CN114315942A - 一种雌酚酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种雌酚酮的合成方法，所述方法具备包括以下步骤：1）芳构化反应，将作为原料的4,9‑物、乙酸酐和二氯甲烷混合均匀，加入乙酰溴，然后在氮气保护下反应；反应温度0‑50oC,反应时间为1‑24小时；反应完毕后加入碱液调pH至7~9，分层，浓缩有机相得到酯化物；2）水解反应，加入甲醇分散酯化物，加入碱，继续反应，反应温度0‑50oC,反应时间为1‑24小时；在反应完毕后，加酸中和，加水稀释、过滤得到雌酚酮。

Description

一种雌酚酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其涉及一种雌酚酮的合成方法。
背景技术
雌酚酮是一种人体和动物体内天然的雌激素,能够维持雌性个体的第二生理特征及正常的内分泌系统。雌酚酮可以从孕妇或孕马的妊娠尿中提取而得，然而其含量低，提取成本高，工业界通常为化学合成。同时，雌酚酮是多种雌激素的合成前体，如雌二醇、雌三醇、炔雌醇等，也是19-去甲甾体药物合成的重要中间体。因此，雌酚酮的化学合成一直受到甾体学术界和工业界的关注。
传统雌酚酮生产路线以双烯为原料，经过酮肟、重排、氯纯化、环合、环合水解、开环和生物发酵共7步反应合成。该生产路线长、原料来源困难、合成收率低，并且用到三氯氧磷等剧毒物质，产生大量三废，因此制备雌酚酮的总成本高。
合成路线如下：
Figure 908117DEST_PATH_IMAGE001
1997年，Templteton小组报道了利用retro-aldol反应，以开环物为原料，经过酯化、脱氢、芳构化三步反应合成雌酚酮。但每一步收率不高，脱氢反应用到了硒化合物，污染大。
Figure 224697DEST_PATH_IMAGE002
2015年，张峥斌等报道了利用ADD经缩酮，在金属锂和联苯中反应合成雌酚酮。虽然此路线原料易得、步骤短，但是反应条件苛刻、收率相对较低，其反应式如下：
Figure 570228DEST_PATH_IMAGE003
基于现有的雌酚酮合成方法中存在着的问题，提供一种新的雌酚酮合成方法，选用廉价易得的原料底物，并进一步提高反应收率，成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，我们提供的技术方案为：
一种雌酚酮的合成方法，其特征在于：所述合成方法如下式所示
Figure 799215DEST_PATH_IMAGE004
所述方法具备包括以下步骤：
1）芳构化反应
将作为原料的4,9-物、乙酸酐和二氯甲烷混合均匀，加入乙酰溴，然后在氮气保护下反应；反应温度0-50oC, 反应时间为1-24小时；反应完毕后加入碱液调pH至7~9，分层，浓缩有机相得到酯化物
2）水解反应
加入甲醇分散酯化物，加入碱，继续反应，反应温度0-50oC, 反应时间为1-24小时；在反应完毕后，加酸中和，加水稀释、过滤得到雌酚酮。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，还包括步骤3）：精制 向步骤2）得到的雌酚酮中加入重结晶溶剂，加热回流1~3h，冷却至室温并继续搅拌6~12h，过滤，滤饼以重结晶溶剂淋洗、干燥即得精制雌酚酮。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，步骤1）中，所述乙酸酐与4,9-物的重量比为0.37-2.0，步骤1）中所述乙酰溴与4,9-物的重量比为0.45-2.0。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，步骤1）中，所述乙酸酐与4,9-物的重量比为为0.4-0.5，步骤1）中所述乙酰溴与4,9-物的重量比为0.6-0.7。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，步骤1）中，所述二氯甲烷与4,9-物的体积重量比为1.5~2。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，步骤1）中，所述反应温度为15℃~30℃，反应时间为5~24h。。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，步骤1）中，加入碱液调pH至7~8，所述碱液优选为饱和NaHCO3溶液。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，步骤2）所述甲醇与4,9-物的体积重量比为5~10。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，步骤2），所述碱为KOH，碱与4,9-物的重量比为0.20-2.0，更优选为0.4~0.6。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，步骤2），所述酸为0.5~2M的盐酸，加酸中和后，体系的pH为5-7，更优选为6-7。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，步骤2），加入的水和甲醇的体积比0.9~2。
所述的一种雌酚酮的合成方法，进一步的，所述重结晶溶剂为乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；加热回流用的重结晶溶剂用量与4,9-物的体积重量比为10-15，淋洗用重结晶溶剂与加热回流用重结晶溶剂的体积比为0.08~0.16。
本发明提供的一种雌酚酮的合成方法，采用用市场大量供应且廉价的4,9-物为原料为原料，经2步得到即可得到雌酚酮，相对于传统工艺，极大地缩短了反应步骤，反应总收率高，且同时也避免了金属锂等苛刻条件和三氯氧磷等高毒和高污染的试剂，利于环保和大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
500 mL三口瓶中加入4，9-物（20 g，HPLC含量98.1%）、二氯甲烷（30 mL）、醋酸酐（8.0 g，0.4 w/w），滴加乙酰溴（12.0 g，0.6 w/w）；室温下搅拌5小时，TLC监测原料消失；NaHCO3饱和溶液调pH至7-8；加入完毕后，分液，旋干至糊状，加甲醇（100 mL）； 再加入KOH（8.3g，0.42 w/w），搅拌10分钟后TLC监测原料消失；反应液用1 M HCl缓慢中和，调pH为6-7，再加入水（200 mL），过滤，用水（100 mL）洗涤；白色固体用乙醇（250 mL）加热回流打浆2小时，冷却至室温并在室温下继续搅拌过夜，过滤，用乙醇（40 mL）淋洗；固体在50°C下干燥，得到白色固体18 g，即精制的雌酚酮，HPLC含量99.3%。
实施例2
500 mL三口瓶中加入4，9-物（30 g，HPLC含量98.1%）、二氯甲烷（60 mL）、醋酸酐（15.0 g，0.5 w/w），滴加乙酰溴（21.0 g，0.7 w/w）；室温下搅拌24小时，TLC监测原料消失；NaHCO3饱和溶液调pH至7-8；加入完毕后，分液，旋干至糊状，加甲醇（200 mL）； 再加入KOH（24g，0.6 w/w），搅拌10分钟后TLC监测原料消失；反应液用1 M HCl缓慢中和，调pH为6-7，再加入水（400 mL），过滤，用水（100 mL）洗涤；白色固体用乙酸乙酯（400 mL）加热回流打浆2小时，冷却至室温并在室温下继续搅拌过夜，过滤，用乙酸乙酯（40 mL）淋洗；固体在50°C下干燥，得到白色固体29 g，即精制的雌酚酮， HPLC含量99.1%。
实施例3
500 mL三口瓶中加入4，9-物（100 g ，HPLC含量98.1%）、二氯甲烷（200 mL）、醋酸酐（45.0 g，0.45 w/w），滴加乙酰溴（60.0 g，0.6 w/w）；室温下搅拌20小时，TLC监测原料消失； NaHCO3饱和溶液调pH至7-8；加入完毕后，分液，旋干至糊状，加甲醇（1000 mL）； 再加入KOH（55g，0.55 w/w），搅拌10分钟后TLC监测原料消失；反应液用1 M HCl缓慢中和，调pH为6-7，再加入水（900 mL），过滤，用水（300 mL）洗涤；白色固体用乙酸乙酯（1000 mL）加热回流打浆2小时，冷却至室温并在室温下继续搅拌过夜，过滤，用乙酸乙酯（80 mL）淋洗；固体在50°C下干燥，得到白色固体95 g，即精制的雌酚酮HPLC含量99.1%。

