CN113004367A - 新的狄尔斯-阿尔德加合物和衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的狄尔斯‑阿尔德加合物和衍生物，具体涉及胆甾‑5,7,24‑三烯‑3‑醇及其衍生物的新的狄尔斯‑阿尔德加合物，以及涉及使用所述新的狄尔斯‑阿尔德加合物形成25‑羟基‑7‑脱氢胆固醇，这允许在制备期间的高收率和效率。
Description
技术领域
本发明涉及胆甾-5,7,24-三烯-3-醇和衍生物的狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)产物，特别涉及25-羟基-7-脱氢胆固醇的形成。
背景技术
胆甾-5,7,24-三烯-3-醇和衍生物，特别是25-羟基-7-脱氢胆固醇是维生素合成的重要中间体。
狄尔斯-阿尔德加合物的形成是最重要的合成之一中必不可少的反应步骤之一。
特别地，4-苯基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮(PTAD)是非常常用的狄尔斯-阿尔德反应的亲二烯体，因为它是已知的最强的亲二烯体之一。然而，PTAD或其脱氢胆固醇的加合物分别具有某些缺点。
因此，需要替代的狄尔斯-阿尔德加合物，其可用于维生素合成中。
发明内容
因此，本发明要解决的问题是提供适用于胆甾-5,7,24-三烯-3-醇的新型狄尔斯-阿尔德加合物。
令人惊奇地发现，新的狄尔斯-阿尔德加合物可以由作为二烯的胆甾-5,7,24-三烯-3-醇和新的二烯亲和体形成。
这些狄尔斯-阿尔德加合物可以以高收率和有效方式获得。还显示可以以高收率有效地获得其他中间体以及25-羟基-7-脱氢胆固醇。
本发明的其他方面是另外的独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物
其特征在于X表示NR1或C(R1)2，其中R1表示甲基或乙基或丙基或丁基；和
R表示H或酰基，优选H。
为了清楚起见，本文件中使用的一些术语定义如下：
在本文件中，“Cx-y-烷基”基团是包含x至y个碳原子的烷基，即，例如，C1-3-烷基基团是包含1至3个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链的。例如，-CH(CH3)-CH2-CH3被认为是C4-烷基。因此，“丙基”可以是“正丙基”或“异-丙基”(＝异丙基)。类似地，“丁基”可以是“正丁基”或“异丁基”或“仲丁基”或“叔丁基”。
在本文件中，术语“彼此独立地”是指在取代基、片段或基团的上下文中，指定的取代基、片段或基团可以在同一分子中以不同的含义同时出现。
在多个式中存在相同的符号或基团标记的情况下，在本文件中，在一个特定式的上下文中对所述基团或符号的定义也适用于包含相同所述标记的其他式。
表述“制造过程”是“制备过程”或“制备方法”的同义词并且可以彼此互换使用。
在本发明的一个优选的实施方式中，X＝NR1，其中R1表示甲基或乙基或异丙基。
在本发明的另一个优选实施方式中，X＝C(R1)2，其中R1表示甲基或乙基。
式(I)的化合物具有取代基R，其表示H或酰基，优选H。
在R表示酰基的情况下，式(I)的化合物可以通过相应的酰卤如乙酰氯或苯甲酰氯，或相应羧酸的酸酐，例如乙酸酐或苯甲酸酐的反应，特别地由具有R＝H的相应的式(I)的醇容易地合成。这样的酯化反应以及相应的试剂和条件是本领域技术人员已知的。带有R＝酰基的实施方式具有特别高的储存稳定性。
优选的酰基R为乙酰基或苯甲酰基：
然而，优选R表示H。
式(I)的化合物可以由式(XI)和(XII)的化合物合成。
因此，在另一方面，本发明涉及通过使式(XI)的化合物和式(XII)的化合物反应来制备式(I)的化合物的方法。
取代基X和R如以上对于式(I)的化合物所述。
式(XII)和(XI)的化合物之间的反应是狄尔斯-阿尔德反应的类型。因此，式(I)的化合物可以看作是式(XI)的化合物(“二烯”)和式(XII)的化合物(“亲二烯体”)的狄尔斯-阿尔德加合物。
在R表示酰基的情况下，式(XI)的化合物可以通过特别地与相应的酰卤如乙酰氯或苯甲酰氯，或相应羧酸的酸酐，例如乙酸酐或苯甲酸酐的反应，特别地由具有R＝H的相应的式(XI)的醇容易地合成。这样的酯化反应以及相应的试剂和条件是本领域技术人员已知的。带有R＝酰基的实施方式具有特别高的储存稳定性。
式(XI)的化合物是甾醇5,7-二烯。优选它是胆甾-5,7,24-三烯-3-醇。这些化合物是本领域技术人员已知的，并且可以从不同来源商购获得。
式(XII)的化合物的形成
式(XII)的化合物可以通过氧化剂(Ox)，特别地通过式(XIV)的化合物通过从式(XIII)的化合物或其化合物的盐的氧化来制备。
式(XIV)的1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮是本领域技术人员已知的并且可容易地从不同来源获得。
还有其他可以使用的氧化剂。特别地，漂白剂(NaOCl)是合适的氧化剂。然而，1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮是优选的氧化剂。
该反应通常在惰性气体下在溶剂中发生。优选地，所述反应在氩气或氮气下进行。可用于该反应的溶剂应使其对反应混合物中的物质呈惰性。通常，这是选自烃和酯的有机溶剂。已经观察到，乙酸烷基酯，特别是乙酸乙酯特别适合用作溶剂。所述反应通常在低于40℃的温度下，特别是在0℃至30℃之间的温度下，更优选在20℃至28℃之间的温度下进行。
优选将式(XIV)的1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮缓慢地加入到式(XIII)的化合物中。
该反应可以在存在或不存在碱性物质的情况下进行。使用碱是有利的，因为由此可以容易地捕获反应过程中形成的HCl。叔胺特别优选作为碱。特别优选的碱是吡啶。
