CN111978326A - 一种替格瑞洛精品的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛精品的生产工艺，该工艺包括：以4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶(IIa)和化合物(IIb)为起始原料，经取代工序一、环合工序、取代工序二、水解工序和精制工序五道工序，最后得到替格瑞洛精品。该方法提供了一种替格瑞洛生产工艺，使用廉价易得的原材料，生产成本低，反应条件简单，后处理方便，收率高，产品纯度高，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种替格瑞洛精品的生产工艺。
背景技术
替格瑞洛，属于环戊基三唑嘧啶族非噻吩吡啶类药物，是Astrazeneca公司开发的首种口服可逆P2Y12受体抑制剂。该药品与2010年底获欧盟药品管理局批准上市，2011年7月获美国FDA批准上市，用于降低急性冠脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。2012年11月，该药品获得国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，在中国正式上市。
现有技术中，关于替格瑞洛的合成方法主要有被相关文件中公开的以下几种方案：一、CN1128801C专利中公开的制备方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，与(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-醇发生氨基取代反应，然后关环，再将氯置换为氨基后保护羟基，再将氨基转化为溴，在溴位上与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再还原和脱保护基，得到替格瑞洛。二、CN102149716A专利中公开的方案是：以4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶为原料，与2-[[(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇反应后在发生关环反应，然后与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，脱保护基后得到替格瑞洛。三、CN102311437A专利中公开的方案是：以7-氯-5-正丙基硫代-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶为原料，与特定的醇发生Mitsumobu反应后构型翻转，脱保护基，再与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应生成替格瑞洛。四、WO2012085665A2专利中公开的方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，先与被BOC保护的(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺发生取代反应，然后与2-[[(3aR，4S，6R，6sR)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇反应后，还原硝基为氨基，并进行关环反应，脱去保护基后生成替格瑞洛。
以上四种方案中，其中前三种都是先将原料与2-[[(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇反应，再与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，脱保护后得到替格瑞洛。只有第四种方案是先将原料与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再与2-[[(3aR，4S，6R，6sR)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇反应，脱保护后得到替格瑞洛。但是第四种方案得到的中间体都比较复杂，而且需要2次脱保护基操作，原子经济效益低，生产成本高。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种原材料廉价易得，工艺条件简单，后处理方便，总收率高，更适合工业放大生产的一种替格瑞洛的生产工艺。
