CN1101401C - 熊去氧胆酸立体选择性合成方法 - Google Patents

熊去氧胆酸立体选择性合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1101401C
CN1101401C CN98105020A CN98105020A CN1101401C CN 1101401 C CN1101401 C CN 1101401C CN 98105020 A CN98105020 A CN 98105020A CN 98105020 A CN98105020 A CN 98105020A CN 1101401 C CN1101401 C CN 1101401C
Authority
CN
China
Prior art keywords
stigmasterol
compound
synthetic
obtains
raw material
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98105020A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1217336A (zh
Inventor
李良
杨靖华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yunnan University YNU
Original Assignee
Yunnan University YNU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yunnan University YNU filed Critical Yunnan University YNU
Priority to CN98105020A priority Critical patent/CN1101401C/zh
Publication of CN1217336A publication Critical patent/CN1217336A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1101401C publication Critical patent/CN1101401C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Abstract

本发明涉及一种立体选择性合成熊去氧胆酸的制备方法，熊去氧胆酸系珍贵药物熊胆之有效成分，其结构式如A所示：本发明提供的制备方法起始原料廉价易得，反应条件温和，立体选择性高收率，且便于实现工业化生产，合成路线不需高温高压反应条件，各步反应收率高。

Description

熊去氧胆酸立体选择性合法成方法
所属领域：本发明涉及一种立体选择性合成熊去氧胆酸的制备方法。
背景技术：熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，简称UDCA)，系珍贵药物熊胆之有效成分，具有清热、平肝、明目等功效。临床上用于治疗多种胆道疾病，急慢性肝炎、肝硬化及心血管系统疾病，尤其对胆固醇型胆结石有独特疗效。UDCA目前主要靠天然熊胆及熊胆汁中获取，由于活熊资源有限，是国家明令禁止捕杀的保护动物，天然熊胆粉价格十分昂贵，且不易获得。近年来，随着应用范围的不断扩大，需求矛盾日益突出。
自五十年代起，人们就一直试图用人工合成方法制备UDCA，除从活熊胆汁获取外，对动物胆酸如鹅去氧胆酸，猪去氧胆酸等开展了半合成研究。1955年Kanajawa等提出用胆酸合成鹅去氧胆酸(CDCA)，再由CDCA水解制取7-酮基石胆酸(7K-LCA)然后通过金属钠还原制备UDCA(参见文献：NipponKagaku Zasshi，1955，76，297)。目前工业生产UDCA的七步化学合成法就是基于Kanajawa的这一研究工作，该法全程收率约为14％(参见文献EP.88,637，1983)，进入80年代，各国科学家尝试了多种化学合成方法来制备UDCA，发展了用酶学方法，微生物发酵等方法制备UDCA，(参见文献：Sawade et al.Appl Environ Microbiol 1982，44，1249 Hirano et al.Lipid Res，1981，22，735)，但他们的合成方法中所采用的均为以动物甾醇为原料，由于动物甾体原料来源有限，且反应条件苛刻，最后一步7K-LCA的选择性还原需使用金属K或金属Na，大规模工业生产中容易失去控制而有发生爆炸的危险，此外总收率较低，因而大规模工业生产受到一定限制。
发明内容：本发明的目的是提供一种起始原料廉价易得，反应条件温和，立体选择性高，收率理想且便于实现工业化生产的合成熊去氧胆酸的方法。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
采用植物甾醇豆甾醇B(Stigmasterol)为起始原料，立体选择性合成熊去氧胆酸(UDCA)的合成方法，其特征在于以豆甾醇B为起始原料，经三步反应立体选择性控制合成前体化合物E，化合物E经乙酰化后和臭氧化反应，制备得到关键中间体G，化合物G再经由Reformastsky反应，催化氧化、碱水解三步反应，制备得到目标产物熊去氧胆酸A，合成路线为：
