CN113527338B - 一种盐酸头孢唑兰的合成工艺 - Google Patents

一种盐酸头孢唑兰的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN113527338B
CN113527338B CN202110754882.0A CN202110754882A CN113527338B CN 113527338 B CN113527338 B CN 113527338B CN 202110754882 A CN202110754882 A CN 202110754882A CN 113527338 B CN113527338 B CN 113527338B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefozopran
temperature
acetone
stirring
mixed solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110754882.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113527338A (zh
Inventor
路国荣
陆一峰
陈兴禹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HAINAN HAILING CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HAINAN HAILING CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HAINAN HAILING CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HAINAN HAILING CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN202110754882.0A priority Critical patent/CN113527338B/zh
Publication of CN113527338A publication Critical patent/CN113527338A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113527338B publication Critical patent/CN113527338B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system

Abstract

本发明提供一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，包括以下步骤：将头孢唑兰中间体7‑ACP加入甲醇和乙酸乙酯混合溶液，搅拌混合；控温加入油胺环己烷溶液，搅拌混合，再加入头孢唑兰活性酯，控温反应；反应结束后用苹果酸调节pH值，减压蒸馏，加入丙酮和乙醇混合溶液，搅拌，过滤去除滤液，真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；将头孢唑兰碱粗品加入盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液低温加入丙酮，保温，过滤去除滤液，真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。采用本发明的合成方法，不但反应充分，减少杂质产生，而且有效缩短反应时长，提高反应效率。

