CN107337675A - 一种制备替格瑞洛的改进方法 - Google Patents

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CN107337675A CN201710410487.4A CN201710410487A CN107337675A CN 107337675 A CN107337675 A CN 107337675A CN 201710410487 A CN201710410487 A CN 201710410487A CN 107337675 A CN107337675 A CN 107337675A
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宋太发
李林梅
向忠友
翁小涛
夏志科
何彦波
索成林
彭芳薇
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Hunan 100041 Cottage Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
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Abstract

本发明公开一种制备替格瑞洛的改进方法。该方法包括以下步骤：将乙二醇、FTG‑SM1、FTG‑SM2、三乙胺做缚酸剂反应釜加热反应。然后萃取，浓缩，甲醇/水成盐结晶得TFG‑3；FTG‑3在甲苯中，经重氮化、合环、和FTG‑SM3取代反应、酸化脱保护基连续化反应后处理得到替格瑞洛的粗品；粗品经重结晶处理得成品。本发明中，使用廉价的试剂和原材料，降低了工艺成本；中间体FTG‑1的精制采用了甲醇/水体系，有效的控制了有关物质含量；三步反应连续化合成，节省了溶剂，简化了操作，缩短了工艺周期；溶剂使用量少，降低了污染，对环境友好。本发明操作条件简单安全，后处理简单，产品易得且收率高，纯度高。工艺成本低适合工业化大生产。

Description

一种制备替格瑞洛的改进方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种小分子抗凝剂替格瑞洛的制备方法。
背景技术
在急性冠脉综合征(ACS)持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施之一。替格瑞洛是由英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，ATC代码为B01AC24。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合。另外，PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。基于替格瑞洛治疗给ACS患者带来的获益，国内外的相关指南均推荐，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指南(2011年ESCNSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了对于新药进一步降低死亡率的认可。
替格瑞洛，为环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，CPTP是一种选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但不同的是，替格瑞洛与血小板P2Y12ADP受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。
基于常规安全药理学、单次及重复剂量毒理和潜在遗传毒性研究，替格瑞洛及主要代谢产物的临床前数据未显示对人体存在无法接受的不良反应风险。
阿斯利康公司公开了一种替格瑞洛的制备方法(WO00/34282A)，该方法反应如下：
该方法的反应的路线比较长，反应转化率不高，分离比较困难，且使用的原材料没有商品化价格较昂贵。
阿斯利康公司又对替格瑞洛的制备方法作了改进(WO01/92263A)，该方法反应如下：
该方法的反应条件中，反应温度较高，所使用的试剂和操作条件造成杂质的含量比较高，增加了纯化的困难。另外，该方法仍需要在强酸条件下脱除丙叉基保护，因此并没有克服WO00/34282方法中存在的缺陷。