式(XII)化合物的形成由颜色变化指示。
在一个实施方式中，式(XII)或(XIII)的化合物中的取代基X分别为C(R1)2。在该实施方式中，式(XIII)的化合物可以由肼和相应的2,2-二烷基丙二酸酯和碱例如乙醇钠制备。在该实施方式中，R1优选表示甲基或乙基的情况。
在另一个实施方式中，式(XII)或(XIII)的化合物中的取代基X分别为NR1：
式(XIII-A)的化合物或其盐(XIII-B)可以通过在碱YOH的存在下环化式(XV)的化合物获得；
其中Y表示碱金属并且Z表示H或Y；
其中R1和R”彼此独立地表示甲基或乙基或异丙基或丁基。
该式(XIII-B)的化合物与烯醇互变异构体处于平衡状态：
环化反应非常有效。
Y优选为碱金属，优选为K或Na，最优选为Na。
优选地，优选在与水形成共沸物的有机溶剂(S)的存在下进行环化。该溶剂优选是乙醇。更优选地，环化反应在升高的温度下，特别是在所述溶剂的回流温度下进行。此外进行的是，在环化反应期间，通过蒸馏从反应混合物中除去溶剂(S)和水的共沸物。在反应期间，式(XIII-B)的化合物通常沉淀并且可以容易地滤出。碱YOH与式(XV)的化合物的摩尔比优选为至少1，通常至少为1.2。当该比率从1显著增加时，二盐即其中Z＝Y的式(XIII-B)的量显著增加。在环化反应结束时酸化或分离所形成的盐(XIII-B)后，可得到(XIII-A)的化合物，烷基尿唑。然而，如上所述，其盐(XIII-B)也可用于氧化以产生式(XII-A)的化合物，该式为其中X表示NR1的式(XII)的化合物：
式(XV)的化合物可以从式(XVIII)的烷基胺和式(XVII)的1-烷基2-芳基肼-1,2-二羧酸酯获得
取代基Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此独立地表示H或C1-4-烷基。
式(XVII)的1-烷基2-芳基肼-1,2-二羧酸酯可以由式(XIX)的烷基肼基羧酸酯与式(XX)的氯甲酸芳基酯反应形成。
优选地，Ra、Rb、Rc、Rd和Re表示H或甲基或乙基，更优选为H或甲基。优选地取代基Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的不超过两个表示C1-4-烷基。
Ra、Rb、Rc、Rd和Re的优选组合是：
-Ra＝甲基或乙基，优选地甲基，和Rb＝Rc＝Rd＝Re＝H
-Rb＝甲基或乙基，优选地甲基，和Ra＝Rc＝Rd＝Re＝H
-Rc＝甲基或乙基，优选地甲基，和Ra＝Rb＝Rd＝Re＝H
-Ra＝Re＝甲基或乙基，优选地甲基，和Rb＝Rc＝Rd＝H
-Rb＝Rd＝甲基或乙基，优选地甲基，和Ra＝Rc＝Re＝H
-Ra＝Rb＝Rc＝Rd＝Re＝H
在最优选的实施方式中，所有取代基Ra、Rb、Rc、Rd和Re表示H，即优选的氯甲酸芳基酯是氯甲酸苯酯。
从式(XIX)的烷基肼基羧酸酯到式(XV)的化合物的反应优选在一锅反应中进行，其中式(XVII)的中间产物1-烷基2-芳基肼-1,2-二羧酸酯特别地在式CH3COOR”'的乙酸烷基酯中不分离。其中R”'表示甲基或乙基或丙基或丁基，特别是乙基或丙基或丁基，优选丁基或异丙基。
图2示意性地显示与如上文讨论的分别形成式(XIII-B)或(XIII-A)的化合物(XII-A)有关的各个反应。
式(I)的化合物的形成
使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物反应以产生式(I)的狄尔斯-阿尔德加合物。
在惰性气体下在溶剂中进行反应是合适的。优选地，所述反应在氩气或氮气下进行。
式(XI)的化合物与式(XII)的化合物的反应以产生式(I)的狄尔斯-阿尔德加合物的反应通常在环境温度和压力下进行。此外，优选反应在惰性溶剂中进行。优选将式(XII)的化合物优选分小批并且在搅拌下加到式(XI)的化合物中。
在该反应期间，式(I)的狄尔斯-阿尔德加合物形成为固体。
优选地，式(XII)的化合物由式(XIII)的化合物原位产生。基本上，式(XII)的化合物的形成的反应步骤a)和b)可以原位发生，即，式(XIII)、(XIV)和(XII)的化合物的反应形成一种反应混合物。在该变体中，亲二烯体，即式(XII)的化合物原位形成并直接与二烯，即式(XI)的化合物反应，以产生相应的式(I)的狄尔斯-阿尔德加合物。然而，有利的是，当式(XII)的化合物的形成分开进行时，即式(XII)的化合物的形成在不存在式(XI)的甾醇5,7-二烯的情况下进行。
通常，式(I)的化合物在另一步骤中纯化。作为纯化方法，特别合适的是萃取或重结晶/再沉淀。优选将碱水相加到反应混合物中。
这样的碱水相通常是无机或有机碱的溶液。弱碱是优选的。特别地，碱水相是碳酸氢盐，优选碳酸氢钠(碳酸氢钠)在水中的溶液。
此外，优选在加入碱水相后，用极性有机溶剂萃取以获得基于极性溶剂的萃取液。
用于该萃取的合适的极性有机溶剂优选是酯，特别是乙酸乙酯。
式(II)的化合物的形成
式(I)的化合物可以进一步反应，特别是反应成式(II)的环氧化物。
因此，在另一方面，本发明涉及制备式(II)的化合物的方法
包括反应步骤a)
a)通过环氧化剂(EPA)将式(I)的化合物环氧化
取代基R和X已经在上面进行详细讨论。
式(II)的化合物优选如上所述详细地制备。
使用环氧化剂(EPA)进行步骤a的环氧化是本领域技术人员已知的。特别适合作为环氧化剂的是过氧化合物，特别是氢过氧化物，或过氧羧酸或过氧羧酸的酯，特别是过苯甲酸或3-氯苯过氧酸(3-chlorobenzoperoxic acid)。
式(II)的化合物是新的和创造性的。
因此，在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物。
式(III)的化合物的形成
式(II)的化合物可以进一步反应，特别是反应成式(III)的醇。
因此，另一方面，本发明涉及制备式(III)的化合物的方法
包括反应步骤b)
b)用还原剂(Red)还原式(II)的化合物以获得式(III)的化合物
取代基R和X已经在上面进行详细讨论。
优选如上所述详细地制备式(III)的化合物。
可以使用合适的还原剂(Red)进行步骤b)中的还原。在步骤b)中，一方面将环氧基转化为醇基，另一方面进行逆狄尔斯阿尔德反应。
合适的还原剂特别是复杂的氢化物，特别是LiAlH4。
式(III)的化合物是25-羟基-7-脱氢胆固醇(＝HyDHC)，并且是25-羟基-维生素D3(＝Calcidiol)的前体。
因此，优选地，在步骤b)之前，进行如上所述的制备式(II)的化合物的方法以提供式(II)的化合物。
图1示意性地显示与本发明最相关的各个反应的概况。
在第一方面，显示制备式(I)的化合物的方法。
在另一方面，显示由式(I)的化合物制备包括环氧化步骤a)的式(II)的化合物的方法。
在另一方面，显示通过还原式(II)的化合物来制备式(III)的化合物的方法。
且最后，它显示通过氧化式(XIII)的化合物或其盐形成式(XII)的化合物。
应当提及的是，对于式(I)、(II)和(III)中的取代基R，当R不同于H时，优选通过以下方式制备：
在R表示式(I)或(II)或(III)中的酰基的情况下，所述式(I)的化合物可以通过相应的酰卤，例如乙酰氯或苯甲酰氯，或相应的羧酸的酸酐，例如乙酸酐或苯甲酸酐的反应，特别地由具有R＝H的各自的式(I)或(II)或(III)的醇容易地合成。这样的酯化反应以及相应的试剂和条件是本领域技术人员已知的。带有R＝酰基的实施方式具有特别高的储存稳定性。
酰基R还可以通过酸或碱性水解容易地除去以形成相应的式(I)、(II)或(III)的醇(R＝H)。
实施例
通过以下实验进一步说明本发明。
实验部分A：亲二烯体(DP)的合成
甲基尿唑单钠盐的合成：(DP-M)
250mL圆底烧瓶装有9.0g(0.23mol，1.2eq)固体NaOH和103g甲醇。溶解后，加入30.0g(0.19mol，1.0eq)2-(甲基氨基甲酰基)肼-1-羧酸乙酯，再加入16g甲醇。将反应混合物回流3.5h，直到转化率达到99％。将浅黄色悬浮液冷却至5℃，并将产物过滤。用冷甲醇(2次，24g)洗涤滤饼后，将产物干燥(40℃，1mbar)，获得21.9g甲基-尿唑单钠盐(98.5％w/w，83％收率)，并通过NMR表征：
1H-NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)＝3.01(s,3H)
13C-NMR(75MHz,D2O)：δ(ppm)＝24.9,157.7。
乙基尿唑单钠盐的合成：(DP-E)
通过使用上述针对DP-M的方法制备乙基尿唑单钠盐，不同之处在于使用等摩尔量的2-(乙基氨基甲酰基)肼-1-羧酸乙酯代替2-(甲基氨基甲酰基)肼-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(300MHz,D2O)：(ppm)＝1.17(t,3H,J＝7.25Hz),3.50(q,2H,J＝7.25Hz)
13C-NMR(75MHz,D2O)：(ppm)＝13.3,33.8,156.5。
异丙基尿唑单钠盐的合成：(DP-IP)
通过使用如上所述的针对DP-M的方法制备异丙基尿唑单钠盐，不同之处在于使用等摩尔量的2-(异丙基氨基甲酰基)肼-1-羧酸乙酯代替2-(甲基氨基甲酰基)肼-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(300MHz,D2O)：δ(ppm)＝1.40(d,6H,J＝6.99Hz),4.16(h,1H,J＝6.99Hz)
13C-NMR(75MHz,D2O)：δ(ppm)＝19.3,43.5,156.5。
4,4-二乙基吡唑烷-3,5-二酮(DP1)的合成
混合乙醇中的2,2-二乙基丙二酸二乙酯(10.09g，46.2mmol)和乙醇钠(44.1ml，118mmol)。随后，缓慢加入在四氢呋喃(THF)中的1M肼(43.9ml，43.9mmol)溶液且然后回流4h。将反应混合物蒸发。将残留物溶于水(24ml)中并用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取(3×12ml)。用25％盐酸水溶液酸化水相并将得到的沉淀过滤。滤饼用乙醇(3×5ml)洗涤并真空干燥，以67.9％的收率获得10.15g(96.2％)4,4-二乙基吡唑烷-3,5-二酮(DP1)，并通过1H-NMR和LC-MS表征：
1H-NMR：(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.74(t,6H),1.55(q,4H,J＝7.3Hz),10.50(s,2H)。
LC-MS m/z：157(M++H)；313(2M++H)。
实验部分B：狄尔斯-阿尔德加合物的合成
使用DP-M、DP-E和DP-IP的常规步骤
在烧瓶中，将6.75mmol如上制备的表1的亲二烯体在氩气下悬浮于乙酸乙酯(26.1ml)中并缓慢加入HCl的乙酸乙酯溶液(7ml，7mmol，1M)。在10min内逐滴加入在乙酸乙酯(1.7ml)中的1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(0.61g，2.37mmol)。白色悬浮液立即变成粉红色并搅拌30min。在氩气下将悬浮液缓慢(经5min)加入到烧瓶中，该烧瓶中具有27.5g胆甾-5,7,24-三烯-3-醇(3.38mmol)在庚烷/乙酸乙酯(70体积/30体积)中的溶液。将反应混合物搅拌1h。真空除去所有挥发物且残留物通过柱色谱法纯化。以如
表1所示的收率分离狄尔斯-阿尔德加合物。
| 狄尔斯-阿尔德加合物 | 所用的亲二烯体 | 收率[％] |