技术方案：本发明所述的一种替格瑞洛精品的生产工艺，包括以下步骤：
(a)取代工序一：在15-25℃的温度下，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(IIa)、碳酸氢钠和水混合，升温，待混合物内温达到85-90℃时，将化合物(IIb)分批加入，控制反应温度在85-90℃之间，搅拌反应，直至反应完全；停止加热，降温至50-55℃，加入乙酸乙酯溶解，趁热分液，水相废弃，有机相用水洗涤后加入正己烷，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷漂洗，减压烘干，得到中间体(III)；
(b)环合工序：在15-25℃的温度下，将中间体(III)和甲苯混合，将混合物温度降低至-5-5℃之间，向其中加入乙酸和亚硝酸钠的水溶液，控制混合物温度在0-5℃下继续搅拌，HPLC监测中间体(III)含量≤1％时即为反应终点；再向上述反应液中加入冷却至10℃以下的碳酸钾水溶液，控制反应液的pH值在6.5-7℃之间，静置，分液，水相废弃，有机相直接投入下一步；
(c)取代工序二：在15-25℃的温度下，将碳酸钾和水配成溶液后，缓慢滴加至上述环合工序得到的有机相中，再分次缓慢加入化合物(IIc)的水溶液，维持反应温度不变，继续搅拌，待HPLC监测化合物(IIc)的含量≤0.1％时，反应结束；静置，分液，水层废弃，有机相用冰乙酸-氯化钠-水配成的混合液搅拌洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相直接投入下一步；
(d)水解工序：在15-25℃的温度下，向取代工序二所得到的有机相中加入甲醇，冷却至-5-5℃，缓慢加入冷却的30％浓盐酸，HPLC监测中间体(V)含量≤1％时即为反应终点；控制温度在0-10℃之间，向其中加入一定量的甲醇，体系变澄清，静置，分层，有机相废弃，水相用正己烷洗涤2次后，再用碳酸钾水溶液调节pH值至6-7，搅拌，有固体析出，继续搅拌析晶15-20小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干后溶于乙酸乙酯中，混合物加热至30-40℃，溶清，再向混合物中加入纯化水，静置，分层，水相废弃，有机相正压过滤，滤液浓缩至糊状物，向糊状物中加入正己烷，搅拌分散固体，降温至0-5℃，搅拌，离心，湿品烘干至水分≤1％，得到的粗品溶于乙酸乙酯中，升温至40-55℃，滴加正己烷，析出固体，继续搅拌反应3小时，离心，滤饼减压烘干，得到类白色替格瑞洛粗品；
(e)精制工序：在15-25℃的温度下，将上述水解工序得到的替格瑞洛粗品和乙酸乙酯在预处理釜中混合，升温至55-60℃，体系变澄清，压滤器提前预热至55-60℃之间，趁热将物料放入压滤器中，再用氮气将滤液通过管道滤芯压滤至结晶釜内；在另一个预处理釜中加入正己烷，搅拌升温至55-60℃之间，通过氮气正压并经过管道过滤器，将热的正己烷压入结晶釜高位槽；控制结晶釜内温在55-60℃之间，将高位槽中的正己烷缓慢滴加入混合物中，有固体析出，滴毕，保温反应0.5小时，降温至25-30℃，继续搅拌2-3小时，离心，滤饼在55-60℃下减压干燥，待干燥失重≤1％时烘料结束，得到替格瑞洛精品；
优选的，步骤(a)中所述的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(IIa)与化合物(IIb)的投料摩尔比为1-1.2:1，碳酸氢钠与化合物(IIb)的投料摩尔比为3-5:1。
优选的，步骤(b)所述的亚硝酸钠与中间体(III)的投料摩尔比为1.2-1.5:1，乙酸与中间体(III)的投料摩尔比为5-10:1。
优选的，步骤(c)所述的化合物(IIc)的投料摩尔量与步骤b)中间体(III)的摩尔量相等，碳酸钾与化合物(IIc)的投料摩尔比为2-2.5:1。
优选的，步骤(d)所述的30％浓盐酸的投料摩尔量与步骤b)中间体(III)的摩尔量的比例为15-20:1。