Figure C9810502000051
上述合成路线中，豆甾醇B经磺酰化反应后用CsOAc 18-冠醚-6使3β羟基异化合成得到3α-乙酯化豆甾醇C；化合物C在控制条件下，用CrO3氧化得到化合物D；化合物D在CeCl3存在下，于THF/MeOH混合溶剂中，用NaBH4立体选择性还原，得到高产率的6β羟化前体化合物E；前体化合物E经乙酰化及控制臭氧化反应条件，得到合成关键中间体G，臭氧化反应条件为含1％吡啶的CH2Cl2为溶剂，反应温度为-30℃；关键中间体G经由Reformastsky反应，Pd/C催化氢化及水解，得到所需的目标产物A。
下面结合实施例予以说明，所用起始物为豆甾醇，其结构如B所示：
Figure C9810502000061
1、10.0克豆甾醇溶于100毫升吡啶中，加入10克对甲苯磺酰氯，室温下反应10～24小时后，倾入300毫升饱和NaHCO3水溶液中，搅拌0.5小时，静置后过滤，水洗，干燥得13.1克固体，该固体和20克CsOAc，5.4克18-冠醚-6溶于400毫升干燥苯中，N2保护下回流反应12～15小时，硅胶柱层析后得产物C8.5克，产率77.5％。
Figure C9810502000062
2、20克CrO3溶于40毫升吡啶和200毫升CH2Cl2中，搅拌10分钟后，缓慢滴入含8克C的100毫升溶液，在N2保护下搅拌反应48小时，滤去固体，滤液用5％HCl溶液，饱和NaHCO3水溶液洗涤，再用CH2Cl2萃取三次，蒸干得粗品，经硅胶柱层析纯化，得白色晶体D6.8克，收率82.8％，mp：174-175℃。
3、6.5克D和5克CeCl3溶于100毫升THF/MeOH(2∶1)中，搅拌下加入1.0克NaBH4，反应5分钟后，用5％HCl溶液60毫升中止反应，然后分别用80毫升CH2Cl2萃取三次，有机相水洗后用无水Na2SO4干燥，蒸p去深剂后用乙醚重结晶，得白色晶体药体化合物E5.9克，收率90％，mp：155～156℃。E的光谱数据：IRvKBrcm-1：3350，2950，1730，1670，1250，1H-NMR(δ：PPm)：5.28(1H，s)，5.16(1H，dd，J＝15.2/8.60)，5.02(1H，dd，J＝15.2/8.7)，4.60(1H，m)，2.20(3H.s)，0.66，0.79(各3H，s)
4、前体化合物E5.6克溶于50毫升吡啶中，滴加5毫升Ac2O，室温下反应过夜，反应液倾入150毫升冰水中，用10％HCl酸化到PH＝6，乙醚萃取三次，萃取液水洗后用无水Na2SO4干燥后，用乙醚重结晶，得白色晶体F5.17克，收率95.2％。
5、2.43克化合物F溶于150毫升干燥CH2Cl2(含1％吡啶1.5毫升)中，在-30℃下缓慢通入臭氧，TCL监测反应进行程度，至原料点消失时停止通入臭氧，换通10分钟N2后，加入2.0克锌粉，然后加入5ml冰醋酸，室温搅拌一小时后滤去锌粉，滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤三次，洗涤液用CH2Cl2取，有机相溶液后用硅胶柱层析，得关键中间体G1.72克，收率85％。G的光谱数据：
IRvKBrcm-1：2950，2800，1735，1250，16701H-NMR(δ：ppm)：9.52(1H.s)，5.19(1H.s)，5.01(1H.d.J＝7)，4.56(1H.m)，1.98，1.96(各3H，s)，0.69，1.04(各3H.s)
6、称取1.0克活性锌粉，1.0克关键中间体G，溶于15毫升干燥苯中，加热到回流，然后缓慢滴加0.3毫升溴乙酸甲酯(溶于5毫升苯)，继续回流反应3小时，反应完成后，用20％HCl分解多余的金属锌粉，加入50毫升饱和NaHCO3中和，然后用乙醚萃取三次，硅胶柱层析，得产物H0.91克，产率80％。
7、0.9克H溶于水10毫升异丙醇中，加入0.5克Pd/C，搅拌下通入氢气进行催化氢化后，滤去催化剂后将滤液浓缩，用硅胶短柱层析，得产物I 0.81克，产率90％。mp：129～130℃。
Figure C9810502000082
8、0.9克H溶于5毫升5％KOH和10毫升异丙醇，在N2保护下回流反应4～5小时，然后用1NHCl酸化到PH＝6，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液后用水洗两次，然后用无水Na2SO4干燥，有机相真空浓缩后用乙酸乙酯重结晶，得目标产物熊去氧胆酸A0.52克，产率80.6％，mp：200～202℃。
本发明和现有技术相比有如下优点：
1、原料易得，操作简便，本发明所需原料均有商品出售，从前体化合物出发只需五步反应即可得到目标产物。
2、立体选择性好，总收率高。第三步反应还原得到3β羟化物的ee值达90％以上，各步反应收率均大于80％，从原料到前体化合物4步反应收率大于60％，从前体化合物达到目标产物五步收率＞40％，总收率≥25％。
3、反应条件温和，易于实现工业化，本发明提供的合成路线不需高温高压反应条件，由于各步反应收率高，工业化时均可结晶，不需用操作复杂的柱层析法进行纯化，故而具有较高的工业化生产价值。
4、本发明开辟了一条由量大易得之植物甾醇，立体选择性合成稀有昂贵动物活性成份的新途径，甾体来源广泛，合成成本低，类似方法，国内外均未见报导，对生物资源开发应用有积极的意义。