| DAA-M | DP-M | 91 |
| DAA-E | DP-E | 13 |
| DAA-IP | DP-IP | 92 |
表1.狄尔斯-阿尔德加合物的制备
相应的狄尔斯-阿尔德加合物如下通过1H-NMR、13C-NMR和LC-MS表征：
DAA-M
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
0.77(s,3H,C(18)H3),0.90-0.97(m,6H,C(21)H3),1.02-1.58(m,11H),1.60(s,3H,CH3),1.61–1.65(m,1H),1.68(s,3H,CH3),1.70–2.11(m,8H),2.25(dd,1H,J＝6.59,6.40Hz,11.87,12.06Hz,C(9)H),2.50(m,1H,C(4)H2),2.95(s,3H,NCH3),3.12(dd,1H,J＝3.87Hz,13.85HzC(4)H2),4.39(m,1H,C(3)H),5.08(br.t,1H,J＝7.16,6.97Hz,C(24)H),6.15(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H),6.32(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
13.0(CH或CH3),17.6(CH或CH3),17.7(CH或CH3),18.9(CH或CH3),22.4(CH2),23.2(CH2),24.6(CH2),25.0(CH或CH3),25.8(CH或CH3),27.5(CH2),29.1(CH2),34.2(CH2),34.7(CH2),35.1(CH或CH3),35.8(CH2),38.2(CH2),41.1(quart.C),44.0(quart.C),49.3(CH或CH3),52.9(CH或CH3),55.1(CH或CH3),64.8(quart.C),65.5(quart.C),67.1(C(3)H),125.0(C(6)H或C(7)H或C(24)H),128.8(C(6)H或C(7)H或C(24)H),131.2(C(25)),135.6(C(6)H或C(7)H或C(24)H),147.8(CO),150.4(CO)。
LC-MS(ES)m/z:
498[M++3H],497[M++2H],496[M++H],479[M++2H-H2O],381[M++1H-亲二烯体],364[M++2H-H2O-亲二烯体],363[M++2H-H2O-亲二烯体。
DAA-E
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
0.78(s,3H,C(18)H3),0.93(s,3H,CH3)0.95(d,3H,J＝6.59Hz,C(21)H3),1.00-1.16(m,2H),1.20(t,3H,J＝7.16Hz,NCH3CH3),1.24–1.58(m,10H),1.60(s,3H,CH3),1.69(s,3H,CH3),1.72–2.12(m,8H),2.25(dd,1H,J＝6.36,6.57Hz,11.97,12.18Hz,C(9)H),2.52(m,1H,C(4)H2),3.12(dd,1H,J＝3.84Hz,13.92HzC(4)H2),3.47(m.2H,NCH2),4.41(m,1H,C(3)H),5.09(br.t,1H,J＝6.99,C(24)H),6.14(d,1H,J＝8.30Hz,C(6)H或C(7)H),6.32(d,1H,J＝8.30Hz,C(6)H或C(7)H)
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
12.9(CH或CH3),13.5(CH或CH3),17.5(CH或CH3),17.7(CH或CH3),18.9(CH或CH3),22.4(CH2),23.3(CH2),23.3(CH2),24.6(CH2),25.7(CH或CH3),27.5(CH2),29.1(CH2),34.2(CH2),34.7(CH2),35.1(CH或CH3),35.8(CH2),38.2(CH2),41.0(quart.C),44.0(quart.C),49.3(CH或CH3),52.8(CH或CH3),55.0(CH或CH3),64.7(quart.C),65.4(quart.C),67.2(C(3)H),125.0(C(6)H或C(7)H或C(24)H),128.8(C(6)H或C(7)H或C(24)H),131.1(C(25)),135.4(C(6)H或C(7)H或C(24)H),147.6(CO),150.2(CO)。
LC-MS(ES)m/z:
511[M++2H],510[M++H],493[M++2H-H2O],364[M++2H-H2O-亲二烯体],363[M++2H-H2O-亲二烯体]。
DAA-IP
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
0.78(s,3H,C(18)H3),0.92(s,3H,CH3)0.95(d,3H,J＝6.40Hz,C(21)H3),1.01-1.33(m,5H),1.38(d,6H,J＝6.78Hz,NCH(CH3)2),1.43–1.58(m,4H),1.60(s,3H,CH3),1.62–1.66(m,2H),1.69(s,3H,CH3),1.73–2.12(m,9H),2.25(dd,1H,J＝6.22,6.40Hz,12.24,12.06Hz,C(9)H),2.52(m,1H,C(4)H2),3.12(dd,1H,J＝4.71Hz,13.94Hz C(4)H2),4.21(spt,1H,J＝6.97Hz,NCH),4.41(m,1H,C(3)H),5.09(tt,1H,J＝1.32Hz,J＝7.16,6.97Hz,C(24)H),6.14(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H),6.32(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
13.0(CH或CH3),17.6(CH或CH3),17.7(CH或CH3),18.9(CH或CH3),19.7(CH或CH3),19.8(CH或CH3),22.4(CH2),23.4(CH2),24.6(CH2),25.8(CH或CH3),27.5(CH2),29.1(CH2),34.2(CH2),34.7(CH2),35.1(CH或CH3),35.8(CH2),38.2(CH2),41.1(quart.C),44.0(quart.C),44.0(CH或CH3),49.3(CH或CH3),52.8(CH或CH3),55.0(CH或CH3),64.7(quart.C),65.4(quart.C),67.2(C(3)H),125.0(C(6)H或C(7)H或C(24)H),128.8(C(6)H或C(7)H或C(24)H),131.2(C(25)),135.4(C(6)H或C(7)H或C(24)H),147.5(CO),150.1(CO)。
LC-MS(ES)m/z:
525[M++2H],524[M++H],507[M++2H-H2O],364[M++2H-H2O-亲二烯体],363[M++2H-H2O-亲二烯体]。
胆甾-5,7,24-三烯-3-醇和4,4-二乙基吡唑烷-3,5-二酮(DAA-DP1)的狄尔斯-阿
尔德反应
将如上所述制备的4,4-二乙基吡唑烷-3,5-二酮(DP1)(725mg，4.43mmol)悬浮于乙酸乙酯(23.5ml)中。缓慢加入溶解在乙酸乙酯(23.5ml)中的1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(0.364g，1.41mmol)。悬浮液立即变成蓝色，并搅拌30min。将悬浮液过滤。将该溶液在氩气下缓慢加到具有40g胆甾-5,7,24-三烯-3-醇(4.00mmol)在庚烷/乙酸乙酯(70体积/30体积)中溶液的烧瓶中。
将反应混合物在40℃下搅拌3h。加入水(50ml)并将反应混合物在23℃下搅拌60min。将反应混合物的有机相用水(2×50ml)和饱和NaCl水溶液(1×50ml)萃取。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层。合并有机溶液，并用饱和NaCl水溶液(3×50ml)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中(50℃，30mbar)除去所有挥发物。将残留物(5.9g)悬浮在丙酮(10ml)中，并通过烧结漏斗过滤。滤饼用滤液洗涤两次并用丙酮(3×2ml)洗涤三次。将滤饼在50℃和30毫巴下干燥。以73％的收率分离狄尔斯-阿尔德加合物DAA-DP1(2.15g，74％)。狄尔斯-阿尔德加合物通过1H-NMR、13C-NMR和LC-MS表征：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
0.67(t,3H,J＝7.35Hz,CH2CH3),0.78(s,3H,C(18)H3),0.88(t,3H,J＝7.35,7.53Hz,CH2CH3),0.92-0.97(m,6H,CH3),1.01-1.57(m,10H),1.60(s,3H,CH3),1.61–1.67(m,5H),1.69(s,3H,CH3),1.70–2.14(m,9H),2.29(m,1H,C(4)H),2.58(m,1H,J＝6.40,12.24Hz,C(9)H2),3.21(dd,1H,J＝4.14,4.33Hz,13.75,13.94Hz,C(4)H2),4.36(m,1H,C(3)H),5.09(br.t,1H,J＝6.97Hz,C(24)H),6.17(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H),6.33(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H)；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
8.9(CH2CH3),9.7(CH2CH3),12.8(CH或CH3),17.5(CH或CH3),17.7(CH或CH3),18.9(CH或CH3),22.6(CH2),23.7(CH2),24.6(CH2),25.7(CH或CH3),27.5(CH2),28.8(CH2CH3),29.9(CH2),34.3(CH2),34.9(CH2),35.1(CH或CH3),35.8(CH2),38.3(CH2),41.1(quart.C),43.9(quart.C),49.0(CH或CH3),52.9(CH或CH3),55.3(CH或CH3),58.4(COCCO),64.6(quart.C),65.9(quart.C),67.8(C(3)H),125.0(C(6)H或C(7)H或C(24)H),128.0(C(6)H或C(7)H或C(24)H),131.1(C(25)),135.8(C(6)H或C(7)H或C(24)H),164.6(CO),168.9(CO)。
LC-MS(ES)m/z:
537[M++H],364[M+-2H-H2O-亲二烯体],363[M+-3H-H2O-亲二烯体]。
实验部分C：环氧化狄尔斯-阿尔德加合物的合成
使用DAA-M、DAA-E和DAA-IP的一般程序