另外，中国专利也公开了一种替格瑞洛的制备方法(CN102311437A)，其有效的避免了环丙基胺对接以后的强酸脱保护步骤，
该方法通过五元环上的羟基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下发生耦合。而首步反应偶联过程存在共轭环的选择性，使得反应异构杂质含量较高，降低了收率。
另外中国专利还报道了替格瑞洛的新的制备方法(CN103360396A)：
该方法路线虽然免去了卤代反应的过程，但是须使用较昂贵的缩合剂，成本较高，不利于工业化生产。
综上所述，已公开的替格瑞洛的制备方法均存在各种不同的缺点，因此，寻求一种新的制备方法以便能够更加间接方便的制备替格瑞洛，对于该药物的经济技术的发展至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备替格瑞洛的改进方法，以解决上述背景技术中提出的问题。该方法中使用廉价的试剂和原材料，降低了工艺成本；中间体FTG-1的精制采用了甲醇/水体系，有效的控制了有关物质含量；三步反应连续化合成，节省了溶剂，简化了操作，缩短了工艺周期；溶剂使用量少，降低了污染，对环境友好。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种制备替格瑞洛的改进方法，包括以下步骤：
(1)在反应釜中加入乙二醇、FTG-SM1、FTG-SM2和三乙胺，搅拌混匀得到反应液，将上述反应液加热至90～100℃，保持上述温度反应7～9h，将所得产物冷却至室温；将上述产物倒入装有乙酸乙酯和水的另一反应釜中，室温搅拌10～60min，静置分层，分出下层水相；向上层有机相加水，室温搅拌10～60min，静置分层，分出下层水相；将所得上层有机相减压浓缩；将上述减压浓缩产物用甲醇溶解，加入活性炭，在40～50℃搅拌10～50min，过滤，再向滤液中加入甲醇，搅拌加热至40～50℃，在搅拌下再加入预热至40～50℃的水，降温至20～25℃，保温搅拌0.5～2h，降温至0～10℃继续搅拌1～3h，过滤，并将滤饼减压干燥，得到FTG-1；
FTG-SM1的结构式为：FTG-SM2的结构式为：FTG-1的结构式为：
(2)在反应釜中加入甲苯、乙酸和步骤(1)所得FTG-1，在10～20℃下搅拌混匀，滴加亚硝酸钠溶液，滴加完毕后，保持温度10～20℃搅拌1～2h；在搅拌下加入碳酸钾溶液，使最终pH为8～9，然后搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，得到含有FTG-2的上层有机相；
FTG-2的结构式为：
(3)在反应釜中加入水、碳酸钾和FTG-SM3，在搅拌下降温至10～20℃，然后将步骤(2)所得含有FTG-2的上层有机相加入反应釜中，在10～20℃下搅拌反应1～2h，静置分层，分出下层水相；向有机相中加入乙酸水溶液和氯化钠水溶液，搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，得到含有FTG-3的上层有机相；
FTG-SM3的结构式为：FTG-3的结构式为：
(4)将步骤(3)所得含有FTG-3的上层有机相降温至10～20℃，并在搅拌下加入冷却至10～20℃的盐酸和甲醇的混合溶液，保持10～20℃搅拌3～4h，静置分层，分出下层甲醇水相备用；将所得下层甲醇水相在搅拌下，加入碳酸钾水溶液，调节pH在8～9之间，并在搅拌下加入乙酸乙酯，搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；将所得上层有机相在搅拌下加入水，搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，得到有机相，向所述有机相中加入活性炭，并加热至40～50℃，搅拌10～50min，过滤，将滤液减压蒸除溶剂；之后加入异辛烷，析出固体，过滤，滤饼减压干燥，得替格瑞洛粗品FTG-4；
FTG-4的结构式为：
(5)在反应釜中加入乙酸乙酯，加热至50～60℃；搅拌下加入步骤(4)所得FTG-4，用钛棒过滤器抽滤到结晶釜中，并保持温度为50～60℃在搅拌下，将异辛烷抽滤到上述结晶釜中，后降温、过滤，将滤饼减压干燥，得替格瑞洛成品FTG。
优选的，所述水为纯化水。
具体制备流程如下所示，
