CN103304623B - 一种6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法 - Google Patents

一种6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法，以雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料，经烯醇酯化反应、氧化、氢化、环合四步反应制得6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮。本发明合成方法中避免了剧毒试剂的使用，环境友好，产物收率高。

Description

一种6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法
技术领域
本发明涉及6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮化合物的制备新方法，属于有机化合物制备技术领域。
背景技术
6β,19环氧甾体化合物具有优异的生物活性，如降低血液胆固醇水平、抗心脏纤维性颤动、止痛、抑菌等作用。然而，目前关于该类化合物合成方法的文献报道较少。一项美国专利中报道了以3β,17β-二乙酰氧基雄甾-6β-醇为原料在无水苯中以四醋酸铅催化合成6β,19-环氧雄甾-3,17-二醇二醋酸酯的方法（H. J. Ringold, US patent 3036068, 1962）。
上述方法中所采用的原料3β,17β-二乙酰氧基雄甾-6β-醇是以雄甾-5-烯-3,17-二醇二醋酸酯为原料，经次溴酸加成、铬酸氧化、还原脱溴几步反应合成（J. Chem. Soc. 1953, 245）。
 另有一项美国专利报道了6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮、6β,19-环氧雄甾-3,17-二醇及其衍生物的合成方法。同样以3β,17β-二乙酰氧基雄甾-6β-醇为原料，在高氯酸存在下，以N-溴代乙酰胺进行5,6-位溴羟化反应，然后进行铬酸氧化，继而在绝对乙醇中利用氧化铂进行还原脱溴，继而在无水苯中进行四醋酸铅催化6β,19-环合反应得6β,19-环氧化物，对该环氧化物再分别进行水解、氧化反应即可得到相应的6β,19-环氧雄甾-3,17-二醇及6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮（H. J. Ringold, US patent 3001989, 1961）。
前述现有技术6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮及其前体或原料的合成过程中，不仅合成路线长，并且均使用了影响环境的剧毒试剂铬酸和四醋酸铅，同时在还原脱溴过程中使用了昂贵的金属铂氧化物试剂。
发明内容
     本发明要解决的技术问题是提供制备6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的方法。本发明通过以下技术方案解决现有6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮制备方法中存在的合成路线长、使用环境不友好的试剂、合成成本高等问题：以天然植物油脂提取过程中废弃的残渣—植物甾醇混合物经生物发酵得到的雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料，经烯醇酯化反应、氧化、氢化、环合四步反应制得6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮。与上述制备方法有关的反应过程如下所示：
现详细说明本发明6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法，包括以下步骤：
第一步 烯醇酯化反应
将雄甾-4-烯-3,17-二酮、醋酐和乙酰氯置于1 L单颈瓶中，加热回流3-5 h，薄层色谱检测反应结束。蒸馏除去过量的乙酰氯和醋酐，得到的固体降至室温后加乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，干燥得固体产物雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯。
上述第一步中，所述雄甾-4-烯-3,17-二酮：醋酐：乙酰氯：乙酸乙酯质量比为1：3-5：2-4：15-20。
     第二步  氧化
将雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯溶解于乙醇中，在5-15℃温度下将m-CPBA（间氯过氧苯甲酸）慢慢滴加至反应体系中，然后搅拌反应。将NaHCO3和Na2SO3加入反应体系中，搅拌0.5-1.5h 后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，得到的粗产物采用柱层析纯化（洗脱剂PE:EA=2:1），得产物雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇。
上述第二步中，所述雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯：乙醇：m-CPBA：NaHCO3：Na2SO3质量比为3：30-50：3：8-10：10-15。
    第三步：氢化
将雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇溶解于乙酸乙酯中，加入吡啶，室温搅拌下加入10% Pd/C，反应体系用氢气置换。搅拌过夜，硅藻土过滤，滤液除去溶剂得雄甾-3,17-二酮-6-醇。
上述第三步中，所述雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇：乙酸乙酯：吡啶：Pd/C质量比为11：300-500：5-10：2-5。
第四步：环合
将雄甾-3,17-二酮-6-醇溶解于苯中，加入NCS（N-氯代琥珀酰亚胺）、无水碳酸钠、过氧化苯甲酰、碘，加热至回流反应8-15h。冷却至45-65℃，加入水，搅拌5min后，加入10%硫代硫酸钠, 搅拌10-30min，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到的油状物经柱层析纯化，得白色固体产物6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮。
上述第四步中，所述雄甾-3,17-二酮-6-醇：苯：NCS：无水碳酸钠：过氧化苯甲酰：碘：水：硫代硫酸钠质量比为12.5：300-500：8-15：8-15：2-6：0.2-0, 5：80-150：150-300。
与背景技术相比，本发明以价格低廉、易得的植物油脂提取过程中废弃残渣经生物发酵得到的雄甾化合物为原料，制备6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮路线便捷，合成过程中未使用剧毒试剂，环境友好，每一步骤的中间产物及终产物的收率均很高。
具体实施方式
    结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例：制备6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的方法
