CN112457254B - 一种盐酸氯米帕明的晶型和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于一种药物晶型技术领域，具体是涉及到一种盐酸氯米帕明的晶型和制备方法，盐酸氯米帕明的熔点为185.1～188.6℃；以Cu‑Kα辐射，2θ(°，±0.2)扫描的X射线衍射图谱中，在5.70°、17.17°、19.77°、22.98°处有衍射峰，且相对丰度超过50％；在20.21°、28.83°处有衍射峰，且相对丰度在30％‑50％之间；在23.67°、24.68°、29.99°处有衍射峰，且相对丰度在10％‑20％之间，本申请的盐酸氯米帕明纯度较高，纯度达99.9％，单个最大杂质0.02％，稳定性好。

Description

一种盐酸氯米帕明的晶型和制备方法
技术领域
本发明属于一种药物晶型技术领域，具体是涉及到一种盐酸氯米帕明的晶型和制备方法。
背景技术
盐酸氯米帕明(Clomipramine Hydrochloride)，化学名：N,N-二甲基-10,11-二氢-3-氯-5H-二苯并(b,f)氮杂
Figure BDA0002833677190000011
盐酸盐，其结构式如下：
Figure BDA0002833677190000012
理化性质：本品为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味苦，遇光色渐变黄，本品呈酸性、PH值在3.5～5.0之间。本品极易溶于冰醋酸，易溶于水、甲醇、氯仿、溶于乙醇，略溶于无水醋酸，微溶于丙酮，几乎不溶于醋酸乙酯、乙醚。
盐酸氯米帕明是三环类抗抑郁药。临床上用于内因性抑郁症、心因性抑郁症、抑郁性神经症以及各种抑郁状态；伴有抑郁症状的精神分裂症；用于治疗强迫症、恐怖症；用于治疗孤独症、经前期综合症、性功能异常、口吃；以及多种疼痛。
盐酸氯米帕明(商品名Anafranil)由瑞士的制药公司Ciba-Geigy AG(瑞士诺华制药公司前身)于1964年发明，目前该药物已进入WHO必备药物清单。
原研美国专利US3467650披露了这类N-杂环化合物的制备方法，该专利披露通过在这类化合物的游离碱成盐后，然后通过丙酮/乙醚溶液或乙醇或丙酮中精制得到这类化合物。美国专利US4249003披露了一种这类化合物丁烷的精制方式。盐酸氯米帕明晶体的熔点为191.6～194.8℃，目前国内没有盐酸氯米帕明或该类药物晶型的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸氯米帕明的晶型和制备方法，得到了一种新的盐酸氯米帕明的晶型，纯度较高，稳定性更好。
本发明的内容为一种盐酸氯米帕明的晶型，盐酸氯米帕明的熔点为185.1～188.6℃；以Cu-Kα辐射，2θ(°，±0.2)扫描的X射线衍射图谱中，在5.70°、17.17°、19.77°、22.98°处有衍射峰，且相对丰度超过50％；在20.21°、28.83°处有衍射峰，且相对丰度在30％-50％之间；在23.67°、24.68°、29.99°处有衍射峰，且相对丰度在10％-20％之间。
优选的，所述盐酸氯米帕明的X射线衍射数据为：
No. 位置(2θ，°) 相对丰度(％)
1 5.70 100.00
2 17.17 50.13
3 19.77 52.21
4 20.21 47.44
5 22.98 68.77
6 23.67 12.95
7 24.68 11.34
8 28.83 39.77
9 29.99 11.70
本发明提供一种盐酸氯米帕明的晶型的制备方法，将氯米帕明和甲苯混合，通入氯化氢气体，反应一段时间后，得到盐酸氯米帕明粗品；将盐酸氯米帕明粗品加入到溶剂中，加热至45～80℃，加入活性炭，保温搅拌；过滤，将滤液冷却至-5～30℃，保温搅拌，离心，干燥，得到盐酸氯米帕明。
优选的，所述氯米帕明和甲苯的重量比为1:(5～12)。
优选的，所述溶剂为C3～C6的酮类的水溶液或者C3～C6的酮类与醚类混合物的水溶液。
优选的，酮类的水溶液中，酮类的质量浓度为5～25％；酮类与醚类混合物的水溶液中，酮类的质量浓度为5～25％，醚类的质量浓度为2-8％。
优选的，所述溶剂和盐酸氯米帕明粗品的重量比为25:1～50:1。
优选的，所述活性炭与盐酸氯米帕明粗品的重量比为1:100～1:5。
优选的，保温搅拌后，在离心前进行静置。
优选的，所述保温搅拌的转速为300～400rpm。
优选的，所述C3～C6的酮类是丙酮、丁酮、甲基异丁酮、2-戊酮、30-戊酮的任意一种或两种以上任意比例的混合物。所述醚类为乙醚、四氢呋喃、或醇醚类，保温搅拌时间一般为10分钟～3小时，静置析晶时间为1-20h，干燥的方法为，先室温下鼓风干燥4小时，然后减压干燥后可到到稳定单一晶型的产品。减压干燥的温度30～60℃，真空度为-0.065Mpa～-0.1Mpa。
本发明的有益效果是，采用本申请的制备方法，得到的盐酸氯米帕明纯度较高，纯度达99.9％，单个最大杂质0.02％。
