CN104761508A - 一种川芎嗪的高收率制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种川芎嗪的高收率制备方法,包括如下步骤:S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为28-33wt%,将反应容器中混合物料的温度升高至80-90℃,保温0.8-1.2h后,冷却至室温得到混合溶液,在升温和保温的过程中保持搅拌;S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8-2.1mol/L氢氧化钠溶液至pH为9-10,然后降温至10-15℃,搅拌10-20min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪。本发明反应时间大幅缩短,提纯处理更加简便、节能环保,而所制备的川芎嗪为类白色的针状晶型,优于现有技术,其最终收率可达91%。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域,尤其涉及一种川芎嗪的高收率制备方法。
背景技术
川芎嗪为伞形科本属植物川芎的根茎中分离提纯得到的一种生物碱,化学名称为2,3,5,6-四甲基吡嗪,简称四甲基吡嗪。其具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用,目前已引起国内外医学界的广泛关注。现在临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病,如脑栓塞、冠心病、心绞痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等。
川芎嗪为无色针状结晶,分子量为138.20。熔点为80-82℃(显微测定),沸点为190℃,密度为1.080g/cm3。具有特殊异臭,有吸湿性,易升华。易溶于热水、石油醚,溶于氯仿、稀盐酸,微溶于乙醚,不溶于冷水。其结构式为:
目前川芎嗪制备方法主要有三类:一类是生物法,主要以葡萄糖为原料,经由微生物发酵制得的天然产品;一类为分离提纯法,六十年代,Kosuqe等从枯草杆菌代理产物中分离出川芎嗪,随后又从发酵大豆、可可豆、烟草等中分离出川芎嗪,我国主要是从川芎中分离提纯;另一类为化学合成法,大多以2,3-丁二酮,2,3-丁二胺或者丁酮与亚硝酸乙酯为原料合成。
生物法缺点在于收率低,生产工艺复杂;而分离提纯法的提取过程繁杂,需消耗大量的有机溶剂,且在排放物中残留大量有机溶剂,对环境污染大,由于川芎嗪熔点低、易挥发的特点,常压蒸馏会随水蒸气馏出,从而使得生产成本高、产率低。化学合成法中也有较多的制备方法,但往往反应时间长、能耗大、收率低,例如专利CN200610054510.2提供了一种川芎嗪的制备方法,以3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、乙醇为原料,N2保护,以二氧化锰或氧化铜为氧化剂,后处理通过两次减压蒸馏得到产物,反应时间长、能耗大、收率小于72%。
现需要一种新的制备方法,工艺简便,节能环保,提高收率。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题,本发明提出了一种川芎嗪的高收率制备方法,反应时间大幅缩短,提纯处理更加简便、更加节能环保,而所制备的川芎嗪为类白色的针状晶型,晶型和色泽均优于现有技术,川芎嗪最终收率可达91%。
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法,包括如下步骤:
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为28-33wt%,将反应容器中混合物料的温度升高至80-90℃,保温0.8-1.2h后,冷却至室温得到混合溶液,在升温和保温的过程中保持搅拌;
S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8-2.1mol/L氢氧化钠溶液至pH为9-10,然后降温至10-15℃,搅拌10-20min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪。
优选地,S1中,3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.8-1.2:2-3:0.5-0.7。
优选地,S1中,3-羟基-2-丁酮与水的重量体积比(g/ml)为0.7-1.3:1.75-3.25。
优选地,S1中,升温和保温的过程中采用水浴或者油浴方式。
优选地,S1中,冷却至室温过程中降温速度为0.8-1.2℃/min。
优选地,S1中,将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为29-32wt%,3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.9-1.1:2.4-2.6:0.6,3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为0.9-1.1:2-3,将反应容器中混合物料水浴加热至82-88℃,水浴保温0.9-1.1h后,冷却至室温得到混合溶液,在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌,冷却至室温过程中降温速度为0.9-1.1℃/min。
优选地,S1中,将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为30wt%,3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1:2.5:0.6,3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1:2.5,将反应容器中混合物料水浴加热至85℃,水浴保温1h后,冷却至室温得到混合溶液,在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌,冷却至室温过程中降温速度为1℃/min。
优选地,S2中清洗滤饼的水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为0.9-1.3:0.7-1.1。
优选地,S2中,向S1所得的混合溶液中加入1.9-2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.3-9.7,然后降温至12-14℃,搅拌13-17min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪,其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1-1.1:0.8-1。
优选地,S2中,向S1所得的混合溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.5,然后降温至13℃,搅拌15min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪,其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1:1。
本发明的反应式如下:
本发明中采用3-羟基-2-丁酮和乙酸铵作为原料,双氧水作为芳构化催化剂,不仅原料简单易得,而且可以一步反应即得川芎嗪,相对于现有技术的分段制备工艺,本发明更加简便;而制备过程中的反应温度为80-90℃,反应时间为0.8-1.2h,相对于现有技术大大缩短了反应时间,使制备工艺更加简单快捷;本发明的收率可达91%,远高于现有技术中72%的收率;在提纯川芎嗪的处理中,采用加入1.8-2.1mol/L氢氧化钠溶液至溶液pH为9-10,改变原反应溶液中的酸性环境,由于川芎嗪是吡嗪生物碱类,可在碱性环境中难以和氢离子结合形成盐类,从而减低了川芎嗪的溶解度,有利于川芎嗪的析晶,然后将温度降至10-15℃,搅拌10-20min,进一步使川芎嗪从溶液中析出结晶,相对于现有技术中萃取、减压蒸馏等提纯手段,本发明大大减少了处理时间和处理步骤,而且本发明未采用有机溶剂,更加节能减排;经降温结晶制得的川芎嗪为类白色的针状晶型,相对于现有技术制备所得深色、无定型、粉末状的川芎嗪,稳定性强,溶解性好,利于吸收。
具体实施方式
下面,通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法,包括如下步骤:
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为29wt%,3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1.1:2.4:0.6,3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1.1:2,将反应容器中混合物料水浴加热至88℃,水浴保温0.9h后,冷却至室温得到混合溶液,在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌,冷却至室温过程中降温速度为1.1℃/min;
S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8mol/L氢氧化钠溶液至pH为10,然后降温至10℃,搅拌20min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪。
实施例2
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法,包括如下步骤:
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为33wt%,将反应容器中混合物料的温度升高至80℃,保温1.2h后,冷却至室温得到混合溶液,在升温和保温的过程中保持搅拌;
S2、向S1所得的混合溶液中加入1.9mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.7,然后降温至12℃,搅拌17min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪,其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1:1。
实施例3
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法,包括如下步骤:
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为32wt%,3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.9:2.6:0.6,3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为0.9:3,将反应容器中混合物料水浴加热至82℃,水浴保温1.1h后,冷却至室温得到混合溶液,在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌,冷却至室温过程中降温速度为0.9℃/min;
S2、向S1所得的混合溶液中加入2.1mol/L氢氧化钠溶液至pH为9,然后降温至15℃,搅拌10min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪。
实施例4
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法,包括如下步骤:
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为28wt%,将反应容器中混合物料的温度升高至90℃,保温0.8h后,冷却至室温得到混合溶液,在升温和保温的过程中保持搅拌;
S2、向S1所得的混合溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.3,然后降温至14℃,搅拌13min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪,其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1.1:0.8。
实施例5
本发明提出的一种川芎嗪的高收率制备方法,包括如下步骤:
S1、将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为30wt%,3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1:2.5:0.6,3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1:2.5,将反应容器中混合物料水浴加热至85℃,水浴保温1h后,冷却至室温得到混合溶液,在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌,冷却至室温过程中降温速度为1℃/min。;
S2、向S1所得的混合溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.5,然后降温至13℃,搅拌15min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪,其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1:1。
对实施例1-5中所得的川芎嗪晶体称重,如下表所示:
由上表可得出:本发明中川芎嗪的平均收率为91%,远高于现有技术的72%。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种川芎嗪的高收率制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、川芎嗪的制备:将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为28-33wt%,将反应容器中混合物料的温度升高至80-90℃,保温0.8-1.2h后,冷却至室温得到混合溶液,在升温和保温的过程中保持搅拌;
S2、川芎嗪的提纯:向S1所得的混合溶液中加入1.8-2.1mol/L氢氧化钠溶液至pH为9-10,然后降温至10-15℃,搅拌10-20min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪。
2.根据权利要求1所述川芎嗪的高收率制备方法,其特征在于,S1中,3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.8-1.2:2-3:0.5-0.7。
3.根据权利要求1或2所述川芎嗪的高收率制备方法,其特征在于,S1中,3-羟基-2-丁酮与水的重量体积比(g/ml)为0.7-1.3:1.75-3.25。
4.根据权利要求1-3任一项所述川芎嗪的高收率制备方法,其特征在于,S1中,升温和保温的过程中采用水浴或者油浴方式。
5.根据权利要求1-4任一项所述川芎嗪的高收率制备方法,其特征在于,S1中,冷却至室温过程中降温速度为0.8-1.2℃/min。
6.根据权利要求1-5任一项所述川芎嗪的高收率制备方法,其特征在于,S1中,将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为29-32wt%,3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为0.9-1.1:2.4-2.6:0.6,3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为0.9-1.1:2-3,将反应容器中混合物料水浴加热至82-88℃,水浴保温0.9-1.1h后,冷却至室温得到混合溶液,在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌,冷却至室温过程中降温速度为0.9-1.1℃/min。
7.根据权利要求1-6任一项所述川芎嗪的高收率制备方法,其特征在于,S1中,将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中,双氧水中过氧化氢的含量为30wt%,3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和过氧化氢的摩尔比为1:2.5:0.6,3-羟基-2-丁酮与水的质量体积比(g/ml)为1:2.5,将反应容器中混合物料水浴加热至85℃,水浴保温1h后,冷却至室温得到混合溶液,在水浴升温和水浴保温的过程中保持搅拌,冷却至室温过程中降温速度为1℃/min。
8.根据权利要求1-7任一项所述川芎嗪的高收率制备方法,其特征在于,S2中清洗滤饼的水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为0.9-1.3:0.7-1.1。
9.根据权利要求1-8任一项所述川芎嗪的高收率制备方法,其特征在于,S2中,向S1所得的混合溶液中加入1.9-2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.3-9.7,然后降温至12-14℃,搅拌13-17min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪,其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1-1.1:0.8-1。
10.根据权利要求1-9任一项所述川芎嗪的高收率制备方法,其特征在于,S2中,向S1所得的混合溶液中加入2mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.5,然后降温至13℃,搅拌15min进行析晶,过滤得到滤饼,用水清洗滤饼得到川芎嗪,其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1:1。
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