将表2中给出的3.3mmol狄尔斯-阿尔德加合物和甲苯(26.3ml)装入100ml 3颈烧瓶中。将在甲苯(17.5ml)中的3-氯苯过氧酸(2.4g，6.27mmol)缓慢加入到反应混合物中。悬浮液变成溶液。将反应混合物在23℃下搅拌1.5h。在50min内添加在25ml水中的亚硫酸钠(1.5g，11.9mmol)和碳酸钠(1.3g，11.9mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌2h。相分离后，将有机相用5％碳酸钠水溶液洗涤，并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并真空除去所有挥发物。以表2中给出的收率分离狄尔斯-阿尔德加合物。
表2.从狄尔斯-阿尔德加合物获得的环氧化的狄尔斯-阿尔德加合物。
各个环氧化的狄尔斯-阿尔德加合物通过1H-NMR、13C-NMR和LC-MS表征：
EP-DAA-M
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
0.78(s,3H,C(18)H3),0.92(s,3H,CH3)0.96(d,3H,J＝6.40Hz,C(21)H3),1.07-1.23(m,4H),1.26(s,3H,CH3),1.30(s,3H,CH3),1.32–2.12(m,18H),2.25(dd,1H,J＝6.40,6.59Hz,11.87,12.06Hz,C(9)H),2.53(m,1H,C(4)H2),2.68(br.t,J＝4.52,6.03Hz,1H,C(24)H),2.94(s,1H,NCH3)3.12(dd,1H,J＝3.77,3.96Hz,13.94,14.75HzC(4)H2),4.38(m,1H,C(3)H),6.14(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H),6.31(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H)；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
13.0(CH或CH3),17.6(CH或CH3)18.7(CH或CH3),18.9(CH或CH3),25.0(CH2),25.0(CH2),25.5(CH或CH3),27.5(CH2),29.1(CH2),32.2(CH2),32.4(CH2),34.2(CH2),34.7(CH2),35.2(CH或CH3),38.2(CH2),41.0(quart.C),44.0(quart.C),49.3(CH或CH3),52.9(CH或CH3),55.0(CH或CH3),58.2(quart.C),58.4(quart.C),64.6(CH或CH3),64.7(quart.C),65.4(quart.C),67.0(C(3)H),128.7(C(6)H或C(7)H),135.6(C(6)H或C(7)H),147.82(CO),150.4(CO)。
LC-MS(ES)m/z:
512[M++H],494[M++H-H2O],380[M++2H-H2O-亲二烯体],379M++1H-H2O-亲二烯体]
EP-DAA-E
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
0.80(s,3H,C(18)H3),0.94(s,3H,CH3)0.96(d,3H,J＝6.40Hz,C(21)H3),1.20(t,3H,J＝7.16Hz,NCH2CH3),1.27(s,3H,CH3),1.32(s,3H,CH3),1.34–2.11(m,20H),2.26(dd,1H,J＝6.22,6.78Hz,11.87,12.43Hz,C(9)H),2.54(m,1H,C(4)H2),2.69(br.t,J＝4.14,6.03Hz,1H,C(24)H),3.13(dd,1H,J＝4.52Hz,13.75Hz C(4)H2),3.49(m.2H,NCH2),4.42(m,1H,C(3)H),6.16(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H),6.33(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
13.0(CH或CH3),13.5(CH或CH3),17.5(CH或CH3),17.6(CH或CH3),19.0(CH或CH3),22.4(CH2),23.3(CH2),25.0(CH或CH3),25.6(CH2),27.5(CH2),29.1(CH2),32.2(CH2),32.4(CH2),34.2(CH2),34.7(CH2),35.2(CH或CH3),38.3(CH2),41.0(quart.C),44.0(quart.C),49.3(CH或CH3),52.8(CH或CH3),55.0(CH或CH3),58.2(quart.C),58.4(quart.C),64.7(CH或CH3,65.4(quart.C),67.1(C(3)H),128.7(C(6)H或C(7)H或C(24)H),135.5(C(6)H或C(7)H或C(24)H),147.6(CO),150.2(CO)
LC-MS(ES)m/z:
526[M++H],508[M++H-H2O],380[M++2H-H2O-亲二烯体],379[M++1H-H2O-亲二烯体
EP-DAA-IP
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