Claims (1)

  1. 一种采用植物甾醇豆甾醇B(Stigmasterol)为起始原料，立体选择性合成熊去氧胆酸(UDCA)的合成方法，其特征在于以豆甾醇B为起始原料，经三步反应立体选择性控制合成前体化合物E，化合物E经乙酰化后和臭氧化反应，制备得到关键中间体G，化合物G而经由Reformastsky反应，催化氧化、碱水解三步反应，制备得到目标产物熊去氧胆酸A，合成路线为：
    Figure C9810502000021
    上述合成路线中，豆甾醇B经磺酰化反应后用CsOAc 18-冠醚-6使3β羟基异化合成得到3α-乙酯化豆甾醇C；化合物C在控制条件下，用CrO3氧化得到化合物D；化合物D在CeCl3存在下，于THF/MeOH混合溶剂中，用NaBH4立体选择性还原，得到高产率的6β羟化前体化合物E；前体化合物E经乙酰化及控制臭氧化反应条件，得到合成关键中间体G，臭氧化反应条件为含1％吡啶的CH2Cl2为溶剂，反应温度为-30℃；关键中间体G经由Refomastsky反应，Pd/C催化氢化及水解，得到所需的目标产物A。
CN98105020A 1998-01-25 1998-01-25 熊去氧胆酸立体选择性合成方法 Expired - Fee Related CN1101401C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN98105020A CN1101401C (zh) 1998-01-25 1998-01-25 熊去氧胆酸立体选择性合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN98105020A CN1101401C (zh) 1998-01-25 1998-01-25 熊去氧胆酸立体选择性合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1217336A CN1217336A (zh) 1999-05-26
CN1101401C true CN1101401C (zh) 2003-02-12

Family

ID=5218641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98105020A Expired - Fee Related CN1101401C (zh) 1998-01-25 1998-01-25 熊去氧胆酸立体选择性合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1101401C (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007210888A (ja) 2006-01-12 2007-08-23 Mitsubishi Chemicals Corp ステロイド化合物の製造方法
CN101987860B (zh) * 2009-08-06 2011-12-14 中山百灵生物技术有限公司 一种熊去氧胆酸的制备方法
CN101781350B (zh) * 2010-02-02 2013-11-20 浙江大学 一种用混合溶剂纯化熊去氧胆酸的方法
CN106749469B (zh) * 2016-12-08 2019-08-02 青州市欣泰生物制品有限公司 一种熊去氧胆酸的制备方法
WO2023081657A2 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Sandhill One, Llc High purity non-animal derived udca

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0230085A1 (en) * 1986-01-09 1987-07-29 BLASCHIM S.p.A. Stereoselective reduction of the keto group at 7-position of a bile keto acid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0230085A1 (en) * 1986-01-09 1987-07-29 BLASCHIM S.p.A. Stereoselective reduction of the keto group at 7-position of a bile keto acid

Also Published As

Publication number Publication date
CN1217336A (zh) 1999-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101279997B (zh) 布地奈德的一种制备方法
CN109762043B (zh) 鹅去氧胆酸及其制备方法
CN113248557A (zh) 一种以ba为原料合成胆固醇的方法
JP2007210888A (ja) ステロイド化合物の製造方法
CN111233961A (zh) 一种熊去氧胆酸的制备方法
CN109912676A (zh) 一种3β-熊去氧胆酸的制备方法
CN1101401C (zh) 熊去氧胆酸立体选择性合成方法
CN106749469B (zh) 一种熊去氧胆酸的制备方法
CN101434632B (zh) 一种3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法
CN102453071B (zh) 从猪胆膏或下脚料中直接提取合成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的制备方法
CN105936641A (zh) 一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法
CN115611962B (zh) 胆酸的合成方法
US4226770A (en) Synthesis of steroids
CN106831923B (zh) 一种鹅去氧胆酸的制备方法
CN115466300A (zh) 一种胆酸中间体a7及其合成方法
CN109627279A (zh) 一种活性维生素d3中间体的制备方法
CN110172078B (zh) 19羟化可托多松衍生物及19-羟基雄烯二酮的制备方法
CN114315942A (zh) 一种雌酚酮的合成方法
JPS63258487A (ja) １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４，１５−エストラジエン−３−オンの製造方法、及びこの方法の中間生成物
CN101974064A (zh) 一种合成山楂酸的方法
CN115536720B (zh) 胆酸中间体a8及其制备方法
CN107176965B (zh) 一种合成醋酸阿比特龙新方法
CN115626944B (zh) 一种胆酸中间体a5及其制备方法
US4163744A (en) Synthesis of steroids
CN115651049B (zh) 胆酸中间体a3及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee