CN106831921A - 一种25‑羟基‑7‑去氢胆固醇的制备方法 - Google Patents

一种25‑羟基‑7‑去氢胆固醇的制备方法 Download PDF

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苏为科
孙彬
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Abstract

本发明公开了一种25‑羟基‑7‑去氢胆固醇的制备方法，它是5,7,24‑三烯胆固醇作为原料，该原料3位羟基经过保护后制得中间体化合物Ⅱ，中间体化合物再经过双烯的D‑A保护反应制得中间体化合物Ⅲ，中间体化合物Ⅲ经双键卤羟化反应制得中间体化合物Ⅳ,中间体化合物Ⅳ经脱保护和脱溴反应制得25‑羟基‑7‑去氢胆固醇。本发明通过采用上述方法，得到25‑羟基‑7‑去氢胆固醇，与现有文献报道的制备方法相比，其产品收率高、纯度好，反应选择性较好，且反应操作简单，有效避免了含汞的有毒有害试剂的污染，降低了三废成本，适用工业化推广应用。

Description

一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法
技术领域
本发明提供了一种25-羟基维生素D3重要中间体25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法。
背景技术
25-羟基-7-去氢胆固醇是合成25-羟基维生素D3的重要原料，25-羟基维生素D3是维生素D3在动物体内的活性代谢物，相对于维生素D3具有更强的活性，它可以绕过肝脏代谢，直接供人或动物吸收。其除了能够调节体内钙磷代谢以外，还广泛应用于饲料添加剂中，促进禽类动物的骨骼发育。此外，它还能调节人体免疫功能，减少骨质疏松症的产生，因此其市场前景十分看好。
在本发明以前，现有制备25-羟基-7-去氢胆固醇的方法主要通过：（a）汞羟化还原（Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1988,24(11),2342.）、（b）过氧化物环氧化/环氧开环（WO9321204A1）等方法制备。但上述方法均存在着各自缺点，方法（a）中用到了剧毒的含汞试剂，存在较大的环保问题，且产品中极易引起汞含量超标，产业化难度较大。方法（b）中最后一步环氧开环时的收率较低，仅为70%，总的收率只有50%左右。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高，环境污染少，简便高效的25-羟基-7-去氢胆固醇合成的新方法。
所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于以如式（Ⅰ）所示的5,7,24-三烯胆固醇作为原料，该原料3位羟基经过保护后制得如式（Ⅱ）所示的中间体化合物Ⅱ，中间体化合物再经过双烯的D-A保护反应制得如式（Ⅲ）所示的中间体化合物Ⅲ，中间体化合物Ⅲ经双键卤羟化反应制得如式（Ⅳ）所示的中间体化合物Ⅳ, 中间体化合物Ⅳ经脱保护和脱卤反应制得如式（Ⅴ）所示的25-羟基-7-去氢胆固醇，5,7,24-三烯胆固醇、中间体化合物Ⅱ、中间体化合物Ⅲ、中间体化合物Ⅳ及25-羟基-7-去氢胆固醇的结构式分别如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）及式（Ⅴ）所示：
。
所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于具体制备方法包括如下步骤：
1）3位羟基保护
以式（Ⅰ）所示的5,7,24-三烯胆固醇作为原料，以DMAP作催化剂，在缚酸剂的存在下，在反应温度为20℃～150℃下原料的3位羟基用保护试剂保护，制得式（Ⅰ）所示的中间体化合物Ⅱ；
2）双烯的D-A保护反应
在有机溶剂中，步骤1）得到的中间体化合物Ⅱ与D-A保护试剂三唑啉化合物在反应温度为0℃～80℃下进行D-A双烯保护反应，制得式（Ⅲ）所示的中间体化合物Ⅲ；
3） 双键卤羟化反应
在有机溶剂中，将步骤2）得到的中间体化合物Ⅲ与卤代试剂和水的混合体系在反应温度为-20℃～50℃下反应，制得式（Ⅳ）所示的中间体化合物Ⅳ；
4） 脱保护和脱卤反应
在有机溶剂中，将步骤3）得到的中间体化合物Ⅳ与铝氢化试剂在反应温度为20℃～75℃下进行脱保护和脱卤反应，制得式（Ⅴ）所示的Ⅴ25-羟基-7-去氢胆固醇产物。
所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的保护试剂为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐、邻二苯甲酸酐、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或苯甲酰氯中的任意一种，保护试剂与5,7,24-三烯胆固醇的投料摩尔比为1.5～5：1。