0.78(s,3H,C(18)H3),0.92(s,3H,CH3)0.95(d,3H,J＝6.40Hz,C(21)H3),1.00-1.35(m,4H),1.27(s,3H,CH3),1.31(s,3H,CH3),1.39(d,6H,J＝6.59Hz,NCH(CH3)2),1.45–2.12(m,16H),2.25(dd,1H,J＝6.50Hz,12.15Hz,C(9)H),2.54(m,1H,C(4)H2),2.69(br.t,J＝4.33,6.03Hz,1H,C(24)H),3.12(dd,1H,J＝3.58Hz,13.75Hz C(4)H2),4.21(spt,1H,J＝6.94Hz,NCH),4.41(tt,1H,J＝10.50,5.32Hz,C(3)H),6.14(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H),6.32(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ(ppm):
13.0(CH或CH3),17.6(CH或CH3),18.7(CH或CH3),18.8(CH或CH3),19.0(CH或CH3),19.8(CH或CH3),25.0(CH或CH3),25.5(CH2),25.6(CH2),27.5(CH2),29.1(CH2),32.2(CH2),32.4(CH2),34.2(CH2),34.7(CH2),35.2(CH或CH3),38.2(CH2),41.1(quart.C),44.0(quart.C),49.3(CH或CH3),52.8(CH或CH3),55.0(CH或CH3),58.2(quart.C),58.4(quart.C),64.7(CH或CH3),64.9(CH或CH3),65.4(quart.C),67.3(C(3)H),128.7(C(6)H或C(7)H或C(24)H),135.4(C(6)H或C(7)H或C(24)H),147.5(CO),150.2(CO)。
LC-MS(ES)m/z:
541[M++2H],540[M++1H],523[M++2H-H2O],397[M++1H-亲二烯体]380[M++2H-H2O-亲二烯体],379[M++1H-H2O-亲二烯体
胆甾-5,7,24-三烯-3-醇和4,4-二乙基吡唑烷-3,5-二酮(EP-DAA-DP1)的狄尔斯-
阿尔德加合物的环氧化
将如上所述制备的胆甾-5,7,24-三烯-3-醇和4,4-二乙基吡唑烷-3,5-二酮(DAA-DP1)的狄尔斯-阿尔德加合物(1.11g，1.5mmol)与甲苯(25ml)一起加入100ml烧瓶中。将3-氯苯过氧酸(0.74g，3mmol)溶解在甲苯(15ml)中，并缓慢加到反应混合物中以保持温度低于25℃。将反应混合物在23℃下搅拌1h。之后，将反应混合物加热至50℃并搅拌1h。
用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)萃取反应混合物。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空除去所有挥发物。环氧化的狄尔斯-阿尔德加合物(EP-DAA-DP1)通过1H-NMR、13C-NMR和LC-MS表征：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
0.67(t,3H,J＝7.35,7.53Hz,CH2CH3),0.79(s,3H,C(18)H3),0.88(t,3H,J＝7.35,7.53Hz,CH2CH3),0.93(s,3H,CH3),0.95(d,3H,J＝6.40Hz,C(21)H3),1.09-1.23(m,1H),1.26(s,3H,CH3),1.31(s,3H,CH3),1.32–2.16(m,19H),2.30(m,C(9)H),2.59(m,1H,C(4)H2),2.68(m,C(24)H),3.22(dd,1H,J＝3.77,3.96Hz,13.75,13.94Hz C(4)H2),4.36(m,1H,C(3)H),6.18(d,1H,J＝8.29Hz,C(6)H或C(7)H),6.33(d,1H,J＝8.48Hz,C(6)H或C(7)H)；
13C-NMR(75MHz,CDCl3)：δ(ppm)：
8.9(CH2CH3),9.7(CH2CH3),12.8(CH或CH3),17.5(CH或CH3),18.9(CH或CH3),22.5(CH2),23.7(CH2),25.0(CH或CH3),25.4(CH2),25.5(CH2),27.5(CH2),28.7(CH2),29.9(CH2),32.2(quart.C),32.4(CH2),34.3(CH2),34.9(CH2),35.2(CH或CH3),38.3(CH2),41.1(quart.C),43.9(quart.C),49.0(CH或CH3),52.9(CH或CH3),55.2(CH或CH3),58.5(COCCO),64.7(CH或CH3),64.6(quart.C),64.9(CH或CH3)65.9(quart.C),67.8(C(3)H),128.8(C(6)H或C(7)H),135.9(C(6)H或C(7)H),164.7(CO),168.9(CO)。
LC-MS(ES)m/z:
553[M++H],380[M+-2H-H2O-亲二烯体],379[M+-3H-H2O-亲二烯体]。
实验部分D：25-羟基-7-脱氢胆固醇(＝HyDHC)的合成。
使用EP-DAA-M、EP-DAA-E和EP-DAA-IP的一般程序
将如上所述制备的1.7mmol表3的环氧化的狄尔斯-阿尔德加合物装入烧瓶中，并溶于THF(18ml)和甲苯(4ml)中。缓慢加入2.5M LiAlH4在THF中的溶液(24ml，67mmol)。然后将反应混合物回流4h，随后在60℃下搅拌16h。反应混合物冷却至23℃后，缓慢加入水(20ml)并将反应混合物搅拌30min。加入硅藻土(3.5g)，并将反应混合物在23℃下搅拌3h，然后过滤。滤饼用THF(4×10ml)洗涤。将母液真空浓缩。残留物为25-羟基-7-脱氢胆固醇，收率如表3所示.
| 所用的环氧化的狄尔斯-阿尔德加合物 | 收率[％] |
| EP-DAA-M | 99 |
| EP-DAA-E | 99 |
| EP-DAA-IP | 99 |
表3.通过还原环氧化的狄尔斯-阿尔德加合物制备的25-羟基-7-脱氢胆固醇。
EP-DAA-P1的还原
将如上所述制备的环氧化的狄尔斯-阿尔德加合物(EP-DAA-DP1)(0.877g，1.5mmol)装入烧瓶中，并溶于THF(36ml)中。缓慢加入2M LiAlH4的THF溶液(3ml，6mmol)。然后将反应混合物回流30min。反应混合物冷却至30℃后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(50ml)。加入乙酸乙酯(150ml)，并分离各相。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(50ml)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空除去所有挥发物。以45％总收率(包括环氧化和还原)分离25-羟基-7-脱氢胆固醇(0.82g，33％)。
已经发现，如果25-羟基-7-脱氢胆固醇由EP-DAA-M或EP-DAA-E或EP-DAA-IP或EP-DAA-DP1制备，它们是相同地独立的(NMR和MS)。
Claims (17)
1.式(I)的化合物
其特征在于，X表示NR1或C(R1)2，其中R1表示甲基或乙基或丙基或丁基；和
R表示H或酰基，优选H。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于，X＝NR1，其中R1表示甲基或乙基或异丙基。
3.根据权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于，X＝C(R1)2，其中R1表示甲基或乙基。
4.根据前述权利要求1至3中任一项的式(I)的化合物，其特征在于，所述酰基是乙酰基或苯甲酰基。
5.一种通过使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物反应来制备式(I)的化合物的方法
其特征在于，X表示NR1或C(R1)2，其中R1表示甲基或乙基或丙基或丁基；
和
R表示H或酰基，优选H。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于X＝NR1，其中R1表示甲基或乙基或异丙基。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于X＝C(R1)2，其中R1表示甲基或乙基。
8.根据前述权利要求5至7中任一项的方法，其特征在于，所述酰基是乙酰基或苯甲酰基。
9.根据前述权利要求5至8中任一项的方法，其特征在于，式(XII)的化合物通过氧化剂(Ox)，特别地通过式(XIV)的化合物，将式(XIII)的化合物或其盐氧化而制备。
10.一种制备式(II)的化合物的方法
包括反应步骤a)
a)通过环氧化剂(EPA)将式(I)的化合物环氧化
其特征在于，X表示NR1或C(R1)2，其中R1表示甲基或乙基或丙基或丁基；
和
R表示H或酰基，优选H。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，在步骤a)之前进行制备根据权利要求5至9中任一项的式(I)的化合物的方法以提供式(I)的化合物。
12.式(II)的化合物
其特征在于，X表示NR1或C(R1)2，其中R1表示甲基或乙基或丙基或丁基；
和
R表示H或酰基。
13.根据权利要求12的式(II)的化合物，其特征在于，X＝NR1，其中R1表示甲基或乙基或异丙基。
14.根据权利要求12的式(II)的化合物，其特征在于，X＝C(R1)2，其中R1表示甲基或乙基。
15.根据前述权利要求10至12中任一项的式(II)的化合物，其特征在于，所述酰基为乙酰基或苯甲酰基。
16.一种制备式(III)的化合物的方法
包括反应步骤b)
b)用还原剂(Red)还原式(II)的化合物以获得式(III)的化合物
其特征在于，X表示NR1或C(R1)2，其中R1表示甲基或乙基或丙基或丁基；
和
R表示H或酰基，优选H。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于，在步骤b)之前，进行制备根据权利要求14至15中任一项的式(II)的化合物的方法以提供所述式(II)的化合物。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHADPOUR MALLAKPOUR ET AL.: "Trichloroisocyanuric Acid as a Novel Oxidizing Agent for the Oxidation of Urazoles Under Both Heterogeneous and Solvent Free Conditions", 《SYNLETT》, pages 1633 - 1636 * |
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