CN112225772A - 一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺 - Google Patents

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吴鹏
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    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
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Abstract

本发明提供了一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，首先按投料比例依次将溶剂、氢化可的松、琥珀酸酐、催化剂投入到反应釜中，并对反应体系进行加热升温，同时开启搅拌，然后保温，充分反应后，再降温加纯化水，晶体析出，离心过滤，最后产物真空干燥。本发明通过溶剂、催化剂选择和配比优化，采用单一溶剂，反应选择性高，几乎定量完成，收率达到98～99％，杂质含量远低于BP2013(英国药典2013年版)的限度。

Description

一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺。
背景技术
氢化可的松半琥珀酸酯是氢化可的松的酯化物，属于肾上腺糖皮质激素药，具有抗炎、抗休克及抗过敏的作用。临床上主要用于肾上腺糖皮质功能不足，变态反应性疾病如急性支气管哮喘、支气管炎，以及急性眼炎等，也用于某些严重感染所致的高热，与氢化可的松相比，其半衰期更长，疗效作用时间更持久。另外氢化可的松半琥珀酸酯除了供应临床应用外，还可以用于制备临床用水溶性皮质激素氢化可的松琥珀酸钠，因此成功合成氢化可的松半琥珀酸酯并且提高它的产量即显得尤为重要。现有的几种合成工艺方案：一是采用吡啶为溶剂兼催化剂，加稀盐酸析出晶体；二是采用四氢呋喃、乙酸乙酯和吡啶混合溶剂，以二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，加稀盐酸析出晶体；三是采用丙酮、三乙胺为溶剂和催化剂；四是采用水溶性有机溶剂，DMAP或吡啶为催化剂，加大量溶剂稀释析出晶体。
现有的几种合成工艺存在的缺陷：一是大量使用吡啶毒性较大；二是使用混合溶剂，不利于溶剂回收，成本较高；三是三乙胺催化反应活性、选择性不高，杂质较高；四是配料中琥珀酸酐和反应溶剂用量偏大，需要加入大量的水稀释，才能析出产品，同时需要结晶设备容积过大，废水排放量也较大，而且成品氢化可的松半琥珀酸酯的收率不高。因此开发一种环境友好，反应选择性高，收率高的合成工艺很有必要。
发明内容
本发明提供了一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，本发明通过工艺优化，提高了产品质量，简化了工艺设备，减少废物排放，降低了产品成本，大大提高了产品收率。
本发明采用的技术方案如下：
一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
⑴按投料比例依次将溶剂、氢化可的松、琥珀酸酐、催化剂投入到反应釜中，并对反应体系进行加热升温，同时开启搅拌；
⑵将反应体系温度升高至40～60℃时，开始保温3～8小时；
⑶当保温结束后，开始对反应体系进行降温，当温度降至35-42℃时，开始向反应体系中缓缓加纯化水，继续降温至10℃以下，开始保温1～2小时；
⑷保温结束后开始离心过滤，得到固体物质；
⑸将步骤(4)过滤得到的固体物质进行真空干燥，得氢化可的松半琥珀酸酯。
优选地，步骤(1)所述的投料比例为氢化可的松：琥珀酸酐：催化剂：溶剂：水＝1：(0.30～0.35)：(0.02～0.08)：(1～2)：(1～3)。
优选地，步骤(1)所述的催化剂为二甲氨基吡啶DMAP或吡啶。
优选地，步骤(1)所述的溶剂为二甲基甲酰胺DMF或二甲基乙酰胺DMAC。
优选地，所述步骤(5)真空干燥时，要求真空度大于0.09MPa。
优选地，步骤(1)所述氢化可的松和琥珀酸酐的质量比为1：0.28～0.33。
优选地，步骤(1)所述氢化可的松和催化剂的质量比为1：0.03～0.06。
优选地，所述步骤(5)真空干燥时，干燥温度为95-115℃。
优选地，所述步骤(5)真空干燥时，干燥时间为5-8小时。
有益效果
⑴本发明工艺通过溶剂、催化剂选择和配比优化，采用单一非质子化溶剂，反应选择性高，几乎定量完成，收率达到98～99％，杂质含量远低于BP2013(英国药典2013年版-BP2013)的限度。
⑵本发明采用单一的二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMAC)作为溶剂，后处理操作简便，易于生产化。
⑶本发明反应溶剂用量少，相应后处理用水量也较少，废液排放量可减少80-95％。
⑷本发明采用较高的干燥温度和真空度，使干燥后溶剂残留量较低。
总之，本发明通过优化原料配比，大大提高了产品收率，同时大幅度减少了废液排放，降低了加工成本。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的技术方案，下面提供几个实施例和对比例来进一步说明本发明的具体实施方法以及验证本发明的有益效果，这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。
实施例1
于反应釜中投入二甲基甲酰胺(DMF)130g、氢化可的松100g、琥珀酸酐30g、DMAP3g，同时开搅拌；加热溶解，至45℃，保温反应3小时；降温至40℃，缓缓加入水200g，并同时降温至10℃以下，保温结晶1小时；离心过滤，并用水洗涤两次；在100℃、真空度为0.095MPa以上的条件下，干燥6小时，得氢化可的松半琥珀酸酯白色结晶性固体126.2g，收率98.9％。
实施例2
于反应釜中投入二甲基乙酰胺(DMAC)135g、氢化可的松100g、琥珀酸酐32g、吡啶6g，同时开搅拌；加热溶解，至45℃，保温反应6小时；降温至40℃，缓缓加入水200g，并同时降温至10℃以下，保温结晶1.5小时；离心过滤，并用水洗涤两次，将洗涤过的晶体置于真空干燥箱内，在105℃、真空度0.095MPa以上的条件下，干燥6小时，得氢化可的松半琥珀酸酯白色结晶性固体125.8g，收率98.6％。
实施例3
于反应釜中投入二甲基甲酰胺(DMF)130g、氢化可的松100g、琥珀酸酐33g、DMAP4g，同时开搅拌；加热溶解，至45℃，保温反应4小时；降温至40℃，缓缓加入水200g，并同时降温至10℃以下，保温结晶1小时；离心过滤，并用水洗涤两次；在95℃、真空度为0.095MPa以上的条件下，干燥8小时，得氢化可的松半琥珀酸酯白色结晶性固体126.8g，收率99.2％。
对比例1
于反应釜中投入二甲基甲酰胺(DMF)550g、氢化可的松100g、琥珀酸酐120g、DMAP4g，同时开搅拌；加热溶解，至30℃，反应25小时；降温至35℃，缓缓加入水9000g，并同时降温至10℃以下，保温2小时；离心过滤，用水洗涤两次；于100℃干燥，得得氢化可的松半琥珀酸酯白色结晶性固体119.0g，收率93.3％。这是现有的常规工艺，溶剂DMF和琥珀酸酐的用量都比较大，由于溶剂和琥珀酸酐的用量大，导致必须要用大量的水稀释，才能出现结晶，导致反应时间长，能耗大，废液大，且产品收率不高。
对比例2
于反应釜中投入乙酸乙酯800g、吡啶300g、氢化可的松100g、琥珀酸酐100g、DMAP2g，同时开搅拌；加热至30℃，保温反应4小时；减压蒸馏，除去溶剂后在搅拌下加入稀盐酸6000g，析晶后放冷，水洗至中性，过滤，干燥，得粗品122g；将所得固体溶于丙酮650g中，加入活性炭加热脱色30分钟，过滤，在滤液中加入水6500g，析出晶体，冷却，过滤，干燥，得白色固体116.3g。总收率91.1％。本对比例是现有技术中采用乙酸乙酯和吡啶混合的混合溶剂，同样存在混合溶剂和琥珀酸酐的用量都是比较大，由于溶剂和琥珀酸酐的用量大，导致必须要用大量的水稀释，才能出现结晶，导致反应时间长，能耗大，废液大，且产品收率不高而且混合溶剂的回收比较麻烦，导致工艺复杂，生产成本高，成品收率底。
对比例3
于反应釜中投入二甲基甲酰胺(DMF)190g、氢化可的松100g，溶解，于10℃投入三乙胺22g，再加入琥珀酸酐80g，加热至15℃，保温反应3.5小时；降温2℃，将反应液缓缓加入水1500g，5-8℃静置3小时；离心过滤，干燥，得白色结晶性固体114.8g，收率90.0％。此对比例是现有技术中采用三乙胺作为催化剂，三乙胺催化反应活性、选择性不高，杂质较高，导致成品收率不高。
下面表1列出了本发明的实施例1、2、3与对比例1、2、3在每吨成品上需要消耗的琥珀酸酐、水的重量，以及成品收率、废液排放量几个方面的比较结果数据。
表1
Figure BDA0002732750700000041
注：收率％＝实际固体重量/127.6，(127.6为理论量)
由上表1可以清楚的看到：
1、本发明的3个实施例的成品收率远远大于3个对比例；2、本发明的工艺方法，废液排放量远远小于现有技术的3个对比例；3、本发明方法生产处1吨成品，需要消耗的琥珀酸酐单体和水都比现有技术对比例的方法消耗量大大减少。