所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的催化剂DMAP与5,7,24-三烯胆固醇的投料摩尔比为0.01～0.1：1，缚酸剂为三乙胺、二乙胺、异丙胺、吡啶、DBU或DABCO中的任意一种，缚酸剂与5,7,24-三烯胆固醇的投料摩尔比为1.5～10：1，溶剂选自丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲苯、正己烷、石油醚、乙醚、丙醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种或两种以及两种以上任意比的混合物，溶剂的体积用量与5,7,24-三烯胆固醇的质量为5～15ml/g。
所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的D-A保护试剂三唑啉化合物的结构通式如下：
其中R为-Cl、-Br、-I、-H、-NO2、-OH、-COOH、-SO3H以及4个碳原子以下的烷基，D-A保护试剂与中间体化合物Ⅱ摩尔比为1～1.5：1，有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、正己烷、石油醚、乙醚、丙醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的任意一种或两种以及两种以上任意比的混合物，有机溶剂体积用量与中间体化合物Ⅱ为10～20ml/g。
所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的卤羟化试剂为NBS（N-溴代丁二酰亚胺）、TBCA（三溴异氰尿酸）、DBDMH（二溴海因）、NBPI（N-溴代邻苯二甲酰亚胺）、NCS（N-氯代丁二酰亚胺）、TCCA（三氯异氰尿酸）、DCDMH（二氯海因）、NCPI（N-氯代邻苯二甲酰亚胺）中的任意一种，卤羟化试剂与中间体化合物Ⅲ的摩尔比为1～1.8：1，所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环，三氯甲烷中的任意一种或两种以及两种以上任意比的混合物，有机溶剂体积用量与中间体化合物Ⅲ质量比为10～20ml/g，加入水的体积相对于有机溶剂体积比为0.1～1：1。
所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的铝氢化试剂为四氢铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝中任意一种，铝氢化试剂与中间体化合物Ⅳ的摩尔比为1～10：1，有机溶剂为四氢呋喃，有机溶剂体积用量与中间体化合物Ⅳ质量比为10～20ml/g。
本发明得到的25-羟基-7-去氢胆固醇是用于合成维生素D3系列化合物的重要中间体，特别是25-羟基维生素D3。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明反应选择性好、反应总收率高、工艺过程简单、所需试剂廉价易得、避免了传统工艺中含汞试剂的使用，降低了三废成本，适于工业化生产应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1 按照本发明制备方法制备25-羟基-7-去氢胆固醇。
1）3位羟基保护，制得中间体化合物Ⅱ
在室温下（25℃）下，将3.82g（10mmol）5,7,24-三烯胆固醇溶于40ml
二氯甲烷中，加入0.06g（0.5mmol）DMAP，2.04g（20mmol）醋酸酐，3.03g
（30mmol）三乙胺，室温下搅拌反应3h，TLC跟踪反应完全后，加入15ml10%
稀盐酸分层除去水相，有机相再用15ml水洗分层，有机相用无水硫酸钠干燥后
过滤、浓缩，得淡黄色粗品，用甲醇重结晶得到中间体化合物Ⅱ3.89g，收率91.6%，熔点82～84℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 5.56 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.08 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.96 (d, J =7.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.62 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.61,141.12, 138.01, 130.60, 124.78, 119.65, 115.77, 72.85, 55.74, 54.64, 46.30,43.21, 39.46, 38.24, 37.41, 36.98, 36.34, 36.26, 28.51, 28.46, 26.12, 25.20,23.46, 21.85, 21.49, 19.23, 18.11, 16.67, 12.36; HRMS: C29H44NaO2 [M+Na]+;calculated: 447.3234, found: 447.3250.