优选的，步骤(d)所述的管道滤芯的目数为0.4-0.5μm，乙酸乙酯与替格瑞洛粗品的摩尔比为35-40:1，正己烷与替格瑞洛粗品的摩尔比为25-30:1。
有益效果：本发明提供的一种替格瑞洛的生产工艺，使用廉价易得的原材料，生产成本低，反应条件简单，后处理方便，收率高(五步总收率达到70％以上)，产品纯度高(≥99.9％)，更适合工业化生产。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1
一种替格瑞洛的生产工艺，具体过程如下：
在15℃的温度下，将17.2kg 4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(IIa)、18.2kg碳酸氢钠和25kg水混合，升温，待混合物内温达到90℃时，将26.6kg化合物(IIb)(溶于34kg水中)分批加入，控制反应温度在90℃，搅拌反应，直至HPLC监测反应完全。停止加热，降温至50℃，加入30kg乙酸乙酯溶解，趁热分液，水相废弃，有机相用44kg水洗涤后缓慢加入135kg正己烷，搅拌，有固体析出，搅拌2小时，过滤，滤饼用2*35kg正己烷漂洗，过滤，滤饼减压烘干，得到27.1kg中间体(III)，水分≤5％，收率89.1％。
在15℃的温度下，将27kg中间体(III)和130kg甲苯混合，搅拌，将混合物温度降低至-5℃，向其中缓慢加入19.4kg乙酸和亚硝酸钠的水溶液(6.7kg亚硝酸钠溶于13kg水中)，控制混合物温度在0℃下继续搅拌，反应1小时后，HPLC监测中间体(III)含量≤1％时即为反应终点；再向上述反应液中加入冷却至10℃以下的碳酸钾水溶液(26.3kg碳酸钾溶于56kg水中)，控制反应液的pH值在6.5(如不是，继续补加同浓度的碳酸钾水溶液)，静置30分钟，分液，水相废弃，含有中间体(IV)的有机相不需要进一步处理直接投入下一步。
在15℃的温度下，将22.3kg碳酸钾和28kg水配成溶液后，缓慢滴加至上述环合工序得到的含有中间体(IV)的有机相中，再分次缓慢加入化合物(IIc)的水溶液(13.3kg化合物(IIc)溶于78.5kg水中)，维持反应温度不变，继续搅拌，待HPLC监测化合物(IIc)的含量≤0.1％时，反应结束。静置30分钟，分液，水层废弃，有机相用冰乙酸-氯化钠-水配成的混合液(2.6kg冰乙酸、8.3kg氯化钠和80kg水配成)搅拌洗涤，分液，有机相再用饱和氯化钠水溶液洗涤，含有中间体(V)的有机相不需要经过进一步处理直接投入下一步。
在15℃的温度下，向取代工序二所得到的含有中间体(V)的有机相中加入86kg甲醇，搅拌，将混合物冷却至-5℃，缓慢加入冷却(冷却至10℃以下)的30％浓盐酸117.5kg，约2小时滴毕，HPLC监测中间体(V)含量≤1％时即为反应终点；控制温度在0℃，向其中加入110kg甲醇，体系变澄清，静置30分钟，分层，有机相废弃，水相用150kg正己烷洗涤2次后，再用碳酸钾水溶液(93.7kg碳酸钾溶于169kg水中)调节pH值至6，搅拌，有固体析出，保持反应系统温度不变，继续搅拌析晶15小时，过滤，滤饼用220kg纯化水洗涤，烘干后溶于192kg乙酸乙酯中，混合物加热至30℃，溶清，再向混合物中加入220kg纯化水，静置，分层，水相废弃，有机相正压过滤，滤液浓缩至糊状物，向糊状物中加入250kg正己烷，搅拌分散固体，降温至0℃，搅拌，离心，湿品烘干至水分≤1％，得到的粗品溶于193kg乙酸乙酯中，升温至40℃，滴加149kg正己烷，析出固体，继续搅拌反应3小时，离心，滤饼减压烘干，得到28.2kg类白色替格瑞洛粗品，收率91.6％。
在15℃的温度下，将上述水解工序得到的28.2kg替格瑞洛粗品和166kg乙酸乙酯在预处理釜中混合，搅拌，升温至55℃，体系变澄清，压滤器提前预热至55℃，趁热将物料放入压滤器中，再用氮气将滤液通过管道滤芯(0.4μm)压滤至结晶釜内；在另一个预处理釜中加入139.5kg正己烷，搅拌升温至55℃，通过氮气正压并经过管道过滤器，将热的正己烷压入结晶釜高位槽；控制结晶釜内温在55℃，将高位槽中的正己烷缓慢滴加入混合物中，1小时内滴毕，有固体析出，保温反应0.5小时，降温至25℃，继续搅拌3小时，离心，滤饼在55℃下减压干燥，待干燥失重≤1％时烘料结束，得到27kg替格瑞洛精品，收率95％，HPLC纯度≥99.9％。
实施例2
一种替格瑞洛的生产工艺，具体过程如下：
在25℃的温度下，将19.8kg 4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(IIa)、24.3kg碳酸氢钠和26.6kg水混合，升温，待混合物内温达到85℃时，将26.6kg化合物(IIb)(溶于34kg水中)分批加入，控制反应温度在85℃，搅拌反应，直至HPLC监测反应完全。停止加热，降温至55℃，加入40kg乙酸乙酯溶解，趁热分液，水相废弃，有机相用54kg水洗涤后缓慢加入147kg正己烷，搅拌，有固体析出，搅拌2小时，过滤，滤饼用2*35kg正己烷漂洗，过滤，滤饼减压烘干，得到27.1kg中间体(III)，水分≤5％，收率89.4％。
在25℃的温度下，将27.1kg中间体(III)和130kg甲苯混合，搅拌，将混合物温度降低至5℃，向其中缓慢加入23.3kg乙酸和亚硝酸钠的水溶液(5.4kg亚硝酸钠溶于13kg水中)，控制混合物温度在5℃下继续搅拌，反应1小时后，HPLC监测中间体(III)含量≤1％时即为反应终点；再向上述反应液中加入冷却至10℃以下的碳酸钾水溶液(26.3kg碳酸钾溶于56kg水中)，控制反应液的pH值在7(如不是，继续补加同浓度的碳酸钾水溶液)，静置30分钟，分液，水相废弃，含有中间体(IV)的有机相不需要进一步处理直接投入下一步。
在25℃的温度下，将18kg碳酸钾和27.3kg水配成溶液后，缓慢滴加至上述环合工序得到的含有中间体(IV)的有机相中，再分次缓慢加入化合物(IIc)的水溶液(13.3kg化合物(IIc)溶于78.5kg水中)，维持反应温度不变，继续搅拌，待HPLC监测化合物(IIc)的含量≤0.1％时，反应结束。静置30分钟，分液，水层废弃，有机相用冰乙酸-氯化钠-水配成的混合液(2.6kg冰乙酸、8.3kg氯化钠和80kg水配成)搅拌洗涤，分液，有机相再用饱和氯化钠水溶液洗涤，含有中间体(V)的有机相不需要经过进一步处理直接投入下一步。
在25℃的温度下，向取代工序二所得到的含有中间体(V)的有机相中加入86kg甲醇，搅拌，将混合物冷却至5℃，缓慢加入冷却(冷却至10℃以下)的30％浓盐酸144kg，约2小时滴毕，HPLC监测中间体(V)含量≤1％时即为反应终点；控制温度在10℃，向其中加入110kg甲醇，体系变澄清，静置30分钟，分层，有机相废弃，水相用150kg正己烷洗涤2次后，再用碳酸钾水溶液(93.7kg碳酸钾溶于169kg水中)调节pH值至7，搅拌，有固体析出，保持反应系统温度不变，继续搅拌析晶20小时，过滤，滤饼用220kg纯化水洗涤，烘干后溶于192kg乙酸乙酯中，混合物加热至40℃，溶清，再向混合物中加入220kg纯化水，静置，分层，水相废弃，有机相正压过滤，滤液浓缩至糊状物，向糊状物中加入250kg正己烷，搅拌分散固体，降温至5℃，搅拌，离心，湿品烘干至水分≤1％，得到的粗品溶于193kg乙酸乙酯中，升温至55℃，滴加149kg正己烷，析出固体，继续搅拌反应3小时，离心，滤饼减压烘干，得到28.4kg类白色替格瑞洛粗品，收率92.2％。
在25℃的温度下，将上述水解工序得到的28.4kg替格瑞洛粗品和178kg乙酸乙酯在预处理釜中混合，搅拌，升温至60℃，体系变澄清，压滤器提前预热至60℃，趁热将物料放入压滤器中，再用氮气将滤液通过管道滤芯(0.45μm)压滤至结晶釜内；在另一个预处理釜中加入136.5kg正己烷，搅拌升温至60℃，通过氮气正压并经过管道过滤器，将热的正己烷压入结晶釜高位槽；控制结晶釜内温在60℃，将高位槽中的正己烷缓慢滴加入混合物中，1小时内滴毕，有固体析出，保温反应0.5小时，降温至30℃，继续搅拌2小时，离心，滤饼在60℃下减压干燥，待干燥失重≤1％时烘料结束，得到26.5kg替格瑞洛精品，收率93.3％，HPLC纯度≥99.9％。
实施例3
一种替格瑞洛的生产工艺，具体过程如下：
在20℃的温度下，将20.7kg 4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(IIa)、30.4kg碳酸氢钠和26.6kg水混合，升温，待混合物内温达到87℃时，将26.6kg化合物(IIb)(溶于34kg水中)分批加入，控制反应温度在87℃，搅拌反应，直至HPLC监测反应完全。停止加热，降温至52℃，加入40kg乙酸乙酯溶解，趁热分液，水相废弃，有机相用54kg水洗涤后缓慢加入147kg正己烷，搅拌，有固体析出，搅拌2小时，过滤，滤饼用2*35kg正己烷漂洗，过滤，滤饼减压烘干，得到27.3kg中间体(III)，水分≤5％，收率90％。
在20℃的温度下，将27.3kg中间体(III)和130kg甲苯混合，搅拌，将混合物温度降低至0℃，向其中缓慢加入39kg乙酸和亚硝酸钠的水溶液(6.3kg亚硝酸钠溶于13kg水中)，控制混合物温度在2℃下继续搅拌，反应1小时后，HPLC监测中间体(III)含量≤1％时即为反应终点；再向上述反应液中加入冷却至10℃以下的碳酸钾水溶液(26.3kg碳酸钾溶于56kg水中)，控制反应液的pH值在6.8(如不是，继续补加同浓度的碳酸钾水溶液)，静置30分钟，分液，水相废弃，含有中间体(IV)的有机相不需要进一步处理直接投入下一步。
在20℃的温度下，将21kg碳酸钾和27.3kg水配成溶液后，缓慢滴加至上述环合工序得到的含有中间体(IV)的有机相中，再分次缓慢加入化合物(IIc)的水溶液(13.4kg化合物(IIc)溶于78.5kg水中)，维持反应温度不变，继续搅拌，待HPLC监测化合物(IIc)的含量≤0.1％时，反应结束。静置30分钟，分液，水层废弃，有机相用冰乙酸-氯化钠-水配成的混合液(2.6kg冰乙酸、8.3kg氯化钠和80kg水配成)搅拌洗涤，分液，有机相再用饱和氯化钠水溶液洗涤，含有中间体(V)的有机相不需要经过进一步处理直接投入下一步。
在20℃的温度下，向取代工序二所得到的含有中间体(V)的有机相中加入86kg甲醇，搅拌，将混合物冷却至0℃，缓慢加入冷却(冷却至10℃以下)的30％浓盐酸158.4kg，约2小时滴毕，HPLC监测中间体(V)含量≤1％时即为反应终点；控制温度在5℃，向其中加入110kg甲醇，体系变澄清，静置30分钟，分层，有机相废弃，水相用150kg正己烷洗涤2次后，再用碳酸钾水溶液(93.7kg碳酸钾溶于169kg水中)调节pH值至6.5，搅拌，有固体析出，保持反应系统温度不变，继续搅拌析晶18小时，过滤，滤饼用220kg纯化水洗涤，烘干后溶于195kg乙酸乙酯中，混合物加热至35℃，溶清，再向混合物中加入220kg纯化水，静置，分层，水相废弃，有机相正压过滤，滤液浓缩至糊状物，向糊状物中加入250kg正己烷，搅拌分散固体，降温至2℃，搅拌，离心，湿品烘干至水分≤1％，得到的粗品溶于195kg乙酸乙酯中，升温至50℃，滴加149kg正己烷，析出固体，继续搅拌反应3小时，离心，滤饼减压烘干，得到28.6kg类白色替格瑞洛粗品，收率92.8％。
在20℃的温度下，将上述水解工序得到的28.6kg替格瑞洛粗品和192.9kg乙酸乙酯在预处理釜中混合，搅拌，升温至58℃，体系变澄清，压滤器提前预热至58℃，趁热将物料放入压滤器中，再用氮气将滤液通过管道滤芯(0.5μm)压滤至结晶釜内；在另一个预处理釜中加入117.9kg正己烷，搅拌升温至58℃，通过氮气正压并经过管道过滤器，将热的正己烷压入结晶釜高位槽；控制结晶釜内温在58℃，将高位槽中的正己烷缓慢滴加入混合物中，1小时内滴毕，有固体析出，保温反应0.5小时，降温至28℃，继续搅拌2.5小时，离心，滤饼在58℃下减压干燥，待干燥失重≤1％时烘料结束，得到25.8kg替格瑞洛精品，收率91％，HPLC纯度≥99.9％。
Claims (6)
1.一种替格瑞洛精品的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(a)取代工序一：在15-25℃的温度下，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(IIa)、碳酸氢钠和水混合，升温，将化合物(IIb)分批加入，控制反应温度在85-90℃之间，搅拌反应，直至反应完全；停止加热，降温至50-55℃，加入乙酸乙酯溶解，趁热分液，水相废弃，有机相用水洗涤后加入正己烷，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷漂洗，减压烘干，得到中间体(III)；
(b)环合工序：在15-25℃的温度下，将中间体(III)和甲苯混合，将混合物温度降低至-5-5℃之间，向其中加入乙酸和亚硝酸钠的水溶液，控制混合物温度在0-5℃下继续搅拌，HPLC监测中间体(III)含量≤1％时即为反应终点；再向上述反应液中加入冷却至10℃以下的碳酸钾水溶液，控制反应液的pH值在6.5-7之间，静置，分液，水相废弃，有机相直接投入下一步；
(c)取代工序二：在15-25℃的温度下，将碳酸钾和水配成溶液后，缓慢滴加至上述环合工序得到的有机相中，再分次缓慢加入化合物(IIc)的水溶液，维持反应温度不变，继续搅拌，待HPLC监测化合物(IIc)的含量≤0.1％时，反应结束；静置，分液，水层废弃，有机相用冰乙酸-氯化钠-水配成的混合液搅拌洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相直接投入下一步；
(d)水解工序：在15-25℃的温度下，向取代工序二所得到的有机相中加入甲醇，冷却至-5-5℃，缓慢加入冷却的30％浓盐酸，HPLC监测中间体(V)含量≤1％时即为反应终点；控制温度在0-10℃之间，向其中加入一定量的甲醇，体系变澄清，静置，分层，有机相废弃，水相用正己烷洗涤2次后，再用碳酸钾水溶液调节pH值至6-7，搅拌，有固体析出，继续搅拌析晶15-20小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干后溶于乙酸乙酯中，混合物加热至30-40℃，溶清，再向混合物中加入纯化水，静置，分层，水相废弃，有机相正压过滤，滤液浓缩至糊状物，向糊状物中加入正己烷，搅拌分散固体，降温至0-5℃，搅拌，离心，湿品烘干至水分≤1％，得到的粗品溶于乙酸乙酯中，升温至40-55℃，滴加正己烷，析出固体，继续搅拌反应3小时，离心，滤饼减压烘干，得到类白色替格瑞洛粗品；
(e)精制工序：在15-25℃的温度下，将上述水解工序得到的替格瑞洛粗品和乙酸乙酯在预处理釜中混合，升温至55-60℃，体系变澄清，压滤器提前预热至55-60℃之间，趁热将物料放入压滤器中，再用氮气将滤液通过管道滤芯压滤至结晶釜内；在另一个预处理釜中加入正己烷，搅拌升温至55-60℃之间，通过氮气正压并经过管道过滤器，将热的正己烷压入结晶釜高位槽；控制结晶釜内温在55-60℃之间，将高位槽中的正己烷缓慢滴加入混合物中，有固体析出，滴毕，保温反应0.5小时，降温至25-30℃，继续搅拌2-3小时，离心，滤饼在55-60℃下减压干燥，待干燥失重≤1％时烘料结束，得到替格瑞洛精品；
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛精品的生产工艺，其特征在于，步骤(a)中所述的4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(IIa)与化合物(IIb)的投料摩尔比为1-1.2:1，碳酸氢钠与化合物(IIb)的投料摩尔比为3-5:1。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛精品的生产工艺，其特征在于，步骤(b)所述的亚硝酸钠与中间体(III)的投料摩尔比为1.2-1.5:1，乙酸与中间体(III)的投料摩尔比为5-10:1。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛精品的生产工艺，其特征在于，步骤(c)所述的化合物(IIc)的投料摩尔量与步骤b)中间体(III)的摩尔量相等，碳酸钾与化合物(IIc)的投料摩尔比为2-2.5:1。
5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛精品的生产工艺，其特征在于，步骤(d)所述的30％浓盐酸的投料摩尔量与步骤b)中间体(III)的摩尔量的比例为15-20:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)所述的管道滤芯的目数为0.4-0.5μm，乙酸乙酯与替格瑞洛粗品的摩尔比为35-40:1，正己烷与替格瑞洛粗品的摩尔比为25-30:1。
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