Claims (9)

1.一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
⑴按投料比例依次将溶剂、氢化可的松、琥珀酸酐、催化剂投入到反应釜中，并对反应体系进行加热升温，同时开启搅拌；
⑵将反应体系温度升高至40～60℃时，开始保温3～8小时；
⑶当保温结束后，开始对反应体系进行降温，当温度降至35-42℃时，开始向反应体系中缓缓加纯化水，继续降温至10℃以下，开始保温1～2小时；
⑷保温结束后开始离心过滤，得到固体物质；
⑸将步骤(4)过滤得到的固体物质进行真空干燥，得氢化可的松半琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所述的投料比例为氢化可的松：琥珀酸酐：催化剂：溶剂：水＝1：(0.30～0.35)：(0.02～0.08)：(1～2)：(1～3)。
3.根据权利要求1所述的一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所述的催化剂为二甲氨基吡啶DMAP或吡啶。
4.根据权利要求1所述的一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所述的溶剂为二甲基甲酰胺DMF或二甲基乙酰胺DMAC。
5.根据权利要求1所述的一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于：所述步骤(5)真空干燥时，要求真空度大于0.09MPa。
6.根据权利要求5所述的一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所述氢化可的松和琥珀酸酐的质量比为1：0.28～0.33。
7.根据权利要求1所述的一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于：步骤(1)所述氢化可的松和催化剂的质量比为1：0.03～0.06。
8.根据权利要求1所述的一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于：所述步骤(5)真空干燥时，干燥温度为95-115℃。
9.根据权利要求1所述的一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于：所述步骤(5)真空干燥时，干燥时间为5-8小时。
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范庆玉等: "氢化可的松半琥珀酸酯的合成", 《中国医药工业杂志》 *

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