本发明公开了一种替格瑞洛的合成及纯化方法：将乙二醇、FTG-SM1、FTG-SM2、三乙胺做缚酸剂反应釜加热反应。然后萃取，浓缩，甲醇/水成盐结晶得TFG-3；FTG-3在甲苯中，经重氮化、合环、和FTG-SM3取代反应、酸化脱保护基连续化反应后处理得到替格瑞洛的粗品；粗品经重结晶处理得成品。本发明操作条件简单安全，后处理简单，产品易得且收率高，纯度高。工艺成本低适合工业化大生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)FTG-1合成选用乙二醇做溶剂利于化合物结构中某些基团的稳定；
2)用三乙胺做缚酸剂价廉易得；
3)中间体FTG-1的纯化中用活性炭脱色除杂，使得中间体容易析晶而获得满意的纯度；
4)中间体FTG-1的结晶纯化用甲醇/水替代乙酸乙酯/烷烃体系能有效的消除滞留的杂质；
5)从中间体FTG-1采用连续化合成，简化了操作节省了时间、减少了能耗；
6)从中间体FTG-1开始连续三步反应直到粗品的合成都源用甲苯做溶剂连续反应，大大降低了溶剂的使用；
7)粗品精制采用乙酸乙酯/异辛烷体系得到满意的产品收率和纯度。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
步骤一
(1)在50L反应釜中分别加入10.80L乙二醇、5.601kg FTG-SM1、7.200kg FTG-SM2和7.933kg三乙胺，搅拌混匀；
(2)将反应液加热至90℃，反应液固体溶解，颜色为黄色澄清溶液；保持此温度反应7h；
(3)TLC检测(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝1:1，显色剂为茚三酮乙醇溶液，150℃烤板显色)；FTG-SM2原料点消失则反应完全。将反应液降至50℃以下，反应液为深棕色澄清溶液；室温搅拌下将反应液倒入装有25.00L乙酸乙酯和25.00L水的100L玻璃反应釜中；再用3.80L乙酸乙酯和3.80L纯化水淋洗50L玻璃反应釜，淋洗液倒入100L玻璃反应釜；室温搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(4)上层有机相再加28.80L纯化水，室温搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)上层有机相减压浓缩至不再有液体流出，温度50℃；得到棕色粘稠油状物；
(6)将棕色粘稠油状物用28.80L甲醇溶解，加入360g活性炭，40℃搅拌30min；过滤，滤液转入100L玻璃反应釜中；再向100L玻璃反应釜加入28.80L甲醇，搅拌加热至40℃；
(7)搅拌下将预热至40℃的28.80L纯化水加入100L玻璃反应釜，保持温度40℃；
(8)加毕，搅拌降温至20℃，保温搅拌1h；
(9)降至0℃继续搅拌2h；
(10)过滤，反应釜及滤饼用预冷至0℃的14.40L甲醇和7.20L纯化水混合溶剂淋洗；
(11)滤饼50℃减压干燥12～16h，得类白色粉末6.187kg，收率72％。
步骤二
(1)100L玻璃反应釜中分别加入30.75L甲苯、4.408kg乙酸和6.150kg FTG-1，搅拌下降温至10℃；
(2)搅拌下滴加1.520kg亚硝酸钠和6.15L纯化水的溶液，保持温度不超过20℃；
(3)滴加完毕后，保持10℃搅拌1h；
(4)TLC检测(展开剂：乙酸乙酯/异辛烷＝1:1)FTG-1原料点消失，则反应完成；搅拌下加入事先配好的5.072kg碳酸钾和30.75L纯化水的溶液，最终pH为8(pH试纸)；
(5)加入完毕后，搅拌30min；静置分层，分出下层水相，上层有机相转入PE桶中直接进行下一步。
步骤三
(1)100L玻璃反应釜中分别加入31.00L纯化水、4.464kg碳酸钾和5.190kg FTG-SM3，搅拌下降温至10℃；
(2)将上步含FTG-2的甲苯溶液搅拌下加入反应釜中；
(3)加入完毕，控温10℃搅拌反应1h；
(4)TLC检测(展开剂：乙酸乙酯/异辛烷＝1：1)FTG-2原料点消失，则反应完成；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)向有机相加入3％乙酸(922g)和2％氯化钠(615g)的纯化水(29.20L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(6)向有机相加入3％乙酸(922g)和2％氯化钠(615g)的纯化水(29.20L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(7)向有机相加入10％氯化钠(3.070kg)的纯化水(27.66L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(8)向有机相加入10％氯化钠(3.070kg)的纯化水(27.66L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(9)上层有机相留在反应釜中直接进入下一步。
步骤四
(1)将留在100L玻璃反应釜中的上步产品的甲苯溶液降温至10℃；
(2)搅拌下将冷却至10℃的21.409kg盐酸和30.75L甲醇的混合溶液加入反应釜；加入完毕保持10℃搅拌3h；
(3)TLC检测(乙酸乙酯:异辛烷＝1:1，取上层有机相点板)，FTG-3原料点消失，则反应完成，；停止搅拌，静置分层，分出下层甲醇水相备用；
(4)500L反应釜中加入上步分出的下层甲醇水相，搅拌下，加入20％碳酸钾水溶液(14.202kg碳酸钾和56.81L纯化水)；最终调节pH在8之间；
(5)搅拌下加入30.75L乙酸乙酯，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相，上层有机相转入PE桶中备用；
(6)下层水相转入反应釜中，加入30.75L乙酸乙酯，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(7)合并两次有机相，加入100L玻璃反应釜中，搅拌下加入30.75L纯化水，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；再向反应釜中加入30.75L纯化水，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(8)向有机相中加入384g活性炭(活性炭用量为粗品质量的5％，粗品以100％收率计算)，加热至40℃，搅拌30min；
(9)过滤，滤液50℃减压蒸除溶剂，蒸至不再有液体流出；再加入乙酸乙酯6.15L蒸除溶剂，重复2次，直到固体产生，不再有液体流出；
(10)向剩余物中加入38.40L乙酸乙酯加热至50℃溶解(乙酸乙酯体积用量为粗品质量的5倍，粗品以100％收率计算)；将溶液转入100L玻璃反应釜，加热至50℃；
(11)搅拌下加入预热至50℃的46.08L异辛烷(异辛烷用量为乙酸乙酯体积的1.2倍)；控制加入速度，使内温保持在50℃以上，加入过程中逐渐有固体析出；
(12)加入完毕，搅拌下降温至20℃，搅拌1h；
(13)再降温至0℃搅拌2h；
(14)过滤，反应釜及滤饼用预冷至0℃的的7.68L乙酸乙酯和9.22L异辛烷混合溶剂淋洗；
(15)滤饼50℃减压干燥8h，得替格瑞洛粗品，白色或类白色结晶性粉末6.577kg；收率82％。
步骤五
(1)100L反应釜中加入39.30L乙酸乙酯(乙酸乙酯体积为粗品质量的6倍)，加热至50℃；搅拌下加入6.55kgFTG-4，溶解澄清；用钛棒过滤器抽滤到洁净区的100L结晶釜中；
(2)搅拌下将预热至50℃的47.16L异辛烷抽滤到100L结晶釜中，保持反应液温度为50℃；加入过程中有固体析出；
(3)加入完毕搅拌降温至20℃，搅拌1h；
(4)再降温至0℃搅拌2h；
(5)过滤，结晶釜及滤饼用预冷至0℃的的7.86L乙酸乙酯和9.43L异辛烷混合溶剂洗；
(6)滤饼50℃减压干燥8h，得替格瑞洛成品6.31kg；收率92％。
实施例2
步骤一
(1)在50L反应釜中分别加入10.80L乙二醇、5.601kg FTG-SM1、7.200kg FTG-SM2和7.933kg三乙胺，搅拌混匀；
(2)将反应液加热至100℃，反应液固体溶解，颜色为黄色澄清溶液；保持此温度反应9h；
(3)TLC检测(展开剂:乙酸乙酯/甲醇＝1:1，显色剂为茚三酮乙醇溶液，150℃烤板显色)；FTG-SM2原料点消失则反应完全。将反应液降至50℃以下，反应液为深棕色澄清溶液；室温搅拌下将反应液倒入装有25.00L乙酸乙酯和25.00L水的100L玻璃反应釜中；再用3.80L乙酸乙酯和3.80L纯化水淋洗50L玻璃反应釜，淋洗液倒入100L玻璃反应釜；室温搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(4)上层有机相再加28.80L纯化水，室温搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)上层有机相减压浓缩至不再有液体流出，温度50℃；得到棕色粘稠油状物；
(6)将棕色粘稠油状物用28.80L甲醇溶解，加入360g活性炭，50℃搅拌30min；过滤，滤液转入100L玻璃反应釜中；再向100L玻璃反应釜加入28.80L甲醇，搅拌加热至50℃；
(7)搅拌下将预热至50℃的28.80L纯化水加入100L玻璃反应釜，保持温度50℃；
(8)加毕，搅拌降温至25℃，保温搅拌1h；
(9)降至10℃继续搅拌2h；
(10)过滤，反应釜及滤饼用预冷至10℃的14.40L甲醇和7.20L纯化水混合溶剂淋洗；
(11)滤饼55℃减压干燥16h，得类白色粉末6.187kg，收率77％。
步骤二
(1)100L玻璃反应釜中分别加入30.75L甲苯、4.408kg乙酸和6.150kg FTG-1，搅拌下降温至20℃；
(2)搅拌下滴加1.520kg亚硝酸钠和6.15L纯化水的溶液，保持温度不超过20℃；
(3)滴加完毕后，保持20℃搅拌2h；
(4)TLC检测(展开剂:乙酸乙酯/异辛烷＝1:1)FTG-1原料点消失，则反应完成；搅拌下加入事先配好的5.072kg碳酸钾和30.75L纯化水的溶液，最终pH为9(pH试纸)；
(5)加入完毕后，搅拌30min；静置分层，分出下层水相，上层有机相转入PE桶中直接进行下一步。
步骤三
(1)100L玻璃反应釜中分别加入31.00L纯化水、4.464kg碳酸钾和5.190kg FTG-SM3，搅拌下降温至20℃；
(2)将上步含FTG-2的甲苯溶液搅拌下加入反应釜中；
(3)加入完毕，控温20℃搅拌反应2h；
(4)TLC检测(展开剂:乙酸乙酯/异辛烷＝1:1)FTG-2原料点消失，则反应完成；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(5)向有机相加入3％乙酸(922g)和2％氯化钠(615g)的纯化水(29.20L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(6)向有机相加入3％乙酸(922g)和2％氯化钠(615g)的纯化水(29.20L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(7)向有机相加入10％氯化钠(3.070kg)的纯化水(27.66L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(8)向有机相加入10％氯化钠(3.070kg)的纯化水(27.66L)溶液，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(9)上层有机相留在反应釜中直接进入下一步。
步骤四
(1)将留在100L玻璃反应釜中的上步产品的甲苯溶液降温至20℃；
(2)搅拌下将冷却至20℃的21.409kg盐酸和30.75L甲醇的混合溶液加入反应釜；加入完毕保持20℃搅拌4h；
(3)TLC检测(乙酸乙酯:异辛烷＝1:1，取上层有机相点板)，FTG-3原料点消失，则反应完成；停止搅拌，静置分层，分出下层甲醇水相备用；
(4)500L反应釜中加入上步分出的下层甲醇水相，搅拌下，加入20％碳酸钾水溶液(14.202kg碳酸钾和56.81L纯化水)；最终调节pH在9之间；
(5)搅拌下加入30.75L乙酸乙酯，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相，上层有机相转入PE桶中备用；
(6)下层水相转入反应釜中，加入30.75L乙酸乙酯，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(7)合并两次有机相，加入100L玻璃反应釜中，搅拌下加入30.75L纯化水，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；再向反应釜中加入30.75L纯化水，搅拌30min；停止搅拌，静置分层，分出下层水相；
(8)向有机相中加入384g活性炭(活性炭用量为粗品质量的5％，粗品以100％收率计算)，加热至50℃，搅拌30min；
(9)过滤，滤液50℃减压蒸除溶剂，蒸至不再有液体流出；再加入乙酸乙酯6.15L蒸除溶剂，重复2次，直到固体产生，不再有液体流出；
(10)向剩余物中加入38.40L乙酸乙酯加热至60℃溶解(乙酸乙酯体积用量为粗品质量的5倍，粗品以100％收率计算)；将溶液转入100L玻璃反应釜，加热至60℃；
(11)搅拌下加入预热至60℃的46.08L异辛烷(异辛烷用量为乙酸乙酯体积的1.2倍)；控制加入速度，使内温保持在50℃以上，加入过程中逐渐有固体析出；
(12)加入完毕，搅拌下降温至30℃，搅拌1h；
(13)再降温至10℃搅拌2h；
(14)过滤，反应釜及滤饼用预冷至0～10℃的的7.68L乙酸乙酯和9.22L异辛烷混合溶剂淋洗；
(15)滤饼60℃减压干燥12h，得替格瑞洛粗品，白色或类白色结晶性粉末6.577kg；收率87％。
步骤五
(1)100L反应釜中加入39.30L乙酸乙酯(乙酸乙酯体积为粗品质量的6倍)，加热至60℃；搅拌下加入6.55kgFTG-4，溶解澄清；用钛棒过滤器抽滤到洁净区的100L结晶釜中；
(2)搅拌下将预热至60℃的47.16L异辛烷抽滤到100L结晶釜中，保持反应液温度为60℃；加入过程中有固体析出；
(3)加入完毕搅拌降温至30℃，搅拌1h；
(4)再降温至10℃搅拌2h；
(5)过滤，结晶釜及滤饼用预冷至10℃的的7.86L乙酸乙酯和9.43L异辛烷混合溶剂洗；
(6)滤饼55℃减压干燥12h，得替格瑞洛成品6.31kg；收率97％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (2)

1.一种制备替格瑞洛的改进方法，包括以下步骤：
(1)在反应釜中加入乙二醇、FTG-SM1、FTG-SM2和三乙胺，搅拌混匀得到反应液，将上述反应液加热至90～100℃，保持上述温度反应7～9h，将所得产物冷却至室温；将上述产物倒入装有乙酸乙酯和水的另一反应釜中，室温搅拌10～60min，静置分层，分出下层水相；向上层有机相加水，室温搅拌10～60min，静置分层，分出下层水相；将所得上层有机相减压浓缩；将上述减压浓缩产物用甲醇溶解，加入活性炭，在40～50℃搅拌10～50min，过滤，再向滤液中加入甲醇，搅拌加热至40～50℃，在搅拌下再加入预热至40～50℃的水，降温至20～25℃，保温搅拌0.5～2h，降温至0～10℃继续搅拌1～3h，过滤，并将滤饼减压干燥，得到FTG-1；
FTG-SM1的结构式为：FTG-SM2的结构式为：FTG-1的结构式为：
(2)在反应釜中加入甲苯、乙酸和步骤(1)所得FTG-1，在10～20℃下搅拌混匀，滴加亚硝酸钠溶液，滴加完毕后，保持温度10～20℃搅拌1～2h；在搅拌下加入碳酸钾溶液，使最终pH为8～9，然后搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，得到含有FTG-2的上层有机相；
FTG-2的结构式为：
(3)在反应釜中加入水、碳酸钾和FTG-SM3，在搅拌下降温至10～20℃，然后将步骤(2)所得含有FTG-2的上层有机相加入反应釜中，在10～20℃下搅拌反应1～2h，静置分层，分出下层水相；向有机相中加入乙酸水溶液和氯化钠水溶液，搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，得到含有FTG-3的上层有机相；
FTG-SM3的结构式为：FTG-3的结构式为：
(4)将步骤(3)所得含有FTG-3的上层有机相降温至10～20℃，并在搅拌下加入冷却至10～20℃的盐酸和甲醇的混合溶液，保持10～20℃搅拌3～4h，静置分层，分出下层甲醇水相备用；将所得下层甲醇水相在搅拌下，加入碳酸钾水溶液，调节pH在8～9之间，并在搅拌下加入乙酸乙酯，搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；将所得上层有机相在搅拌下加入水，搅拌10～50min，静置分层，分出下层水相，得到有机相，向所述有机相中加入活性炭，并加热至40～50℃，搅拌10～50min，过滤，将滤液减压蒸除溶剂；之后加入异辛烷，析出固体，过滤，滤饼减压干燥，得替格瑞洛粗品FTG-4；
FTG-4的结构式为：
(5)在反应釜中加入乙酸乙酯，加热至50～60℃；搅拌下加入步骤(4)所得FTG-4，用钛棒过滤器抽滤到结晶釜中，并保持温度为50～60℃在搅拌下，将异辛烷抽滤到上述结晶釜中，后降温、过滤，将滤饼减压干燥，得替格瑞洛成品FTG。
2.如权利要求1所述的制备替格瑞洛的改进方法，其特征在于：所述水为纯化水。
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