通过在甲苯溶液中通入氯化氢气体，制备出来的的粗品纯度较高(达到99％以上)，外观呈白色粉末状晶体，分析推测，由于制备的粗品本身纯度较高，再经过精制之后晶型更加稳定，纯度更高(99.9％以上)，具备不同于以往晶型的产品。
本发明的晶型更加稳定，纯度更高，对人体副作用可能更小，药理作用更加显著。通过加速试验可得到，加速30天后产品的外观、纯度和杂质无显著变化，说明药物稳定性好。
附图说明
图1为本发明的晶型的X射线衍射图。
图2为盐酸氯米帕明粗品的色谱图。
图3为盐酸氯米帕明精品的色谱图。
具体实施方式
实施例1
本发明制备路线：
以市售的式I桑氏物为起始物料，在碱性条件下水解得到式II水解物(参照已有专利)，本工艺不同的是通过市售的侧链(N，N-二甲基氯丙烷盐酸盐)制备式III缩合物，式III缩合物通过在甲苯溶液中通入HCl气体的方式成盐，制备得到盐酸氯米帕明。
(1)水解物的制备
Figure BDA0002833677190000031
(2)缩合物的制备
Figure BDA0002833677190000032
(3)粗品的制备
Figure BDA0002833677190000033
(4)精品的制备
Figure BDA0002833677190000041
本发明的步骤(1)、步骤(2)同现有技术(比如专利申请号为CN202010632533.7)，步骤(3)为，将50g氯米帕明加入到250g甲苯中，然后以匀速流速通入氯化氢气体30～90分钟，完毕后，过滤，干燥处理，得到盐酸氯米帕明粗品。
步骤(4)，将盐酸氯米帕明粗品5g加入到丙酮和乙醚的水溶液中，丙酮和乙醚的水溶液的重量为盐酸氯米帕明粗品重量的30倍，丙酮的质量浓度为15％，乙醚的质量浓度为5％，加热至45～80℃，加入活性炭1g，保温搅拌10分钟以上；过滤，将滤液冷却至-5～30℃，保温搅拌(转速为300rpm)1h以上，静置3h析晶，离心，先室温下鼓风干燥4小时，然后在真空度-0.065Mpa～-0.1Mpa，温度为30～60℃条件下干燥，得到盐酸氯米帕明精品。
测定晶型的粉末X射线衍射图，如图1所示。使用如下粉末X射线衍射分析方法测定结晶的衍射图：Rigaku Dmax/2500型粉末X衍射仪；管压40KV，30mA，Cu-Kα辐射，石墨单色器，2θ扫描范围为4-40°，扫描速度7°/分，步长0.02°；扫描方式为连续扫描。
实例所得盐酸氯米帕明的结晶粉末X衍射图如图，衍射具体数据：
No. 位置(2θ，°) 相对丰度(％)
1 5.70 100.00
2 17.17 50.13
3 19.77 52.21
4 20.21 47.44
5 22.98 68.77
6 23.67 12.95
7 24.68 11.34
8 28.83 39.77
9 29.99 11.70
本发明的盐酸氯米帕明晶型，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约5.70°、约17.17°、约19.77°、约22.98°处有显著的衍射峰。
本工艺制备的产品跟现有的盐酸氯米帕明熔点不同，现有的盐酸氯米帕明熔点为191.6～194.8℃，本工艺制备的盐酸氯米帕明熔点在185.1～188.6℃，熔点的差别可能是晶型不同造成的。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种盐酸氯米帕明的晶型的制备方法，其特征是，将氯米帕明和甲苯混合，所述氯米帕明和甲苯的重量比为1:(5～12)，通入氯化氢气体，反应一段时间后，得到盐酸氯米帕明粗品；将盐酸氯米帕明粗品加入到溶剂中，加热至45～80℃，加入活性炭，保温搅拌；过滤，将滤液冷却至-5～30℃，保温搅拌，静置析晶，离心，干燥，得到盐酸氯米帕明；
盐酸氯米帕明的熔点为185.1～188.6℃；
盐酸氯米帕明的X射线衍射数据为：
Figure 338803DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述溶剂为C3～C6的酮类的水溶液或者C3～C6的酮类与醚类混合物的水溶液。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，酮类的水溶液中，酮类的质量浓度为5～25%；酮类与醚类混合物的水溶液中，酮类的质量浓度为5～25%，醚类的质量浓度为2-8%。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述溶剂和盐酸氯米帕明粗品的重量比为25:1～50:1。
5.如权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征是，所述活性炭与盐酸氯米帕明粗品的重量比为1:100～1:5。
6.如权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征是，所述保温搅拌的转速为300～400rpm。
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