Claims (8)

1.一种雌酚酮的合成方法，其特征在于：所述合成方法如下式所示
Figure 923530DEST_PATH_IMAGE001
所述方法具备包括以下步骤：
1）芳构化反应
将作为原料的4,9-物、乙酸酐和二氯甲烷混合均匀，加入乙酰溴，然后在氮气保护下反应；反应温度0-50oC, 反应时间为1-24小时；反应完毕后加入碱液调pH至7~9，分层，浓缩有机相得到酯化物；
2）水解反应
加入甲醇分散酯化物，加入碱，继续反应，反应温度0-50oC, 反应时间为1-24小时；在反应完毕后，加酸中和，加水稀释、过滤得到雌酚酮。
2.如权利要求1所述的一种雌酚酮的合成方法，其特征是，还包括步骤3）：精制 向步骤2）得到的雌酚酮中加入重结晶溶剂，加热回流1~3h，冷却至室温并继续搅拌6~12h，过滤，滤饼以重结晶溶剂淋洗、干燥即得精制雌酚酮。
3.如权利要求1所述的一种雌酚酮的合成方法，其特征是，步骤1）中，所述乙酸酐与4,9-物的重量比为0.37-2.0，所述乙酰溴与4,9-物的重量比为0.45-2.0。
4.如权利要求3所述的一种雌酚酮的合成方法，其特征是在于：步骤1）中，所述乙酸酐与4,9-物的重量比为为0.4-0.5，所述乙酰溴与4,9-物的重量比为0.6-0.7，所述二氯甲烷与4,9-物的体积重量比为1.5~2，反应温度为15℃~30℃，反应时间为5~24h，加入碱液调pH至7~8，所述碱液为饱和NaHCO3溶液。
5.如权利要求1所述的一种雌酚酮的合成方法，其特征是在于，步骤2）中，所述甲醇与4,9-物的体积重量比为5~10，所述碱为KOH，碱与4,9-物的重量比为0.20-2.0，所述酸为0.5~2M的盐酸，加酸中和后，体系的pH为5-7。
6.如权利要求5所述的一种雌酚酮的合成方法，其特征是在于，步骤2）中，碱与4,9-物的重量比为0.4~0.6，加酸中和后，体系的pH为6-7。
7.如权利要求1所述的一种雌酚酮的合成方法，其特征是在于：步骤2），加入的水和甲醇的体积比0.9~2。
8.如权利要求1所述的一种雌酚酮的合成方法，其特征是在于：所述重结晶溶剂为乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；加热回流用的重结晶溶剂用量与4,9-物的体积重量比为10-15，淋洗用重结晶溶剂与加热回流用重结晶溶剂的体积比为0.08~0.16。
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