以天然植物油脂提取过程中废弃的残渣—植物甾醇混合物经生物发酵得到的雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料，经烯醇酯化反应、氧化、氢化、环合四步反应制得6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮。具体包括以下步骤：
第一步：烯醇酯化反应
将50 g(175 mmol)雄甾-4-烯-3,17-二酮、200 g醋酐和150 g乙酰氯置于1 L单颈瓶中，加热回流3.5 h，薄层色谱检测反应结束。蒸馏除去过量的乙酰氯和醋酐，得到的固体降至室温后加1 L乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，无水MgSO4干燥，抽滤，干燥得55 g固体产物雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯，收率96 %。m.p.: 111-113 oC; 1H NMR: (500 MHz, CDCl3): δ 0.92 (s, 3H, C18-CH3), 1.03 (s, 3H, C19-CH3 ), 2.12 (s, 3H, CH3CO), 5.42 (s, 1H, C4-H),5.71(s, 1H, C5-H ). 13C NMR: (500 MHz, CDCl3): δ 198.79, 169.33, 147.19, 139.59, 123.02, 116.82, 51.84, 48.11, 47.66, 35.82, 35.02, 33.69, 32.56, 31.40, 30.73, 24.75, 21.81, 21.07, 20.50, 18.85, 13.67; HRMS: calcd for C21H28NaO3 351.1936, found 351.1937。
以上第一步中，雄甾-4-烯-3,17-二酮：醋酐：乙酰氯：乙酸乙酯用量为优选的质量比=1：4：3：18。雄甾-4-烯-3,17-二酮：醋酐：乙酰氯：乙酸乙酯适用的质量比范围为1：3-5：2-4：15-20。
    第二步： 氧化
将30 g(91.5 mmol)雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯溶解于500 ml乙醇中，在10℃温度下将30 g m-CPBA（间氯过氧苯甲酸）慢慢滴加至反应体系中，然后搅拌反应5h。将100 g NaHCO3和110 g Na2SO3加入反应体系中，搅拌1h 后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，得到的粗产物采用柱层析纯化（洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯体积比=2:1），得24.3 g产物雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇，收率88%。 1H NMR: (500 MHz, CDCl3): 0.95 (s, 3H, C18-CH3), 1.41 (s, 3H, C19-CH3 ), 4.41 (s, 1H, C6-H), 5.84 (S, 1H, C4-H). HRMS: calcd for C19H27O3: 303.1955; found: 303.1964; 旋光[α]D +106.2°(c=0.6680 g/100ml, CHCl3)。
以上第二步中，雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯：乙醇：m-CPBA：NaHCO3：Na2SO3用量为优选的质量比=3：40：3：10：11。雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯：乙醇：m-CPBA：NaHCO3：Na2SO3适用的质量比范围为3：30-50：3：8-10：10-15。
    第三步：氢化
将22 g(72.8 mmol)雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇溶解于1 L乙酸乙酯中，加入10 g吡啶，室温搅拌下加入4g 10% Pd/C，反应体系用氢气置换，置换步骤可重复进行3次。搅拌过夜，硅藻土过滤，滤液除去溶剂得18.4 g雄甾-3,17-二酮-6-醇，收率83%。
以上第三步中，雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇：乙酸乙酯：吡啶：Pd/C用量为优选的质量比=11：450：5：2。雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇：乙酸乙酯：吡啶：Pd/C适用的质量比范围为11：300-500：5-10：2-5。
第四步：环合
将12.5 g(41.1 mmol)雄甾-3,17-二酮-6-醇溶解于500 ml苯中，加入10 g NCS（N-氯代琥珀酰亚胺），8 g无水碳酸钠, 3 g过氧化苯甲酰, 0.2 g碘，加热至回流反应10h。冷却至60℃，加入100 ml水，搅拌5min后，加入200 ml 10%硫代硫酸钠, 搅拌15min，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到的油状物经柱层析纯化，得10.6 g白色固体产物6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮，收率85%。1H NMR: (500 MHz, CDCl3): 0.96 (s, 3H, C18-CH3), 3.38 (d, 1H, CH2CO, J =8.05), 4.06 (d, 1H, CH2CO, J =8.05), 4.24 (t, 1H, CHO). 13 C NMR: (500 MHz, CDCl3): δ 219.90, 209.72, 75.88, 74.97, 50.21, 49.12, 48.37, 42.57, 39.93, 38.40, 36.63, 35.70, 33.56, 31.63, 29.83, 29.11, 21.64, 21.34, 14.17; HRMS: calcd for C19H26NaO3: 325.1774; found: 325.1810.。
以上第四步中，雄甾-3,17-二酮-6-醇：苯：NCS：无水碳酸钠：过氧化苯甲酰：碘：水：硫代硫酸钠用量为优选的质量比=12.5：300-500：8-15：8-15：2-6：0.2-0, 5：80-150：150-300。雄甾-3,17-二酮-6-醇：苯：NCS：无水碳酸钠：过氧化苯甲酰：碘：水：硫代硫酸钠适用的质量比范围为12.5：300-500：8-15：8-15：2-6：0.2-0, 5：80-150：150-300。
本发明制备方法原料来源丰富，且价廉易得，合成过程中未使用剧毒的氧化剂和催化剂，中间产物及终产物的收率均很高，可以高效合成目标化合物6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮，由该化合物通过氧化、还原、卤代、还原-酯化、醚化等反应可以进一步合成系列具有丰富生物活性的6β,19-环氧雄甾衍生物，可实际应用于如抗菌、降低血液中胆固醇水平、止痛等方面。

