物西非痛风麻疯树的茎中也分离出了川芎嗪。我国主要是从川芎中提取分离。上述川芎嗪的提取过程繁琐、耗时，且需耗费大量的有机溶剂，在排放物中残留大量的有机溶剂，对环境污染大。由于川芎嗪熔点低，容易挥发，常压蒸馏也会随水蒸气馏出，因此生产成本高，产率低。1976年，北京制药工业研究所关于川芎I号硷鉴定会资料介绍：采用丁酮经两步合成得川芎嗪三水合物，产率为19％左右；1980年无锡第五制药厂赵剑华关于川芎嗪合成方法改进的报道，其产率为28％～30％。
发明内容
本发明的目的是提供一种川芎嗪的制备方法。本发明方法生产川芎嗪的产率高。制备过程中有机溶剂使用量少，利于环保，并且有成本低，操作简单的优点。
实现本发明的技术方案是：
以3-羟基-2-丁酮(别名：乙偶姻)和乙酸铵为原料，加入乙醇，通入氮气，在热浴中搅拌5～8小时，热浴的温度为79～89℃。空气或氧气条件下再搅拌12小时。加入氧化剂，其重量比为氧化剂∶3-羟基-2-丁酮＝0.5～1∶1，搅拌1～2小时，氧化剂为二氧化锰或氧化铜。过滤除去剩余氧化剂。减压蒸馏得到针晶川芎嗪，减压蒸馏的条件是压力为0.072Mp～0.0775Mp，温度为32℃～20℃。
制备反应的过程为：
Figure C20061005451000041
热浴可以采用油浴或水浴，在热浴的温度为79～89℃条件下，均可达到本发明效果。
本发明方法有以下优点：
用乙醇做溶剂，在氮气条件下合成制备川芎嗪，其中通入氮气可避免乙偶姻在加热条件下被空气中的氧气氧化。在热浴的温度79～89℃下，搅拌5～8小时，使3-羟基-2-丁酮(乙偶姻)与乙酸铵反应更加充分。
在空气或氧气条件下搅拌，使氧气氧化C8H14N2生成川芎嗪，加入氧化剂可以使氧化反应彻底。
控制减压蒸馏的条件为压力0.072Mp～0.0775Mp，温度32℃～20℃，可以能避免川芎嗪的馏失，保证川芎嗪的产率为72％左右。
本发明与其它制备川芎嗪方法相比较产率高，且制备过程中的有机物反应完全，排放物中有机物残留小，利于环保。采用常规的试剂和生产设备即可制备川芎嗪，因此本发明有生产成本低，操作简单的优点，并且为工业化生产的高产率提供了可靠的途径。
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
附图说明
图1为用本发明方法制备的川芎嗪的核磁共振氢谱图；
图2为用本发明方法制备的川芎嗪的核磁共振炭谱图。
具体实施方式
所用试剂：
3-羟基-2-丁酮采用大连金菊香料有限公司生产的同名产品；
盐酸、液溴、氢氧化钠、正己烷、乙酸铵、乙醇、乙酸乙脂、二氧化锰、无水硫酸钠等均采用市售的同名分析纯产品；
川芎粉采用四川省中药饮片有限责任公司生产的同名产品。
实施例1
在500ml圆底烧瓶中加入0.57mol的3-羟基-2-丁酮50g，150ml乙醇和0.54mol的乙酸铵35.78g，通入氮气，79～89℃热油浴，磁力搅拌时间5～8小时。搅拌结束后，再敞口或在氧气条件下磁力搅拌12小时。加入0.36mol二氧化锰31.45g，磁力搅拌1～2小时，待反应完全后，用布氏漏斗减压抽滤剩余二氧化锰，在压力为0.072Mp～0.0775Mp，温度为32℃～20℃条件下减压蒸馏，减压蒸馏收取川芎嗪针晶29.12g。用乙酸乙脂50ml和6克活性炭重减压蒸馏，减压蒸馏的条件同前述，烘干，共收到0.21mol的川芎嗪28.32g，其产率为72.50％。
以3-羟基-2-丁酮和乙酸铵为原料，以二氧化锰为氧化剂反应合成川芎嗪，其反应过程为：
Figure C20061005451000061
取上述制备方法所得川芎嗪针晶0.1g，加2ml乙酸乙酯溶解，在薄层硅胶G板上点样。以川芎粉末1g，加乙醚20ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml溶解，得到的提取物川芎嗪溶液作为对照溶液。照薄层色谱法吸取上述两种溶液各1～2微升，分别点于同一硅胶G(20×100mm薄层板，1053339)以正己烷-乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开取出晾干，溶剂前沿是2.9cm，喷以改良碘化铋钾试液，置紫外灯下(365nm)检视。在薄层板1.5cm处出现共同的绿色荧光斑点，样品无杂点。计算Rf＝0.362，证实所得川芎嗪针晶与对照药材川芎粉提取物结构成分位移值完全相同。
上述制备方法的川芎嗪针晶经WRR熔点仪测定，其熔点是80.6～80.8℃，与川芎嗪mp80～82℃一致。
取上述制备方法所得的川芎嗪针晶10mg，加入氘代氯仿，用核磁共振氢谱和炭谱检测，图谱显示：1HNMR：(CDCl3.400MHz)δppm：2.470(s，12H，-CH3)，13CNMR：(CDCl3.400MHz)δppm：21.296，148.175，所得川芎嗪针晶结构的图谱与川芎嗪结构的图谱一致。
实施例2
本发明还可以酮类如丁酮在酸性条件下卤代得到乙偶姻再用实施例1的方法制备川芎嗪。具体方法是：取50g丁酮于250ml三颈烧瓶(装有搅拌器、温度计)中，并加80ml盐酸和液溴120g，搅拌，通入氮气加热至50℃～60℃，时间为2～3小时，再用氢氧化钠碱化，得乙偶姻混合物，通入正己烷萃取，再用无水硫酸钠脱水，得乙偶姻，转入烧瓶，用实施例1的方法制备川芎嗪。
Figure C20061005451000071