Description

一种盐酸头孢唑兰的合成工艺
技术领域
本发明涉及抗菌药技术领域，特别涉及一种盐酸头孢唑兰的合成工艺。
背景技术
盐酸头孢唑兰为第四代头孢菌素，耐酶性好，对细菌细胞壁的穿透作用强。用于治疗敏感细菌引起的感染，其抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌均有效。CN108588164A公开盐酸头孢唑兰的制备方法，7-ACP与唑兰活性酯缩合得到唑兰碱粗品，粗品经DMF重结晶后与盐酸成盐得到盐酸头孢唑兰，该方法操作简单，条件易控，易于工业化生产，具有广泛的应用前景，但是反应时间较长，不利于提高药品生产效率，而且随着对原料药质量更高要求，在原料药合成环节减少杂质产生，提高稳定性，具有较大意义，利于提高药品品质。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，解决上述技术问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，包括以下步骤：
(1)将头孢唑兰中间体7-ACP加入甲醇和乙酸乙酯混合溶液，搅拌混合；
(2)控温20-25℃加入油胺环己烷溶液，搅拌混合，再加入头孢唑兰活性酯，控温20-25℃反应3-4小时；
(3)反应结束后用苹果酸调节pH值为6.8-7.0，水浴30-35℃减压蒸馏，加入丙酮和乙醇混合溶液，搅拌，过滤去除滤液，真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1-1.5h，过滤去除滤液，真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
优选地，步骤(1)中，所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.3-0.5。
优选地，步骤(1)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP与所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液的质量体积比kg/L为1:4-6。
优选地，步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液中油胺的质量百分比为30-40％，余量为环己烷。
优选地，步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液的加入量为所述孢唑兰中间体7-ACP质量的10-12％。
优选地，步骤(2)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP和头孢唑兰活性酯的摩尔比为1:1.1-2.0。
优选地，步骤(2)，所述搅拌时间为10-20min。
优选地，步骤(3)中，所述丙酮和乙醇混合溶液中丙酮和乙醇的体积比为1：0.1-0.2。
优选地，步骤(3)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP与所述丙酮和乙醇混合溶液的质量体积比kg/L为1:2-3。
优选地，步骤(3)，所述搅拌时间为30-40min。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)采用本发明的合成方法，获得目标盐酸头孢唑兰不但收率高，而且总杂含量少，最大单杂含量低，有利于将杂质控制在较低范围内，提高原料药的安全性，而且稳定性良好。
(2)采用本发明的合成方法，不但反应充分，减少杂质产生，而且有效缩短反应时长，提高反应效率。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明实施例所用的浓盐酸溶液为质量浓度为38％的HCl溶液。
实施例1
盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.0小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
实施例2
盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.3的甲醇和乙酸乙酯混合溶液4L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入30wt％油胺环己烷溶液0.10kg，搅拌10min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.0小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.1的丙酮和乙醇混合溶液2L，搅拌30min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
实施例3
盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.5的甲醇和乙酸乙酯混合溶液6L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入40wt％油胺环己烷溶液0.12kg，搅拌20min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.0小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.2的丙酮和乙醇混合溶液3L，搅拌45min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
实施例4
盐酸头孢唑兰的合成，包括以下步骤：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的2.0倍，控温20-25℃反应4.0小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
对比例1
与实施例1不同在于，步骤(1)甲醇和乙酸乙酯混合溶液替换为甲醇。具体为：(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入甲醇5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.5小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
对比例2
与实施例1不同在于，步骤(2)油胺环己烷溶液替换为三乙胺。具体为：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入三乙胺0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.5小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
对比例3
与实施例1不同在于，步骤(3)苹果酸替换为冰乙酸。具体为：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.5小时；
(3)反应结束后用冰乙酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入体积比为1：0.15的丙酮和乙醇混合溶液2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
对比例4
与实施例1不同在于，步骤(3)丙酮和乙醇混合溶液替换为丙酮。具体为：
(1)将1kg头孢唑兰中间体7-ACP加入体积比为1：0.4的甲醇和乙酸乙酯混合溶液5L，搅拌混匀；
(2)控温20-25℃加入35wt％油胺环己烷溶液0.11kg，搅拌15min；再加入头孢唑兰活性酯，加入量为头孢唑兰中间体7-ACP摩尔量的1.1倍，控温20-25℃反应3.5小时；
(3)反应结束后用苹果酸调pH6.8，水浴30-35℃减压蒸馏，加入丙酮2.5L，搅拌40min，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃浓盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1.2h，过滤去除滤液，于40℃条件下真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰。
一、收率
将上述实施例1-4以及对比例1-4制得盐酸头孢唑兰，计算盐酸头孢唑兰收率，结果如下表1：
Figure BDA0003142398870000061
Figure BDA0003142398870000071
参见上述结果可知，采用实施例1-4的合成方法，盐酸头孢唑兰收率有较大提高，提高生产效率。
二、有关物质
将上述实施例1-4以及对比例1-4制得盐酸头孢唑兰，根据2020年版中国药典，采用HPLC法检测其有关物质，结果如下表：2：
Figure BDA0003142398870000072
参见上述结果可知，采用实施例1-4的合成方法，获得目标盐酸头孢唑兰不但总杂含量少，而且最大单杂含量低，有利于将杂质控制在较低范围内，提高原料药的安全性。
三、稳定性考察
将实施例1得到的盐酸头孢唑兰样品，置于稳定性长期试验箱内试验。温度：25±2℃，相对湿度：60±5％，长期试验12个月，结果如表3。
Figure BDA0003142398870000073
Figure BDA0003142398870000081
参见上述结果可知，本发明制得盐酸头孢唑兰，杂质含量基本不变，而且无新杂质产生，稳定性良好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将头孢唑兰中间体7-ACP加入甲醇和乙酸乙酯混合溶液，搅拌混合；
(2)控温20-25℃加入油胺环己烷溶液，搅拌混合，再加入头孢唑兰活性酯，控温20-25℃反应3-4小时；
(3)反应结束后用苹果酸调节pH值为6.8-7.0，水浴30-35℃减压蒸馏，加入丙酮和乙醇混合溶液，搅拌，过滤去除滤液，真空干燥，得头孢唑兰碱粗品；
(4)将头孢唑兰碱粗品加入6-8℃盐酸溶液中，加入活性炭，过滤，收集滤液控温0-3℃加入丙酮，保温1-1.5h，过滤去除滤液，真空干燥，得到目标盐酸头孢唑兰；
步骤(1)中，所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.3-0.5；
步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液中油胺的质量百分比为30-40％；
步骤(2)中，所述油胺环己烷溶液的加入量为所述孢唑兰中间体7-ACP质量的10-12％；
步骤(3)中，所述丙酮和乙醇混合溶液中丙酮和乙醇的体积比为1：0.1-0.2。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP与所述甲醇和乙酸乙酯混合溶液的质量体积比kg/L为1:4-6。
3.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP和头孢唑兰活性酯的摩尔比为1:1.1-2.0。
4.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(2)，所述搅拌时间为10-20min。
5.根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，所述头孢唑兰中间体7-ACP与所述丙酮和乙醇混合溶液的质量体积比kg/L为1:2-3。
6.根据权利要求1-5任一项所述的盐酸头孢唑兰的合成工艺，其特征在于，步骤(3)，所述搅拌时间为30-40min。
CN202110754882.0A 2021-06-30 2021-06-30 一种盐酸头孢唑兰的合成工艺 Active CN113527338B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110754882.0A CN113527338B (zh) 2021-06-30 2021-06-30 一种盐酸头孢唑兰的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110754882.0A CN113527338B (zh) 2021-06-30 2021-06-30 一种盐酸头孢唑兰的合成工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113527338A CN113527338A (zh) 2021-10-22
CN113527338B true CN113527338B (zh) 2022-10-18

Family

ID=78097708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110754882.0A Active CN113527338B (zh) 2021-06-30 2021-06-30 一种盐酸头孢唑兰的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113527338B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114315872A (zh) * 2021-12-25 2022-04-12 海南海灵化学制药有限公司 一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5438052A (en) * 1991-11-26 1995-08-01 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin derivatives
CN108289448A (zh) * 2015-12-02 2018-07-17 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102040616B (zh) * 2009-10-16 2012-10-31 深圳市立国药物研究有限公司 一种盐酸头孢唑兰的制备方法
CN102002060B (zh) * 2010-12-02 2013-03-06 苏州致君万庆药业有限公司 一种盐酸头孢唑兰的制备方法
CN102898445B (zh) * 2012-10-11 2015-03-25 南通康鑫药业有限公司 一种头孢唑兰的制备方法
CN104974180A (zh) * 2015-07-01 2015-10-14 广西科技大学 一种盐酸头孢唑兰中间体7-acp盐酸盐的制备方法
CN108588164A (zh) * 2018-05-22 2018-09-28 海南海灵化学制药有限公司 盐酸头孢唑兰的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5438052A (en) * 1991-11-26 1995-08-01 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin derivatives
CN108289448A (zh) * 2015-12-02 2018-07-17 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CN113527338A (zh) 2021-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6586576B2 (en) Preparation method of azithromycin hydrates
CN101942001B (zh) 一种氯替泼诺的提纯方法
CN113527338B (zh) 一种盐酸头孢唑兰的合成工艺
CN112094311B (zh) 一步法制备地塞米松磷酸钠的工艺
CN109553550B (zh) 一种合成二氢燕麦生物碱的方法
CN101914098A (zh) 美罗培南三水合物结晶的制备方法
CN109628541A (zh) 一种酶法合成青霉素v盐的方法
CN113651723A (zh) 一种3-(3-羟基苯基)-1,1-二甲基脲的合成方法、中间体及用途
CN109096347B (zh) 一种高纯度的3,2`,6`-三-N-乙酰基庆大C1a碱（P1）纯化方法
CN108997229B (zh) 1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法
JP4892821B2 (ja) エパルレスタット製造法
CN104529791B (zh) 一种盐酸美金刚的制备方法
EP0634995B1 (en) Process and intermediate for the purification of oxytetracycline
CN111454231A (zh) 一种合成2-氨基-5-硝基噻唑的方法
CN112457254B (zh) 一种盐酸氯米帕明的晶型和制备方法
JP2873894B2 (ja) 環状デプシペプチドおよびその製造法
CN111592553A (zh) 一种制备莫西克汀的方法
CN111410632A (zh) 一种瑞戈非尼的精制方法
CN113072567B (zh) 一种拉氧头孢钠合成工艺
CN1900298A (zh) 酶法制备d－酪氨酸的方法
CN108558676B (zh) 一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法
CN114685383B (zh) 一种右雷佐生的制备方法
CN115611849A (zh) 一种左旋沙丁胺醇中间体的精制方法
KR100748210B1 (ko) 디-카이로-이노시톨의 제조방법
CN116693594A (zh) 一种异甘草酸镁的合成方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant