CN103880908A - 一种制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法。是以氢化可的松及琥珀酸酐为原料，在吡啶和四氢呋喃的混合溶剂中加入DMAP为催化剂，反应3小时制得。主要特征在于反应中氢化可的松及琥珀酸酐的质量比，以及反应过程中温度、时间控制，从而大大提高了产品的收率。另外本发明还具有原料易获取，操作简单，反应时间较短，对环境污染小，溶剂可回收利用降低成本等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法。
背景技术
支气管哮喘、气管炎是一组对人类健康危害大，且发病率较高的呼吸道顽症，它可以影响到所有年龄段的人群，近年来其发病率也呈上升趋势，因此研制一种高效的治疗这种顽症的药物至关重要。近年来国内有诸多文献报道氢化可的松半琥珀酸酯对急性哮喘，特别是重症病人效果比较显著。
氢化可的松半琥珀酸酯是氢化可的松的酯化物，属于肾上腺糖皮质激素药，具有抗炎、抗休克及抗过敏的作用。临床上主要用于肾上腺糖皮质功能不足，变态反应性疾病如急性支气管哮喘、支气管炎，以及急性眼炎等，也用于某些严重感染所致的高热，与氢化可的松相比，其半衰期更长，疗效作用时间更持久。另外氢化可的松半琥珀酸酯除了供应临床应用外，还可以用于制备临床用水溶性皮质激素氢化可的松琥珀酸钠，因此成功合成氢化可的松半琥珀酸酯并且提高它的产量即显得尤为重要。传统的氢化可的松半琥珀酸酯的生产方法是以氢化可的松和琥珀酸酐为原料，以吡啶为催化剂和溶媒，反应一定时间制得。此类方法在生产过程中存在了较大的缺陷，如全部由吡啶做溶剂和催化剂，反应时间长，成本高，而且对周边环境造成污染，对工作人员的健康也有一定的影响。而本发明是以吡啶和四氢呋喃、乙酸乙酯的混合溶剂为溶媒，大大减少了吡啶的用量，且改用DMAP为催化剂缩短了反应时间，产量达到95%以上。
发明内容
本发明所要解决的核心技术问题是提供一种制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法，建立高效的合成路线。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是：一种制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法，包括以下步骤：
（1）将氢化可的松及琥珀酸酐置于四氢呋喃、吡啶与乙酸乙酯有机溶剂中（氢化可的松与琥珀酸酐的质量比为1:0.9～1.2）20～35℃搅拌下加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）（4-二甲氨基吡啶的量为氢化可的松的0.01～0.05倍）反应2～8小时后，减压蒸馏，除去溶剂后加入稀盐酸，搅拌待析出晶体后，抽滤，水洗至中性，烘箱中烘干，得粗品。
（2）将上一步所得固体溶于甲醇、丙酮有机试剂中，加入少量活性炭（加入活性炭的量为上一步所得粗品的0.1～0.2倍），加热至40～45℃搅拌20～30分钟，过滤，滤液搅拌下倒入蒸馏水，析出晶体后放入冰箱中静置1小时，结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体，收率95％以上。
进一步，步骤（1）中将氢化可的松及琥珀酸酐置于四氢呋喃与吡啶的混合溶剂中效果最好。
进一步，步骤（1）中30℃搅拌下加入4-二甲氨基吡啶后，反应3小时效果最好。
进一步，步骤（2）中将上一步所得固体溶于丙酮中，活性炭的量为0.2倍效果最好。
进一步，步骤（2）中加热至45℃搅拌30分钟，加入蒸馏水后，冰箱中静置1小时效果最好。
本发明之一种制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法，采用了以氢化可的松为原料，与丁二酸酐在有机溶剂中，以4-二甲基氨基吡啶为催化剂反应3小时制得，大大提高了目标产物的收率，且使用过后的四氢呋喃、丙酮溶剂可回收利用，降低了成本。另外本发明还具有原料易得、较廉价，步骤简单，易操作，环境较友好等优点，产品收率可达95%以上，高效液相色谱纯度在99%以上。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将10g氢化可的松及10g丁二酸酐置于30毫升吡啶和100毫升四氢呋喃的圆底烧瓶中，30℃搅拌下加入4-二甲氨基吡啶0.2g后，反应3小时，减压蒸馏，除去溶剂后边搅拌边加入500毫升稀盐酸，析出晶体后放冷，静置片刻后抽滤，用水洗至中性，烘箱中烘干，得粗品；将上一步所得固体溶于80mL丙酮中，加入3g活性炭，水浴加热至45℃后搅拌30分钟，过滤除去活性炭，滤液边搅拌边加入蒸馏水，析出晶体后放入冰箱静置1小时，结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体12.4g，收率97％。
实施例2
将10g氢化可的松及10g丁二酸酐置于30毫升吡啶和100毫升乙酸乙酯的圆底烧瓶中，25℃搅拌下加入4-二甲氨基吡啶0.2g后，反应3小时，减压蒸馏，除去溶剂后边搅拌边加入600毫升稀盐酸，析出晶体后放冷，静置片刻后抽滤，用水洗至中性，烘箱中烘干，得粗品；将上一步所得固体溶于80mL丙酮中，加入2g活性炭，水浴加热至40℃后搅拌30分钟，过滤除去活性炭，滤液边搅拌边加蒸馏水，待析出晶体后放入冰箱静置1小时，等结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体12.3g，收率96.6％。
实施例3
将10g氢化可的松及12g丁二酸酐置于30毫升吡啶和100毫升乙酸乙酯的圆底烧瓶中，30℃搅拌下加入4-二甲氨基吡啶0.2g后，反应4小时，减压蒸馏，除去溶剂后边搅拌边加入500毫升稀盐酸，析出晶体后放冷，静置片刻后抽滤，用水洗至中性，烘箱中烘干，得粗品；将上一步所得固体溶于80mL丙酮中，加入3g活性炭，水浴加热至45℃后搅拌30分钟，过滤除去活性炭，滤液边搅拌边加入蒸馏水，析出晶体后放入冰箱静置1小时，结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体12.2g，收率95.5％。
实施例4
将10g氢化可的松及10g丁二酸酐置于100毫升吡啶和50毫升乙酸乙酯的圆底烧瓶中，30℃搅拌下加入4-二甲氨基吡啶0.1g后，反应8小时，减压蒸馏，除去溶剂后边搅拌边加入600毫升稀盐酸，析出晶体后，静置，抽滤，用水洗至中性，烘箱中烘干，得粗品；
将上一步所得固体溶于80mL丙酮中，加入3g活性炭，水浴加热至45℃后搅拌30分钟，过滤除去活性炭，滤液边搅拌边加入蒸馏水，析出晶体后放入冰箱静置1小时，结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体12g，收率95％。
Claims (6)
1.一种制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于，包括以下内容：将氢化可的松及琥珀酸酐溶于有机溶剂中搅拌下加入催化剂后反应2～8小时，减压蒸馏，除去溶剂后加入稀盐酸，搅拌待析出晶体后，抽滤，水洗至中性，烘箱中烘干，得固体后，将所得固体溶于水溶性有机试剂中，加入少量活性炭加热至40～45℃搅拌20～30分钟，过滤，滤液搅拌下倒入蒸馏水，析出晶体后放入冰箱中静置，结晶完全后抽滤，洗涤，放入烘箱中烘干得白色固体，收率95％以上。
2.根据权利要求1所述的制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于氢化可的松与琥珀酸酐的质量比为1:0.9～1.2效果最好。
3.根据权利要求1所述的制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于将氢化可的松及琥珀酸酐置于四氢呋喃与吡啶的混合溶剂中效果最好。
4.根据权利要求1所述的制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于30℃搅拌下加入4-二甲氨基吡啶作催化剂后，反应3小时效果最好。
5.根据权利要求1所述的制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于将将上一步所得固体溶于丙酮中，活性炭的量为0.2倍效果最好。
6.根据权利要求1所述的制备氢化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于加热至45℃搅拌30分钟，加入蒸馏水后，冰箱中静置1小时效果最好。
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