Claims (5)

1.一种川芎嗪的制备方法，其特征在于包括以下方法：
以3-羟基-2-丁酮和乙酸铵为原料，加入乙醇，通入氮气，在热浴中，搅拌5～8小时；
空气或氧气条件下再搅拌12小时；
加入氧化剂，其重量比为氧化剂∶3-羟基-2-丁酮＝0.5～1∶1，搅拌1～2小时；
过滤除去剩余氧化剂；
减压蒸馏得到川芎嗪。
2.根据权利要求1所述的川芎嗪的制备方法，其特征在于：热浴的温度为79～89℃。
3.根据权利要求1所述的川芎嗪的制备方法，其特征在于：减压蒸馏的条件是压力为0.072MPa～0.0775MPa，温度为32℃～20℃。
4.根据权利要求1所述的川芎嗪的制备方法，其特征在于：氧化剂为二氧化锰或氧化铜。
5.根据权利要求1所述的川芎嗪的制备方法，其特征在于：热浴为油浴或水浴。
CNB2006100545102A 2006-10-18 2006-10-18 川芎嗪的制备方法 Expired - Fee Related CN100556895C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100545102A CN100556895C (zh) 2006-10-18 2006-10-18 川芎嗪的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100545102A CN100556895C (zh) 2006-10-18 2006-10-18 川芎嗪的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1935794A CN1935794A (zh) 2007-03-28
CN100556895C true CN100556895C (zh) 2009-11-04

Family

ID=37953561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2006100545102A Expired - Fee Related CN100556895C (zh) 2006-10-18 2006-10-18 川芎嗪的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100556895C (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101581707B (zh) * 2009-06-29 2012-09-19 浙江大学 一种同时检测食醋中乙偶姻和川芎嗪的方法
CN104761508A (zh) * 2014-10-31 2015-07-08 合肥平光制药有限公司 一种川芎嗪的高收率制备方法
CN108084097B (zh) * 2016-11-22 2021-02-26 中国科学院大连化学物理研究所 一种由二羟基丙酮制备5-甲基-2-吡嗪甲醇的方法
CN108892645B (zh) * 2018-09-15 2021-07-13 广州方中化工有限公司 一种制备四甲基吡嗪的方法
CN113136377B (zh) * 2020-01-19 2023-01-17 中国科学院天津工业生物技术研究所 一种聚糖酶及其在川芎嗪生物合成中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679793A (en) * 1994-05-10 1997-10-21 Firmenich Sa Process for the preparation of substituted pyrazines
CN1191220A (zh) * 1997-06-13 1998-08-26 李加荣 制备吡嗪类化合物的改进方法
CN1253134A (zh) * 1998-11-11 2000-05-17 浙江省应用化学重点研究实验室 四甲基吡嗪的制备方法
US6225471B1 (en) * 1991-03-26 2001-05-01 Nestec S.A. Preparation of pyrazines
CN1546474A (zh) * 2003-10-27 2004-11-17 丽珠集团利民制药厂 四甲基吡嗪生产方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6225471B1 (en) * 1991-03-26 2001-05-01 Nestec S.A. Preparation of pyrazines
US5679793A (en) * 1994-05-10 1997-10-21 Firmenich Sa Process for the preparation of substituted pyrazines
CN1191220A (zh) * 1997-06-13 1998-08-26 李加荣 制备吡嗪类化合物的改进方法
CN1253134A (zh) * 1998-11-11 2000-05-17 浙江省应用化学重点研究实验室 四甲基吡嗪的制备方法
CN1546474A (zh) * 2003-10-27 2004-11-17 丽珠集团利民制药厂 四甲基吡嗪生产方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A New Method of Pyrazine Synthesis for Flavor Use. Takuya Akiyama,et al.Journal of Agricultural and Food Chemistry,Vol.26 No.5. 1978 *
Formation of Pyrazines from Acyloin Precursors underMildConditions. George P.Rizzi.Journal of Agricultural and Food Chemistry,Vol.36 No.2. 1988 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1935794A (zh) 2007-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100556895C (zh) 川芎嗪的制备方法
CN105884726B (zh) 丁苯酞的合成方法和纯化工艺
CN105399791B (zh) 一种倍他米松中间体的制备方法
CN101891728A (zh) 灯盏乙素苷元衍生物及其制备方法和其应用
CN109705013A (zh) 一种1-（4-甲基苄基）-3-氨基-4-甲硒基马来酰亚胺化合物及制备方法
CN108530430A (zh) 酯型儿茶素吡咯烷生物碱及其制备方法和应用
Fan et al. Novel alkaloids, paxdaphnines A and B with unprecedented skeletons from the seeds of Daphniphyllum paxianum
CN108863753A (zh) 一种沙丁胺醇杂质及其合成方法
CN104628531A (zh) 一种从山橿中提取的化合物sj-11及其制备方法与应用
CN106317156B (zh) 一种五羟基二酮类葫芦烷型三萜及其制法和用途
CN106892837A (zh) 4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈的合成
CN104356141B (zh) 一种银杏内酯l的制备方法
CN113754620B (zh) 火麻仁中的木脂素酰胺类化合物及其制备方法和应用
Liu et al. The metabolites of Ambinine, a benzo [c] phenanthridine alkaloid, in rats identified by ultra-performance liquid chromatography–quadrupoletime-of-flight mass spectrometry (UPLC/Q-TOF-MS/MS)
CN104370832A (zh) 一种川芎嗪的制备方法
CN112028887B (zh) 一种盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法
CN109912512A (zh) 一种新的替米沙坦杂质化合物及其制备方法和用途
CN107674108A (zh) 豆甾烷型甾体类化合物在制备糖尿病或肥胖症药物中的应用
CN114213496A (zh) 一种分离羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇的方法
CN110256217B (zh) 一种邻甲氧基苯甲醛的制备方法
CN102070646A (zh) 一种黄独素b的提取方法
CN102964345B (zh) 一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法
CN112341513B (zh) 一种从愉悦蓼中提取分离β-谷甾醇的方法
CN112661762B (zh) 一种依匹斯汀杂质a的制备方法
CN107857761A (zh) 一种氘代利伐沙班及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20091104

Termination date: 20121018