Claims (3)

1.一种6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法，其特征在于，以雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料，经烯醇酯化反应、氧化、氢化、环合四步反应制得6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮；其反应过程如下：
包括以下步骤：
第一步 烯醇酯化反应
将雄甾-4-烯-3,17-二酮、醋酐和乙酰氯置于1L单颈瓶中，加热回流3-5h，薄层色谱检测反应结束；蒸馏除去过量的乙酰氯和醋酐，得到的固体降至室温后加乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，干燥得固体产物雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯；
第二步 氧化
将所述雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯溶解于乙醇中，在5-15℃温度下将m-CPBA慢慢滴加至反应体系中，然后搅拌反应；将NaHCO3和Na2SO3加入反应体系中，搅拌0.5-1.5h后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，得到的粗产物采用柱层析纯化，得雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇；
第三步：氢化
将所述雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇溶解于乙酸乙酯中，加入吡啶，室温搅拌下加入10％Pd/C，反应体系用氢气置换；搅拌过夜，硅藻土过滤，滤液除去溶剂得雄甾-3,17-二酮-6-醇；
第四步：环合
将雄甾-3,17-二酮-6-醇溶解于苯中，加入NCS、无水碳酸钠、过氧化苯甲酰、碘，加热至回流反应8-15h；冷却至45-65℃，加入水，搅拌5min后，加入10％硫代硫酸钠,搅拌10-30min，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到的油状物经柱层析纯化，得白色固体产物6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮；
其中，所述第一步中，所述雄甾-4-烯-3,17-二酮：醋酐：乙酰氯：乙酸乙酯质量比为1：3-5：2-4：15-20；所述第二步中，所述雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯：乙醇：m-CPBA：NaHCO3：Na2SO3质量比为3：30-50：3：8-10：10-15；所述第三步中，所述雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇：乙酸乙酯：吡啶：Pd/C质量比为11：300-500：5-10：2-5；所述第四步中，所述雄甾-3,17-二酮-6-醇：苯：NCS：无水碳酸钠：过氧化苯甲酰：碘：水：硫代硫酸钠质量比为12.5：300-500：8-15：8-15：2-6：0.2-0.5：80-150：150-300。
2.如权利要求1所述6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法，其特征在于，所述雄甾-4-烯-3,17-二酮由天然植物油脂提取过程中废弃的残渣植物甾醇混合物经生物发酵得到。
3.如权利要求1所述6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法，其特征在于，所述第一步中，所述雄甾-4-烯-3,17-二酮：醋酐：乙酰氯：乙酸乙酯质量比为1：4：3：18；所述第二步中，所述雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯：乙醇：m-CPBA：NaHCO3：Na2SO3质量比为3：40：3：10：11；所述第三步中，所述雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇：乙酸乙酯：吡啶：Pd/C质量比为11：450：5：2；所述第四步中，所述雄甾-3,17-二酮-6-醇：苯：NCS：无水碳酸钠：过氧化苯甲酰：碘：水：硫代硫酸钠质量比为12.5：440：10：8：3：0.2：100：200。
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