2）5,7双烯保护，制得中间体化合物Ⅲ
将4.24g（10mmol）中间体化合物Ⅱ溶于50ml丙酮中，分批加入2.1g
（12mmol）PTAD，15℃下搅拌反应1h，TLC跟踪反应完全后，直接真空下拉干，柱层析分离得到白色玻璃状中间体化合物Ⅲ5.56g，收率93.2%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.36 (m,5H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.07(t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 4.8 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H),1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.69, 148.83, 146.34, 135.00, 131.60,130.94, 129.05, 128.63, 127.58, 126.11, 124.81, 70.50, 65.32, 65.00, 55.12,52.87, 49.29, 44.09, 41.16, 38.27, 35.83, 35.12, 33.77, 31.06, 27.51, 26.05,25.79, 24.71, 23.43, 22.54, 21.39, 19.01, 17.76, 17.59, 13.08; HRMS:C37H49N3NaO4 [M+Na]+; calculated: 622.3615, found: 622.3634.
3）双键卤羟化，制得中间体化合物Ⅳ
将3.0g（5mmol）中间体化合物Ⅲ溶于30ml丙酮中，并加入3ml水，分批加入1.07g（6mmol）NBS，0℃下搅拌反应2h，TLC跟踪反应完全后，加入水稀释反应液并加二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空下拉干，柱层析分离得到白色玻璃状中间体化合物Ⅳ3.18g，收率91.5%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.34 (m, 5H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 3.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H ), 3.20(dd, J = 4.4 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H),0.94-0.99 (m, 6H), 0.81 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.12, 148.38,145.90, 134.73, 131.23, 128.64, 128.32, 127.27, 125.78, 72.62, 71.77, 70.55,65.41, 65.01, 55.02, 53.02, 49.48, 44.32, 41.41, 38.53, 34.82, 34.56, 34.08,31.38, 30.51, 27.85, 27.14, 26.33, 23.76, 22.89, 21.79, 19.21, 17.99, 13.56;HRMS: C37H50BrN3NaO5 [M+Na]+; calculated: 718.2826, found: 718.2822.
4）脱保护以及脱卤反应，制得产物25-羟基-7-去氢胆固醇
将3.48g（5mmol）中间体化合物Ⅳ溶于45mlTHF中，低温（5℃）下加入1.52g（40mmol）LiAlH4，搅拌15mins后，升温回流反应5h，TLC跟踪反应完全后，向反应体系逐滴滴加10%稀盐酸溶液约30ml，并加二氯甲烷萃取。有机层再用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各洗一次，将有机层用无水硫酸钠干燥后拉干，柱层析分离得到25-羟基-7-去氢胆固醇1.86g，收率93.0%，白色粉末，熔点189.5-191.4℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.56 (m, 1H),5.37 (m, 1H), 3.63 (m, 1H),1.22 (s, 6H), 0.94-0.97 (m, 6H), 0.62 (s, 3H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 141.24, 139.58, 119.49, 116.22, 71.10, 70.48, 55.89,54.55, 46.33, 44.49, 43.04, 40.90, 39.31, 38.49, 37.13, 36.49, 36.20, 32.13,29.48, 29.33, 28.22, 23.14, 21.26, 20.97, 18.96, 16.45, 11.98。
实施例2
按照实施例1步骤1）中的方法，区别仅在于用苯甲酸酐代替乙酸酐， 5,7,24-三烯胆固醇、保护试剂、催化剂、缚酸剂的投料摩尔比调整为1：1.5：0.01:1.5，其它操作同步骤1），中间体Ⅱ收率为84.5%。
实施例3
按照实施例1步骤1）中的方法，区别仅在于用乙酰氯代替乙酸酐，5,7,24-三烯胆固醇、保护试剂、催化剂、缚酸剂的投料摩尔比调整为1：3：0.06: 5，其它操作同步骤1），中间体Ⅱ收率为94.5%。
实施例4
按照实施例1步骤1）中的方法，区别仅在于用苯甲酰氯代替乙酸酐，5,7,24-三烯胆固醇、保护试剂、催化剂、缚酸剂的投料摩尔比调整为1：5：0.1: 10，其它操作同步骤1），中间体Ⅱ收率为80.5%。
实施例5
按照实施例1步骤1）中的方法，区别仅在于用正己烷代替二氯甲烷，其它操作同步骤1），中间体Ⅱ收率为90.5%。
实施例6
按照实施例1步骤1）中的方法,，区别仅在于用甲苯代替二氯甲烷，5,7,24-三烯胆固醇、保护试剂、催化剂、缚酸剂的投料摩尔比调整为1：4：0.03: 5，110℃反应，其它操作同步骤1），中间体Ⅱ收率为87.5%。
实施例7
按照实施例1步骤1）中的方法，区别仅在于用吡啶代替三乙胺，其它操作同步骤1），中间体Ⅱ收率为80.5%。
实施例8
按照实施例1步骤1）中的方法，区别仅在于用异丙胺代替三乙胺，5,7,24-三烯胆固醇、保护试剂、催化剂、缚酸剂的投料摩尔比调整为1：5：0.01: 8，其它操作同步骤1），中间体Ⅱ收率为78.5%。
实施例9
按照实施例1步骤2）中的方法，区别仅在于用二氯甲烷代替丙酮，中间体Ⅱ与PTAD的投料摩尔比调整为1：1，其它操作同步骤2），中间体Ⅲ收率为88.5%。
实施例10
按照实施例1步骤2）中的方法，区别仅在将中间体Ⅱ与PTAD的投料摩尔比调整为1：1.5，其它操作同步骤2），中间体Ⅲ收率为91.5%。
实施例11
按照实施例1步骤2）中的方法，区别仅在于用乙醚代替丙酮，用4-（4-氯苯基）-3H-1,2,4-三唑-3,5(4H)-二酮代替PTAD，其它操作同步骤2），中间体Ⅲ收率为85.5%。
实施例12
按照实施例1步骤2）中的方法，区别仅在于用氯仿代替丙酮，用4-（4-溴苯基）-3H-1,2,4-三唑-3,5(4H)-二酮代替PTAD，将中间体Ⅱ与D-A保护试剂的投料摩尔比调整为1：1.5,60℃反应，其它操作同步骤2），中间体Ⅲ收率为58.5%。
实施例13
按照实施例1步骤3）中的方法，区别仅在于将NBS与中间体化合物Ⅲ的摩尔比调整为1：1,其它操作同步骤3），中间体Ⅳ收率为83.2%。
实施例14
按照实施例1步骤3）中的方法，区别仅在于用NCS代替NBS,其它操作同步骤3），中间体Ⅳ收率为85.2%。
实施例15
按照实施例1步骤3）中的方法，区别仅在于用TCCA代替NBS, 卤羟化试剂与中间体化合物Ⅲ的摩尔比调整为1：1.5,其它操作同步骤3），中间体Ⅳ收率为92.5%。
实施例16
按照实施例1步骤3）中的方法，区别仅在于用1,4-二氧六环代替丙酮，其它操作同步骤3），中间体Ⅳ收率为82.3%。
实施例17
按照实施例1步骤3）中的方法，区别仅在于将水与有机溶剂体积比调整为0.4：1，其它操作同步骤3），中间体Ⅳ收率为62.7%。
实施例18
按照实施例1步骤3）中的方法，区别仅在于将水与有机溶剂体积比调整为1：1，其它操作同步骤3），中间体Ⅳ收率为21.5%。
实施例19
按照实施例1步骤3）中的方法，区别仅在于将反应温度降低至-20℃，其它操作同步骤3），中间体Ⅳ收率为53.2%。
实施例20
按照实施例1步骤3）中的方法，区别仅在于将反应温度升高至50℃，其它操作同步骤3），中间体Ⅳ收率为65.9%。
实施例21
按照实施例1步骤4）中的方法，区别仅在于将氢化铝锂与中间体化合物Ⅳ的摩尔比调整为1：1，其它操作同步骤4），产物收率为10.5%。
实施例22
按照实施例1步骤4）中的方法，区别仅在于将氢化铝锂与中间体化合物Ⅳ的摩尔比调整为5：1，其它操作同步骤4），产物收率为76.5%。
实施例23
按照实施例1步骤4）中的方法，区别仅在于用二异丁基氢化铝代替氢化铝锂，铝氢化试剂与中间体化合物Ⅳ的摩尔比调整为10：1，其它操作同步骤4），产物收率为90.5%。
实施例24
按照实施例1步骤4）中的方法，区别仅在于将反应温度设置为0℃，其它操作同步骤4），产物收率12.5%。
本发明得到的25-羟基-7-去氢胆固醇是用于合成维生素D3系列化合物的重要中间体，特别是25-羟基维生素D3，取得了很好的技术效果。

Claims (7)

1.一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于以如式（Ⅰ）所示的5,7,24-三烯胆固醇作为原料，该原料3位羟基经过保护后制得如式（Ⅱ）所示的中间体化合物Ⅱ，中间体化合物再经过双烯的D-A保护反应制得如式（Ⅲ）所示的中间体化合物Ⅲ，中间体化合物Ⅲ经双键卤羟化反应制得如式（Ⅳ）所示的中间体化合物Ⅳ, 中间体化合物Ⅳ经脱保护和脱卤反应制得如式（Ⅴ）所示的25-羟基-7-去氢胆固醇，5,7,24-三烯胆固醇、中间体化合物Ⅱ、中间体化合物Ⅲ、中间体化合物Ⅳ及25-羟基-7-去氢胆固醇的结构式分别如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）及式（Ⅴ）所示：
。
2.根据权利要求1所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于具体制备方法包括如下步骤：
1）3位羟基保护
以式（Ⅰ）所示的5,7,24-三烯胆固醇作为原料，以DMAP作催化剂，在缚酸剂的存在下，在反应温度为20℃～150℃下原料的3位羟基用保护试剂保护，制得式（Ⅰ）所示的中间体化合物Ⅱ；
2）双烯的D-A保护反应
在有机溶剂中，步骤1）得到的中间体化合物Ⅱ与D-A保护试剂三唑啉化合物在反应温度为0℃～80℃下进行D-A双烯保护反应，制得式（Ⅲ）所示的中间体化合物Ⅲ；
3） 双键卤羟化反应
在有机溶剂中，将步骤2）得到的中间体化合物Ⅲ与卤代试剂和水的混合体系在反应温度为-20℃～50℃下反应，制得式（Ⅳ）所示的中间体化合物Ⅳ；
4） 脱保护和脱卤反应
在有机溶剂中，将步骤3）得到的中间体化合物Ⅳ与铝氢化试剂在反应温度为20℃～75℃下进行脱保护和脱卤反应，制得式（Ⅴ）所示的Ⅴ25-羟基-7-去氢胆固醇产物。
3.根据权利要求2所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的保护试剂为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐、邻二苯甲酸酐、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或苯甲酰氯中的任意一种，保护试剂与5,7,24-三烯胆固醇的投料摩尔比为1.5～5：1。
4.根据权利要求2所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于步骤1）中的催化剂DMAP与5,7,24-三烯胆固醇的投料摩尔比为0.01～0.1：1，缚酸剂为三乙胺、二乙胺、异丙胺、吡啶、DBU或DABCO中的任意一种，缚酸剂与5,7,24-三烯胆固醇的投料摩尔比为1.5～10：1，溶剂选自丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲苯、正己烷、石油醚、乙醚、丙醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种或两种以及两种以上任意比的混合物，溶剂的体积用量与5,7,24-三烯胆固醇的质量为5～15ml/g。
5.根据权利要求2所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的D-A保护试剂三唑啉化合物的结构通式如下：
其中R为-Cl、-Br、-I、-H、-NO2、-OH、-COOH、-SO3H以及4个碳原子以下的烷基，D-A保护试剂与中间体化合物Ⅱ摩尔比为1～1.5：1，有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、正己烷、石油醚、乙醚、丙醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的任意一种或两种以及两种以上任意比的混合物，有机溶剂体积用量与中间体化合物Ⅱ为10～20ml/g。
6.根据权利要求2所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的卤羟化试剂为NBS（N-溴代丁二酰亚胺）、TBCA（三溴异氰尿酸）、DBDMH（二溴海因）、NBPI（N-溴代邻苯二甲酰亚胺）、NCS（N-氯代丁二酰亚胺）、TCCA（三氯异氰尿酸）、DCDMH（二氯海因）、NCPI（N-氯代邻苯二甲酰亚胺）中的任意一种，卤羟化试剂与中间体化合物Ⅲ的摩尔比为1～1.8：1，所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环，三氯甲烷中的任意一种或两种以及两种以上任意比的混合物，有机溶剂体积用量与中间体化合物Ⅲ质量比为10～20ml/g，加入水的体积相对于有机溶剂体积比为0.1～1：1。
7.根据权利要求2所述的一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的铝氢化试剂为四氢铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝中任意一种，铝氢化试剂与中间体化合物Ⅳ的摩尔比为1～10：1，有机溶剂为四氢呋喃，有机溶剂体积用量与中间体化合物Ⅳ质量比为10～20ml/g。
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